Thabut duhvv1 d-tcascompliqués

Le traitement de l’hépatite C en 2014Cas compliqués:

Cirrhose, échec IP/DAA, transplantés

Le traitement de l’hépatite C en 2014Cas compliqués:

Cirrhose, échec IP/DAA, transplantés

DU Hépatites Virales13 janvier 2015

Dr Dominique THABUTParis, France

2 populations ayant des similitudes Altération des fonctions hépatiques Efficacité et tolérance médiocres de la bithérapie

Cirrhose et transplantation

2 populations différentes Co-morbidités Traitements associés

Agenda

• Les patients ayant une cirrhose • Les patients en pré- et post-transplantation

D’où vient-on? La bithérapie PR

Génotype 1 naïf G2-3 naïf

Vezali E et al. Clin Ther 2010; 32: 2117-38.Bourlière M et al. Antivir Ther 2012; 17: 101-110.

306 cirrhotiques / 2011 patients

Dans la littérature, une réponse virologique soutenue est obtenue en cas de cirrhose décompensée:

10 à 44% génotypes 1/4 33 à 72% génotypes 2/3

Dans la littérature, une réponse virologique soutenue est obtenue en cas de cirrhose décompensée:

10 à 44% génotypes 1/4 33 à 72% génotypes 2/3

D’où vient-on? La trithérapie de 1ère génération

D’où vient-on? Les leçons de CUPIC

Hezode C, Gastroenterology 2014

• Cohorte multicentrique française (n=511)• Patients cirrhotiques G1 en échec de traitement• BOC ou TELA +PR 48 semaines

SOFOSBUVIR• AMM Européenne

17/1/14– En association à Peg/RBV

12 sem– En association à RBV 24

sem si intolérance ou CI à l’IFN

SIMEPREVIR• AMM Européenne 16/5/14• ATU de cohorte depuis le

1/4/14– traitement de l'hépatite C

chronique (HCC) due au virus de génotype 1 ou 4, en association avec d'autres médicaments

– chez les patients adultes ayant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC)

– et pour lesquels il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques appropriées »

DACLATASVIR• AMM Européenne 25/8/14• ATU de cohorte depuis le

27/3/14– en association avec le

Sofosbuvir, en association ou pas avec la ribavirine, pendant 24 semaines

– - présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC)

– et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées

Ou - sont sur liste d’attente pour une transplantation hépatique ou rénale

Ou - ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l’infection par le VHC.

Où en sommes-nous?

LEDIPASVIR• AMM Européenne fin

2014– -Maladie à un stade avancé

(avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC ou

– -patients sur liste d’attente pour une transplantation hépatique ou

– -patients qui ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l’hépatite C ou

– -patients qui ont subi une transplantation rénale

Agenda

• Les patients ayant une cirrhose – Cirrhose compensée

• Cirrhose compensée

Où en sommes-nous?Patients de Génotype 1

Amélioration de l’efficacitéAmélioration de l’efficacité

54 41 41 3 5 14 15 3 649

12 12 24 24

G1 Naïf



54 41 41 3 5 14 15 3 649

12 12 24 24

G1 Naïf

24 24

21 20 4 4 9 5

G1 Tt Exp

12 12

Où en sommes-nous?Patients de Génotype 1

• Protocole de traitement selon les recommandations actuelles

11

Résultats des 2 larges cohortes américaines de vraie vie

➜ Recueil des données démographiques, cliniques, virologiques et de tolérance

AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 ;Dieterich D et al., abstr. 46, actualisés

Cohorte(Nb patients traités)

SOF/Peg/RBV SOF/RBV SOF/SMV SOF/SMV/RBV

Target (2 063) 384 667 784 228

Trio (995) 384 227 320

Cohorte Trio1211 patients inclus

dans 231 centresaméricains

Cohorte Target2 330 patients inclus

dans 53 centres américains,canadiens et allemands

Schémas thérapeutiques

Le traitement des patients Génotype 1 en 2014:

les résultats de la vraie vie

Target (n = 2 063)

Trio(n = 995)

