Etudes de cohorte

Deux études portant sur la population du KaiserPermanente de Californie

• Pas de risque accru des cancers dans leur ensemble, ni chezl’homme: RR de 0,9 (0,7-1,2), ni chez la femme: RR de 1,0 (0,8-1,1)

• Pas de risque accru de cancers liés au tabac

• Chez les non fumeurs de tabac, risque accru de cancer de la prostatede 3,1 (0,7-9,5) et du col utérin de 1,4 (1,0-2,1) (Sidney et al., 1997)

• Risque accru de gliome malin de l’adulte de 2,8 (1,3-6,2) pour lesfumeurs au moins mensuels après ajustement pour le tabagisme etde nombreux facteurs de confusion (Efird et al., 2004)

Cancer du poumon

•

•

• Deux revues disponibles:Sasco et al., 2003; Mehra et al., 2006

Nombreuses études de cas ou de séries de cas:Cas d’apparition précoce (avant 30 ans) chez de grosconsommateurs, le plus souvent mais pas toujours,aussi fumeurs de tabac

6 études cas-témoins:4 études au Maghreb (1 Hsairi et al., 1993 ; 3 Sasco + méta-

analyse: Sasco et al., 2002; Voirin et al., 2006; Sasco et al., enprép)

1 étude états-unienne ( Hashibe et al., 2006)

1 étude en nouvelle-Zélande ( Aldington et al., 2008)

Tabac, cannabis et cancer du poumon auMaghreb

• Etudes cas-témoins réalisées au Maroc, Tunisie et Algérie avec deséquipes cliniques et épidémiologiques locales

Buts: évaluer le rôle du tabac pour permettre au gouvernements dedisposer de données locales (intérêt de santé des populations)

évaluer le rôle du cannabis (intérêt scientifique et de santé despopulations)

• 2 études déjà publiées: Maroc (Sasco et al., Cancer Causes Control 2002);Tunisie (Voirin et al., J Thor Surg 2006)

• 1 étude en phase d’écriture: Algérie (Sasco et al., en préparation)

• Meta-analyse déjà effectuée (Berthiller et al., en préparation)

Tabac et cancer du poumon au Maghreb

Principaux résultats de la meta-analyse faite en collaboration avecl’Institut Salah Azaiz et l’Association Tunisienne de lutte Contre leCancer, l’Hôpital Ibn Rochd et l’Association Marocaine pour laPrévention et l’Education à la Santé, le Registre du Cancer etl’Université de la Wilaya de Setif et le CIRC

Exposition: Tabac RC* IC à 95 %

N’a jamais fumé 1 (réf)-Ancien fumeur 7,9 4,5 - 13,8Fumeur actuel

durée (années)moins de 25 10,0 4,8 - 20,825 à 35 16,8 8,9 - 31,7plus de 35 27,7 15,5 – 49,4

* Analyse logistique ajustée pour l’âge

Cannabis et cancer du poumon auMaghreb

Principaux résultats de la méta-analyse

Exposition: Cannabis fumé RC IC à 95%N’a jamais fumé de cannabis 1 (réf)-

A déjà fumé du cannabisajusté pour âge 3,4 2,3 - 5,2

ajusté pour âge, pays,expositions professionnelles àdes cancérogènes pulmonaireset tabac 2,4 1,6 – 3,8

Cancer du poumon• Etudes au Maghreb: Etudes cas-témoins à base

hospitalière, résultats ajustés Tunisie: RC de 8,2 (1,3-15,5) (Hsairi etal., 1993)

• Maroc: RC de 1,9 (0,6-6,6) pour le hashish/kiff seul et de6,7 (1,7-26,9) en association au snuff (Sasco et al., 2002)

• Tunisie: RC de 4,1 (1,9-9,0) (Voirin et al., 2006)• Algérie: RC de 1,3 (0,6-3,0) (Sasco et al., en préparation)• Méta-analyse des 3 études Sasco: RC de 2,4 (1,6-3,8) (Berthiller et al., en prép.)

• Etude états-unienne à base populationnelle:RC brut de 1,5 (0,9-2,4) et ajusté de 0,6 (0,3-1,2) pour 60 joint-années ou plus(Hashibe et al., 2006)

• Etude en Nouvelle-Zélande à base populationnelle:Risque de cancer augment de 8% (2-15) pour chaque joint-année aprèsajustement pour autres facteurs

RC pour le tertile le plus élevé de consommation de cannabis après ajustement

de 5,7 (1,5-21,6)

Cancer des VADS

•

•

•

Deux revues:Hashibe et al., 2002; Goldenberg et al., 2004

Une série de cas:Age précoce chez de gros consommateurs

Deux études cas-témoins par la même équipe en CalifornieUne étude hospitalière avec un RC de 2,6 (1,1-6,6), allant à 3,1 (1,0-9,7) pour

lessujets de moins de 56 ans et avec un effet dose- réponse en fonction de laquantité quotidienne et de la durée (Zhang et al., 1999)Une étude populationnelle avec un RC de 0,8 (0,3-2,5) pour le larynx

(Hashibeet al., 2005)

Cancer de la cavité buccale etde la langue

• Séries de cas avec âge jeune et formes agressives• Etudes cas-témoins:

Etude états-unienne avec RC à 0,9 (0,6-1,3) (Rosenblatt et al.,2004)Deux études britanniques sur la même population par la mêmeéquipe: RC de 1,0 (0,5-2,2) (Llewellyn, Linklater et al., 2004) puisde 0,3 (0,1-1,8) (Llewellyn, Johnson et al., 2004) pour des casrecrutés plus récemment (études ne retrouvant pas non plusl’effet du tabac ou de l’alcool)

Autres cancers de l’adulte

•

•

• Cancer de la vessie:Rapport de cas, y compris chez fumeurs exclusifsEtude cas-témoin: RC de 3,4 pour toute utilisation et de 3,3 pour uneutilisation exclusive de marijuana (Chako et al., 2006)

Lymphomes:Lien controversé avec le tabac. RC diminué pour la marijuana de 0,5 à 0, 7selon le sexe et la quantité (Holly et al., 1999)

Gliome:RR de 2,8 (1,3-6,2) (Efird et al., 2004)

Cancers de l’enfant

•

• Rôle de l’utilisation par la mère mais aussi par le père enpériode pré- et péri-conceptionnelle, pendant la grossesseet après la naissanceLeucémies:

RC de 1,5 (0,9-2,4) pour utilisation maternelle de la préconception àl’allaitement allant à 1,7 (1,0-2,9) pour la leucémie aigue nonlymphoblastique (Kwan et al., 2006)RC de 11 (1,4-85,2) pour la leucémie aigue non lymphoblastique

(Robison etal., 1989)RC de 0,9 (0,7-1,2) pour utilisation par la mère et 1,4 (1,0-1,8) par le

père pourla leucémie myéloïde aigue (Trivers et al., 2006)

Cancers de l’enfant

•

•

• Neuroblastome:RC de 1,8 (1,1-3,0) pour consommation de substance illégale par la

mère,montant à 4,8 (1,6-16,5) pour marijuana pendant le premier

trimestre degrossesse (Bluhm et al., 2006)

Astrocytome:RC de 2,8 pour exposition in utero (Kuitjen et al., 1990)

Rhabdomyosarcome:RC de 3,0 (1,4-6,5) pour utilisation maternelle et de 2,0 (1,3-3,3)

pour le père(Grufferman et al., 1993)

Maladies cardiovasculaires• Infarctus du myocarde:

Cannabis comme facteur déclenchant (augmentation du rythme cardiaque et de latension artérielle due au THC)Etude de cas-crossover: risque de déclenchement d’infarctus du myocarde à 4,8 (2,4- 9,5) dans les 60 minutes suivant la prise (Mittelman et al., 2001)