Âge moyen, ans (extrêmes) 57,6 (20-83) 57 (17-86)

Hommes, n (%) 1 300 (63,7) 565 (59)

En échec de traitement, n (%) 1 077 (52,2) 407 (43)

– Échec IP (TVR/BOC) , n (%) 193 (17,9) 82 (20)

Cirrhose, n (%) 999 (48,4) 291 (30)

– ATCD décompensation, n (%) 375 (43,1) -

Transplantation, n (%) 227 (11) -

CHC, n (%) 211 (10,2) -

VIH, n (%) 47 (2,3) -

Génotypes 1a-1b - 1, n (%) - 462 (48) – 179 (19) – 62 (6)

Génotype 2, n (%) - 212 (22)

Génotype 3, n (%) - 7 (1)

12

Caractéristiques des patients inclus


les résultats de la vraie vie


13

Cohorte Target – Patients de génotype 1 (RVS4 chez 303/369 pts)

➜ A confirmer avec les résultats de RVS12 et sur l’effectif total de la cohorte

RVS4 en fonction de la présence ou non d’une cirrhose avec ou sans RBV


les résultats de la vraie vie SOF/SIM

AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 actualisé

269303

113123

156180

6181

154180

8893

4454

1720

2734

14Le traitement des patients Génotype 1 en 2014:


AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 actualisé

Cohorte Target – Patients de génotype 1 (RVS4 chez 303/369 pts)

Facteurs d’échec : albumine basse, génotype 1a versus 1b, antécédentsde décompensation, échec à un traitement par IP

15

117 74 34 69 48 135 39 70 65

NRPR : non répondeurs aux inhibiteurs de protéase ; NRIP : non répondeurs à Peg + RBV.

80 31 70

Patients naïfs Patients en échec de traitement



Cohorte Trio – Patients de génotype 1

Réponse virologique (per protocole) à S12 post-traitement avec SOF/SMV ± RBV

Facteurs d’échec : cirrhose, génotype 1a versus 1b, antécédents d’échec à un traitement par IP

AASLD 2014 - D’après Dieterich D et al., abstr. 46, actualisé

Sofosbuvir + ledipasvir chez les patients G1 cirrhotiques

• 513 patients G1 avec cirrhose compensée (31 % naïfs , 69 % en échec de traitement dont 68 % en échec de trithérapie PR + IP), 60 % G1a

Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé

Caractéristiques de la population

9

96 % RVS 20 patients en échec : 18 rechutes, 1 décès, 1 perdu de

vue


S 0 S 12 S 36S 24

RVS12LDV/SOF

RVS12LDV/SOF + RBV

RVS12

LDV/SOF + RBV

RVS12

LDV/SOF

118

204

133

58

Réponse Virologique Soutenue

n

493/513

96 98

0

20

40

60

80

100

493/513

Tous

RVS1

2 (%

)305/322 188/191

95

12 sem. 24 sem.

10




Total Naïfs detraitement

En échec detraitement

RVS12 globale

Durée12 sem.

24 sem.

RégimeLDV/SOF

LDV/SOF + RBV

Durée± RBV

LDV/SOF 12 sem

LDV/SOF + RBV 12 sem

LDV/SOF 24 sem

LDV/SOF + RBV 24 sem

RVS12, %

96 % 98 % 95 %

95 % 97 % 94 %

98 % 99 % 98 %

95 % 96 % 95 %

97 % 99 % 96 %

92 % 96 % 90 %

96 % 98 % 96 %

98 % 97 % 98 %

100 % 100 % 100 %


11


26 1052 26 9 23 14 14

Où en sommes-nous?Patients de Génotype 2-3


G2 G3 G2-G3


168187

116128

5259

20

Patients de génotype 2

Cohorte TrioRVS S12 post traitement (per protocole)

Rechute8 %

(14/187)

Non réponse1,1 %

(2/187)

Perdus de vue1,1 %

(2/187)

Cohorte Target RVS S4 : 187/233 patients évaluables

167123 44 130104 26 37 19 18n =


les résultats de la vraie vie SOF/RBV


Étude ALLY-3 : efficacité de la combinaison daclatasvir-sofosbuvir chez des patients

infectés par un génotype 3

21

➜ La prolongation de la durée et/ou l’ajout de ribavirine doivent être envisagés

AASLD 2014 - D’après Nelson DR et al., abstr LB3, actualisé

Global

105/109

20/32

71/75

11/19

32/34

9/13

Naïf Échec

RVS12 en fonction du statut cirrhotique ou non

- + - + - +Cirrhose

• Étude de phase III chez 101 patients naïfs et 51 patients en échec infectés par un génotype 3, dont 21 % de cirrhotiques, traités par daclatasvir et sofosbuvir pendant 12 semaines

Etude ouverte, bicentrique, incluant les patients infectés par les génotype 3 ou 6

Sofosbuvir + ledipasvir pendant 12 semaines chez des patients

infectés par les G3 ou G6

Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2014, Abs. LB-11 actualisé

Schéma de l’étude

G3prétraités

G6naïfs/prétraités

LDV/SOF + RBV, n = 50

LDV/SOF, n = 25

S0 S12 S24

RVS12

7

Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2014, Abs. LB-11 actualisé

RVS 12

82 73

0

20

40

60

80

100

41/50

Tous

Patie

nts

(%)

25/28 16/22

89

Sans cirrhose Cirrhose

G3 G6

96

24/25

8

Sofosbuvir + ledipasvir pendant 12 semaines chez des patients

infectés par les G3 ou G6

Agenda

• Les patients ayant une cirrhose – Cirrhose compensée– Cirrhose et échec IP/DAA

Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 sem. chez les patients cirrhotiques G1 en

échec de trithérapie avec IP • Etude de phase 2, multicentrique randomisée contrôlée en double

aveugle• 155 patients cirrhotiques G1 en échec de PR et d’une trithérapie

avec IP de première génération

Sofosbuvir/ledipasvir + RBV pendant 12 semaines est la combinaison optimale chez les patients cirrhotiques G1 en échec de trithérapie par IP de première génération

Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé

12 sem. 36 sem.24 sem. J0

LDV/SOF + placeboRVS 12

LDV/SOF + RBVPlaceboRVS12 96 %

97 %

(n = 77)

(n = 78)

14

75/7774/77

LDV/SOF 24 sem.

LDV/SOF + RBV12 sem.

3 rechutes 2 rechutes

Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé

Réponse virologique soutenue

17

Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 sem. chez les patients cirrhotiques G1 en

échec de trithérapie avec IP

51 patients G1 non répondeurs• PEG-IFN/RBV + SOF : 25• SOF + RBV : 21• SOF placebo + PEG-IFN/RBV : 5

Schéma du retraitementRVS12 et RVS24 (%)

RVS12

98 %

0

20

40

60

80

100

5051

RVS24

98 %

5051

S12

Echec SOF(n = 51)

LDV/SOF + RBVRVS12

S0 S36S24

Retraitement par LDV/SOF des patients ayant eu

une non-réponse à un traitement contenant du SOF

Wyles DL, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 235 actualisé

20

Agenda

• Les patients ayant une cirrhose – Cirrhose compensée– Cirrhose et échec IP/DAA– Cirrhose décompensée

• 50 patients avec cirrhose décompensée traités par SOFO+RBV: résultats à 24 semaines

• Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices oesophagiennes/gastriques

Amélioration de la fonction hépatiqueAmélioration de la fonction hépatique

Ascite Encéphalopathie hépatique

SOF + RBV(n = 25)

Observation(n = 25)

SOF + RBV(n = 25)

Observation(n = 25)

Initial 6 9 5 2

semaine 12 5 8 3 3

semaine 24 0 7 0 4

Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68 actualisé

SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée

LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée

• 108 patients randomisés 1:1• Patients naïfs ou prétraités infectés par les G1 ou G4 ayant une cirrhose décompensée (Child-

Pugh B [score 7-9] ou C [score 10–12]*)• Autres critères :

– Absence de CHC– Bilirubine totale ≤ 10 mg/dl, hémoglobine ≥ 10 g/dl– CLcr ≥ 40 ml/min, plaquettes > 30 000/μl

• Stratifié selon le Child-Pugh B ou C

LDV/SOF + RBV

LDV/SOF + RBV

S0 S12 S24

RVS12

RVS12

S36

*Patients avec scores 13-15 exclus.