• Accident vasculaire cérébral:Rapports de cas, y compris d’infarctus cérebelleux chez le sujet jeune parmodification de la perfusion cérébrale, démontrée dans une étude expérimentalesous THC (Mathew et al., 2003)

• Artérite:Nombreux rapports de cas de maladie de Buerger

• Troubles du rythme:Fibrillation auriculaire paroxystiqueTachycardie ventriculaireBradycardieBloc auriculo-ventriculaire parfois fatal

Maladies respiratoires

• Symptomatologie pulmonaire

• COPD

• Diminution des fonctions pulmonaires

• Emphysème bulleux

• Fibrose pulmonaire

• Granulomatose nécrosante

• Manifestations allergiques

aussi observées dans le contexte d’exposition professionnelle

au chanvre

Maladies infectieuses

• Effets immunosuppresseurs ?• Tuberculose

Foyer avec narghilé

• Salmonella• HIV

Risque de séroconvertir ? Une étude chez les travailleuses sexuelles enAmérique

latine et du sud avec RC de 8,2 pour une partie de la population (Bautista etal., 2006)

• HPV, chlamydia, candidose• Aspergillose

Troubles de la reproduction

• Effets hormonaux (antioestrogéniques,modification de la LH)

• Diminution de la qualité du sperme(nombre, anomalie de forme, pyospermie)

• Kyste de l’ovaire

• Risque d’infertilité de l’ordre de 2

• Plus mauvais résultats de la FIV

Effets sur le foetus

• Travail plus difficile, méconium teinté• Plus faible poids de naissance• Retard de croissance intra-utérin• Malformations congénitales:

Ventricule unique (RC à 2,2), communicationinterventriculaire,

gastrochisis

• Syndrome de mort subite dunourrisson

Questions

• Cannabis non fumé

• Effet de dose, durée, forme

• Problème du tabac

• Effet de THC, contaminants, autre

Cannabis et cancerQue peut faire l’épidémiologie?

• Des études plus précises sur les effets de la dose, durée ettype de produit

• Des études sur des fumeurs purs de cannabis (non fumeurs detabac)

fumeurs d’herbe non mélangée au tabacpopulations spécifiques (Bayandas au Congo)

• Des études sur les consommateurs de cannabis non fuméthé, pâtisseries, huilepopulations spécifiques (Rastafarians, Jamaïque, Indes)

• Des études sur d’autres sites que ceux liés au tabac

• Des études en France

Cannabis et cancer

Que peut faire le toxicologiste?

Etude comparative de la fumée de:cigarettenarghilecannabis

faite au Laboratoire National d’Essai encollaboration avec le Comité National Contre leTabagisme

Vie reproductive

• Cancers concernés:

Essentiellement cancers hormono-dépendants

féminins

sein

endomètre

ovaire

Vie reproductive et cancer du sein

RR FA

puberté précoce+ faiblenulliparité+ faible

âge tardif à la première naissance+ faible

infertilité+ faible

absence d’allaitement+ faible

ménopause tardive+ intermédiaire

Sasco et al, 2003

Qu’en est-il des perturbateursendocriniens ?

• xéno-oestrogènes

• anti-oestrogènes

• xéno-androgènes

• anti-androgènes

• modulateurs de la fonction thyroïdienne

• etc...

Sasco, 2003

Cancer du sein et perturbateursendocriniens

• Utilisation de facteurs de croissance dans

l’élevage animal

• Pesticides, en particulier composés organo-

chlorés

• Contaminants de polymères plastiques

• Cosmétiques et produits liés

• etc...Sasco, 2003

Rôle des polymorphismes génétiquesimpliqués dans

–Métabolisme des carcinogènes : CYP1A1,CYP2E1, GSTM1/T1/P1, NAT1/2, ...

–Métabolisme et synthèse des oestrogènes:CYP19, CYP17, CYP1B1, COMT, ER-alpha, ...

– Réparation de l’ADN : XRCC1/3, ERCC 2/4, ATM,AGT, ...