(n = 53)(n = 55)

Schéma de l’étude G1 et G4, Child-Pugh classe B et C

Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé

22



23




24


Child Pugh B Child Pugh C

RVS

12 (

%)

Tous

45/52 42/47

LDV/SOF + RBV 12 sem. LDV/SOF + RBV 24 sem.

3 rechutes 1 DC

1 rechute 2 DC

1 rechute1 DC1 Perdu Vue

1 rechute1 DC

RVS12


6 sujets transplantés exclus de l’analyse3 sujets n’ont pas atteints RVS12

25

26/30 19/22 18/2024/27


Variation du score de Child-Pugh à 4 semaines post-traitement

12

11

10

9

8

7

6

5

Amélioration (n = 33)Aggravation

(n = 4)

(n = 2)

(n = 3)

(n = 5)

Stabilité(n = 10)

Ch

ild-

Pug

h S

co

re

Chaque flèche représente un patient


26


-6

-4

-2

0

2

4

-6

-4

-2

0

2

4

n = 5 n = 5 n = 2 n = 3

(-8)

(+10)

Child-Pugh B Child-Pugh C

12 sem. (n = 30)* 24 sem. (n = 29)* 12 sem. (n = 23)* 24 sem. (n = 26)*

*Données manquantes suivi-4 : n = 2 CP B 12 sem. ; n = 4 CP B 24 sem. ; n = 2 CP C 12 sem. ; n = 7 CP C 24 sem.

Variation du score MELD à la semaine 4 post-traitement


41


Amélioration de la toléranceAmélioration de la tolérance

Molécules Effets indésirables

Sofosbuvir Maux de têteFatigueSurveillance de la fonction rénale

Siméprévir Rash minime à modéréHyperbilirubinémie libre

Daclatasvir AsthénieNausée

Excellent profil de tolérance

EI souvent liés aux PR

Pas de décompensation

Où en sommes-nous?

G1a G1b

94

100 9

4

100 92,

292,9

100

100 9

0

97

97

97

LDV/S

OF

12

LDV/S

OF+

RBV

12 LD

V/SO

F

24

LDV/S

OF+

RBV

24 3ABT

+RBV

12

3ABT

+RBV

24 3A

BT+RBV

12 3A

BT+RBV

24

MK/

MK+

RBV

12

MK/

MK+RBV

18

2831

2829

3031

2930

5964

5256

2222

1818

3234

3333

3133

3636

MK/

MK 12

MK/

MK 18

Où va-t-on?

G1 Naïf

+GS 5816 (NS5A)+ Trio BMS

G1a G1b

8682

100 10093,3

100 100 100

80

92,9100 100

85,7

100 100 100 94 91100 97

LDV/S

OF 1

2

LDV/S

OF+

RBV 12

LDV/S

OF 2

4

LDV/S

OF+

RBV 24

3ABT

+RBV 12

3ABT

+RBV 24

3ABT

+RBV 12

3ABT

+RBV 24

3ABT

+RBV 12

3ABT

+RBV 24

3ABT

+RBV 12

3ABT

+RBV 24

3ABT

+RBV 12

3ABT

+RBV 24

3ABT

+RBV 12

3ABT

+RBV 24

MK/M

K+RBV 12

MK/

MK 12

MK/

MK+RBV

18

MK/

MK

18

Rechuteurs ou non répondeurs bi ou

tri

Rechutebi

R Partielbi

R Nulbi

Rechutebi

R Partielbi

R Nulbi

R Nulbi

67

1414

1010

3032

1111

4050

3942

2525

1922

1822

2222

1415

2222

1313

1010

2020

33

3033

3232

2930

G1 Tt Exp

Où va-t-on?

Insuffisance hépatique Eviter

Minime Modérée Sévère

Simeprevir + 2.44 + 5.22 Child C?

Sofosbuvir + 1.26 + 1.43

Ledipasvir Pas d’ajustement

ABT-450/r - 0.71 + 1.62 + 10.23 Child C

Ombitasvir + 0.92 + 0.70 + 0.45

Dasabuvir + 1.17 + 0.84 + 4.19 Child C?

Asunaprevir - 0.79 + 9.8 + 32 Child B/C

Daclatasvir - 0.57 - 0.62 - 0.64

Variations pharmacocinétiques en cas de dysfonction hépatiqueVariations pharmacocinétiques en cas de dysfonction hépatique

Ce qu’il faudra prendre en compte

En résumé

• http://www.afef.asso.fr/rc/org/afef/nws/News/2014/20141201-213415-962/src/nws_fullText/fr/Avis%20experts%20HCV%20décembre%202014(1).pdf).

Agenda

• Les patients ayant une cirrhose • Les patients en pré- et post-transplantation

Analyse du registre européen de TH n=55,7141

1. ELTR http://www.eltr.org/spip.php?article162 (accessed April 2014)

20% des patients ont une cirrhose à 5 ans post-TH

2. Berenguer M. Hepatology. 2000

40%40%

Hépatite C et transplantationRécidive post-TH

1. Forman LM. Gastroenterology 2002

11,036 patients (UNOS registry)11,791 LT from 1992 to 19981

Obtenir la RVS est le seul moyen d’améliorer le pronostic de ces patients

Obtenir la RVS est le seul moyen d’améliorer le pronostic de ces patients

Hépatite C et transplantationPronostic moins bon si VHC+

Survie greffon Survie Patient

Pré-transplantation Post-transplantation


Transplantation hépatique


Hépatite C et transplantation2 façons d’éviter la récidive

Traitement du VHC






Traitement du VHC

Roche B, Liver Int. 2012

D’où vient-on? La bithérapie PR avant TH…

20% RVS

Roche B, Liver Int. 2012

D’où vient-on? La bithérapie PR avant TH…

20% RVS Tolérance

Curry MP, et al. APASL 2014. Oral #201

SOF + RBV (N=61)

Male, n (%) 49 (80)

Median age, y (range) 59 (46–73)

BMI < 30 kg/m2, n (%) 43 (70) Genotype, %1a/1b/2/3a/4 39/34/13/12/2IL28B non-CC allele, n (%) 47/60 (78)CTP score, n (%)5/6/7/8 43/30/23/5Median MELD score, (range) 8 (6–14)

Prior HCV treatment, n (%) 46 (75)

Où en sommes-nous ?

Réponse Virologique

96% of patients who had >30 days TND did not have HCV recurrence

Days

No recurrence (n=29) Recurrence (n=10)


Curry MP, et al. APASL 2014. Oral #201

p < 0,05

4 patients transplantés, 3 avec PCR du VHC négative

2 hyperbilirubinémies grades 3-4 avec arrêt du traitement, régressives

50

AASLD 2014 – D’après Agel B et al., abstr. 19, actualisé

RVS12 (%) en intention de traiter en fonction de facteurs pronostiques (dispo chez 87/147 pts)


les résultats de la vraie vie SOF/SIM chez les patients référés pour transplantation

Étude sur 147 patients [78 % cirrhose, 80 % Child A, 65 % prétraités] Traitement par SMV/SOF 12 semaines, avec ou sans RBV






Traitement du VHC

Roche, Liver Int 2012

Study Patients Years ETVR SVR Tolerance Rejection

Wang 21(1 CT)

587 1980 -2005

42%(38–46%)

27%(23–31%)

Dose reduction66% (61–70%)Discontinua-tion26% (20–32%)

5%(3–7%)

Berenguer 19(2 CT)

611 2004 - 2007

42.2%(17–68%)

30.2%(0–50%)

Dose reduction68%Discontinua-tion27.6%

6.4%(0-25%)