Interactions gènes-environement

–Métabolisme de la mélatonine Sasco, 2004

A la recherche d’un mécanismecausal et de promotion

Milieu hormonal• Endogène– fort taux d’oestrogènes libres ou non liés à la

SHBG– fort taux d’oestradiol libre

• ExogèneContraceptifs oraux

combinés ou séquentielsen particulier en cas de prise de longue duréeavant la première grossesse

Hormonothérapie de la ménopauseen particulier en cas de traitement au longcours

Sasco et al, 2003

Direct factorsDirect factors

Vulnerabilityfactors

Contributingfactors

Risk factors for breast cancer

• Early menses

• Late menopause

• No pregnancy orlactation

Breast

Cancer

• Radiation, especially during puberty•

• Inherited mutations

• Lack of exercise

• Excess of alcohol

• Deficiencies of vitamin D,fiber, melatonin ??

• Xenohormones (someplastics, fuels, pesticides)

• Increased insulin-likegrowth factor

Davis, Axelrod, Bailey, Gaynor, Sasco, 1998

ESTROGENICITY2-OHE1

16 -OHE1

Xenoestrogens

Chlorinated organics

Pharmaceuticals

Some PAHs

Anti-Estrogenic

Potentiating Factors

Exercise

Phytoestrogens

Post-menopausal tamoxifen

Smoking

REDUCES

BREAST

CANCER

INCREASES

BREAST

CANCER

Estrogens

Age at : Menarche

Menopause

Pregnancy

O,p’- DDT

DES

Estrogenic

Potentiating Factors

Alcohol

Low fiber

Fat/Total calories

Direct Breast

Carcinogens

Radiation

AAF

17q Loci &LOH

p53p53

Pathways to breast cancer

Davis, Bradlow, Wolff, Woodruff, Hoel, Anton-Culver, 1993

Cancer de l’endomètre

• Vie hormonale

plus fréquent chez les femmes obèses

augmenté par la prise d’oestrègénie

substitutive isolée pour la ménopause

• Prévention

éviter l’obésité et l’inactivité physique

éviter l’ostrogénothérapie substitutive,surtout isolée

Cancer de l’ovaire• Vie reproductive

Diminution du risque pour les grossessesmenées à terme et pour la prise de pilulecontraceptive, avec effet dose-réponse

• Prévention

Effet protecteur de la mise au repos desovaires (nombre d’années d’anovulation)

Eviter les inducteurs d’ovulation, surtoutde façon répété

Vie sexuelle• Chez la femme

Cancer du col de l’utérus

Cancers liés au VIH

• Chez l’homme

Cancer de la prostate (risque lié au

nombre de partenaires mais réduction

du risque lié à la fréquence des

rapports)

Cancers liés au VIH

Agents biologiques• Virus

HPVHIVHépatites B et CEBVHHV 8

• Bactérieshelicobacter pylori

• Parasitesschistosomes, opistorchis viverrini

Combien de cancers sont dûs àla présence de cancérogènes

dans l’environnement?La réponse va dépendre:

• du cancer étudié et du lieu d’étude

• de la définition de l’environnement

• de la personne qui répondra

de 2 à 80%

108

64

240

487

Classification du CIRCGroupe Nombre

1 : Cancérogène pour l’être humain

2A : Cancérogène probable pour l’être humain

2B : Cancérogène possible pour l’être humain

3 : Non classifiable quant à la cancérogènicité

pour l’être humain

4 : Probablement non cancérogène pour l’être

humain1

Total plus de 900

Programme des monographies du CIRC sur

l’évaluation des risques cancérogènes pour

l’être humain

CIRC, 2007

Une question très difficile• Difficulté d’identifier les composés précis

d’intérêt (et leurs métabolites)

• Difficulté d’évaluer les effets des faiblesdoses

• Difficulté d’évaluer les expositionscumulées

• Enorme difficulté d’évaluer l’interactionpotentielle de nombreux agents à faibledose

Sensibilité individuelle

• contexte génétique

• profil métabolique

• sexe

• périodes au cours de la vie : phases devulnérabilité– vie foetale

– pré et péri-puberté

– périménopause

Trois modalités de prévention primaire du cancer

Action au niveau dugène

Modificationdesmécanismes decancérogénèse

Gène

Cancer

Environnement

Suppression des facteurs derisque

Sasco, 1995

Pharmacoprévention• Tamoxiféne: Proposé dans les années 90 pour la

prévention du cancer du sein Démonstré etclassé comme cancérigène démontré pour l’être

humain (groupe 1 du CIRC et EPA ) in 1996.