Xirouchakis 6 CT 264 2005 - 2007

NA 41%(29.6–77.7%)

NA 5%

D’où vient-on? La bithérapie PR après TH…

30% RVS Tolérance

Coilly A. J Hepatol. 2014, actualisé; Burton J. J Hepatol 2014

% Coilly (n=81) Burton (n=81)

Anémie 95 88

Leucopénie 54 NA

Thrombopénie 38 NA

RBV réduction 70 86

EPO 94 81

Transfusion 40 57

GCSF 18 47

Elthrombopag 6 4

Rejet 12 2

Insuffisance rénale 7 38

Infections 31 14

Décès 7 9

8181

D’où vient-on? Les IP de 1ère génération, une transition…

LT ≥ 6 mois CPT ≤ 7MELD ≤ 17

Samuel D, EASL 2014, P1232

SOF + RBV (N=40)

Male, n (%) 31 (78)

Median age, y (range) 59 (49–75)

Genotype, %: 1a / 1b / 2 /3 / 4 55/28/0/15/3

Metavir-equivalent fibrosis stage, %F0–F2/F3/F4 38/23/40

Prior HCV treatment, % 88

Immunosuppressants (%): tacrolimus/ mycophenolate mofetil/prednisone/ciclosporin/azathioprine

70/35/28/25/5


•Bon profil de tolérance: pas de décès ni perte du greffon, pas de rejet

•Pas d’interaction avec les immunosuppresseurs

Samuel D, EASL 2014, P1232 LLOQ, lower limit of quantification (25 IU/mL)

Amélioration de l’efficacité et de la toléranceAmélioration de l’efficacité et de la tolérance


Forns X et al. EASL 2014, O62

Pat

ient

s (%

)

79% d’amélioration ou stabilisation

Amélioration de la fonction du greffonAmélioration de la fonction du greffon

Stabilisation

22/104

Récidive grave (cirrhose, FCH ou hépatite grave <1 an de la TH)

SOFO+RBV±PEG-IFN, 24 à 48 semaines

MELD médian: 15


Sofosbuvir/simeprévir + RBV dans le traitement

de la récidive virale C post-transplantation (G1)

• Etude multicentrique, 109 patients transplantés avec récidive VHC prouvée histologiquement

• Délai médian post-TH : 29 mois. Suivi médian : 23 semaines• Récidive cholestatique : 11 % ; METAVIR F3-F4 : 29 %

Pungpapong S, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 9 actualisé

Réponse virologique en intention de traiter

Taux

de

rép

ons

e (

%)

Fin de traitement RVS4 RVS12

99101

2323

7678

8390

2022

6368

8390

2022

6368

229


Réponse virologique en fonction du stade de fibroseF0-F2 versus F3-F4 Génotype 1a

Réponse virologique en fonction du stade de fibroseF0-F2 versus F3-F4 Génotype 1b

Taux

de

rép

ons

e (

%)


3434

2525

99

3132

2223

99

2223

1617

66

Taux

de

rép

ons

e (

%)


6062

4546

1516

4854

3840

1014

3843

2132

711

p = 0,01

230Sofosbuvir/simeprévir + RBV dans le

traitement de la récidive virale C post-

transplantation (G1)

• 1 patient sous SOF/SMV a développé une pancréatite aiguë. Traitement arrêté pour 2 semaines. Repris après guérison. Pas de récidive. Poursuite traitement x 12 semaines : répondeur

• 1 patient a développé une pneumopathie avec biopsie pulmonaire compatible avec une cause médicamenteuse. Détresse respiratoire puis décès 2 semaines après, en défaillance multi-organes


Tolérance (EI)

Effets indésirables %

Fatigue 9

Hyperbilirubinémie 5

Nausées 4

Céphalées 4

Prurit 3

Anémie (groupe non RBV) 2

Anémie (groupe RBV) 42

Réduction dose de RBV 100

EPO 50

Tolérance (EIG)

231Sofosbuvir/simeprévir + RBV dans le

traitement de la récidive virale C post-

transplantation (G1)

Sofosbuvir/daclatasvir dans le traitement de la fibrose hépatique cholestatique post-TH