• Et aujourd’hui encore pire: « Nous espéronsaussi que la recherche sur le cancer du seinaménera à la découverte de molécules dechimioprévention pour les femmes en bonnesanté» (IARC Report 2007, p 157)

• Non à la manipulation hormonale des filles

Action à mener• Alimentation

- Adaptée au niveau de dépenses caloriques

- Réduire la prise calorique totale, les graisses,sucres,

nourritures industriellement préparées et viande

- Augmenter les fruits et légumes

- Préférer les aliments bio

- Eviter alcool et tabac

• Augmenter l’ activité physique

•

• Faire ceci à tout âge en commencant le plus tôtpossibleEviter les expositions non nécessaires auxhormones

- traitements non nécessaires- exposition non nécessaire aux xéno-hormones

Eviter les facteurs de risque

• Identification des facteurs derisque

besoin d’études larges et précisespour apporter des éléments deréponse sur les facteursenvironnementaux

• Deux niveaux de contrôleindividuel

collectif

Objectifs de santé des populations

• Aider les individus à mettre en oeuvreles comportements les plus adéquatspour leur santé

• Apporter les informations nécessaires àla prise de décision des gouvernements

pour la protection des populations , ycompris des individus les plusvulnérables

Un exemple “simple” :Le contrôle du tabagisme

• Le tabac tue 5 millions de personnes paran

• Le tabac est reconnu comme responsabled’un très grand nombre d’affections

. cancers : poumon, cavité buccale, pharynx,larynx, oesophage, vessie, rein, pancréas,estomac, etc. maladies cardiovasculaires. maladies respiratoires chroniques. atteintes de la vie reproductive. effets sur les enfants

Le tabac et la maladie

• Des liens plus qu’évidents

• Toujours de nouvelles preuves

• Pourtant, l’action tarde

• Des progrès encore trop lents dansla lutte contre le tabagisme

• Rien ou presque dans les pays duSud

La bataille contre le tabac

Baseline

If adult consumptionhalves by 2020

520

340

19070

600

500

400

300220

200

100

0

1950 2000 2025 2050

To

ba

cco

dea

ths

(mill

ion

s)

Source: Peto et al., 1994 World Bank –

Curbing the epidemic

Médecine

SantéPublique

Education

AgricultureEconomie

Politique

Législation

Actions pour la lutte contre le tabagisme

Média

Tabac

De la nécessité de repenser lesrègles de l’Organisation Mondiale

du Commerce

• Uniformiser les réglementations nationalessur les produits (nocivité, ….)

• Reconnaissance du principe de précaution

• Retourner la charge des preuvesd’une preuve formelle de nocivitéà des indications claires d’innocuité

Cigarettes tunisiennes en 2003

Des exportations à risque

• Un mode de vie occidental néfastetabac, alcool, malbouffe, sédentarité,stress

• Des produits dangereuxpesticides, produits chimiques, amiante,médicaments périmés ou non autorisés,produits à tester, ….

• Des industries à risquetravail de l’amiante, industrie chimiquelourde, décontamination ou destruction,stockage de déchets, …

Exportations à favoriser• Savoir, savoir faire et expertise

Former des scientifiques locaux àl’épidémiologie sur leur terrain, mais aussi àl’action de santé publique, au contact avec lesgouvernements et les médias, à l’actionjudiciaire internationale, aux négociationsavec l’OMC et autres

• Pour celles et ceux du NordContribuer par leur expertise (quand el/ilsl’ont)Eviter d’être néfastes

De façon pragmatique• Utiliser là où elles peuvent être utiles

les vaccinations susceptiblesd’entraîner une réduction de risque decertains cancersHépatite B et cancer du foieVirus du papillome humain et cancer du col

• Se doter des moyens- pour éviter le cancer- reconnaître le cancer- traiter le cancer

C’est – à – dire• Eduquer les populations

jeunes, femmes

• Eduquer tous les personnels de santéy compris la médecine traditionnelle

• Favoriser les médicaments génériquespour toutes les maladies graves

• Faire pression sur les gouvernements etsur les multinationales

• Savoir se projetter dans le futur: C’estaujourd’hui que se règlent les problèmesde demain!

Qu’en est-il des expositions qui ne sont passoumises au contrôle de l’individu ?

• Expositions environnementales:- Pollution de l’air- Utilisation de promoteurs de croissance dans la

production animale (viande aux hormones)- Résidus de pesticides, OGM dans la nourriture

• Du principe de précautionà la loi avec un objectiftriple :

- protéger tout le monde- protéger les plus susceptibles- justice sociale

De la nécessité de repenser lesrègles de l’Organisation Mondiale

du Commerce

• Uniformiser les réglementations nationales sur

les produits (nocivité, ….)

• Reconnaissance du principe de précaution

Que faire?

•

•

•

•

•

•

• Un cancérogène est un cancérogène quel que soit le paysoù il est utilisé comme un toxique est un toxique

Un produit interdit au Nord ne doit pas être exporté au Sud

Les industries dangereuses ne doivent pas êtredélocalisées

Les réglements doivent être identiques partout

Les dates de péremption doivent être les mêmes partout,en particulier pour les médicaments

Un pays doit avoir le droit de refuser l’entrée de produitsqu’il considère comme dangereux sans être accuséd’entrave à la libre circulation des marchandises

Le Sud n’est pas la poubelle du Nord, ni un terraind’expérimentation pour des médicaments et des vaccinsqui resteront hors de sa portée

Que faire?

• Informer et éduquer les populations

• Eduquer tous les personnels de santé

• Informer et éduquer les politiques

• Faire pression sur les gouvernements etsur les multinationales

• Savoir se projetter dans le futur: C’estaujourd’hui que se règlent les problèmes

de demain!

La prévention de millions de cas decancer et de décès dans le monde estpossible dans les 25 ans à venir, sur labase des données dont nous disposonsaujourd’hui.Ce n’est pas seulement une questionscientifique, mais une questiond’organisation de l’action de prévention,de volonté politique et de mobilisationde la population.

Une proposition de solution: le RéseauInternational des Centres de Santé

Environnementale

En l’absence d’organisation internationale,je propose de créer un réseau internationalde centres de santé environmentale afin demener des recherches orientées sur laprévention et de traduire les résultatsscientifiques en réelles politiques de

prévention , avec un travail de formation etun partage des expertises dans tous lesdomaines, non limitées au plan scientifique

Pour en savoir plus

• Annie.Sasco@isped.u-bordeaux2.fr• Centre de coordination: Bordeaux• Autres centres dans le monde: Pittsburgh

(centre fondateur), Sao Paulo, Fez, Taïwan,Calcutta, … (en cours de formation)

• Bibliographie:Sasco AJ.Cancer, environnement et populations à l’heure de lamondialisation. Oncologie, 2007, 9 : 380-391

Sasco AJ. Cancer and globalization. Biomed Pharmacother , 2008, 62(2): 110-121Davis DL, Donovan M, Heberman R, Gaynor M, Axelrod D, vanLarebeke N, Sasco AJ. The need to develop centers for environmental

oncology. Biomed Pharmacother , 2007, 61(10) : 614-622Sasco AJ, Davis DL, Tomatis L. Cancer, globalization and the role ofcenters for environmental oncology. Eur J Oncol , 2008 (sous presse)