(étude CUPILT)

• Etude française, prospective multicentrique, de cohorte

Leroy V, France, AASLD 2014, Abs. 21 actualisé

Pas de FHCRécidive VHC

Récidive VHC active (n = 2)

Sténose biliaireThrombose artérielleRejet aigu

Traitement Suivi

Groupes poolés

(n = 2)

(n = 6)

(n = 15)

* Ribavirine était administrée à 13 patients

Traitement de l’étude

Cirrhose décompensée (n = 2)

Cohorte CUPILT (10/2013 - 04/2014)(n = 131)

Cohorte CUPILT (10/2013 - 04/2014)(n = 131)

Critères cliniques FHC(n = 27)

Critères cliniques FHC(n = 27)

Critères histologiques FHC(n = 23)

Critères histologiques FHC(n = 23)

PEG-INFα + SOF + RBV

SOF + RBV

SOF + DCV + RBV*

S0 S12 S24 Suivi 12

232

Réponse clinique complète* à 24 semaines

*Survie sans retransplantation, bilirubine totale < 34 mmol/l, pas d’ascite et pas d’encéphalopathie

Evolution de la bilirubine à 24 semaines

0 4 8 12 16 20 24

Temps (semaines)

0

50

100

150

200

Méd

iane

de

bilir

ubin

e to

tale

(µm

ol/)

L

0 4 8 12 16 20 24

SOF + RBV + PEG SOF + DCV + RBV

0

20

40

60

80

100

Temps (semaines)

Inci

denc

e de

rép

onse

clin

ique

(%)

n =

20 (8

7 %

)


233


(étude CUPILT)

• Tolérance – EIG : 12 (52 %)– Anémie grade 3-4 : 6/26 %)– Infection : 7 (30 %) – Neutropénie grade 3-4 : 3 (13 %)– Insuffisance rénale : 1

La réponse virologique en fonction du type de combinaison

*1 patient VIH-VHC, génotype 1b, F4 a rechuté

ARN

VH

C <

15

UI/

mL

(%)

SOF + RBV + PEG

SOF + DCV + RBV

8 15 8 15 8 15 8 13 8 11


234


(étude CUPILT)

Phase II

Génotype 1

Fibrose minime à modérée, ≤ F2

Naif de traitement en post-TH

3D + RBV24 semaines

(n = 34)

SVR12

ABT-450/r+Ombistavir+Dasabuvir+RBV

Adaptation immunosuppressionTacrolimus 0.5 mg/sem ou 0.2 mg/3 joursCiclosporine: baisse de 1/5 dose, 1x/jour

Kwo P, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O114 actualisé

Où allons-nous ?

• Un arrêt prématuré pour rash

• Pas de rejet mais surdosage en Tac > 15 mg/ml (15,7-34) pour 4 patients, ayant entraîné une insuffisance rénale réversible chez 2 d’entre eux

34/34 34/34 32/33 25/26

RVR EOTR SVR4 SVR12

1 rechute à 3j

Mutations

Où allons-nous ?

Kwo P, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O114 actualisé

Réduction de dose

Tacrolimus Ciclosporine

Boceprevir ÷5 ÷2

Telaprevir ÷35 ÷4

Simeprevir No adjustement No adjustement

Sofosbuvir No adjustement No adjustement

Daclatasvir No adjustement No adjustement

ABT450/r ÷ >10 ÷5

Les interactions médicamenteuses






Traitement du VHCQUAND ???

• La bithérapie par PEG-IFN/RBV ou les trithérapies de première génération doivent être abandonnés chez les patients cirrhotiques décompensés, sur liste de transplantation ou transplantés hépatiques

• Les données préliminaires des régimes sans IFN sont très encourageants car ils n'améliorent pas seulement l'efficacité et la tolérance du traitement mais aussi il facilite considérablement la gestion de celui

• Dans un futur proche, nous serons en mesure de guérir presque tous les patients dans ce contexte, dans le but ultime de ne plus transplanter de patients dans cette indication

Conclusion

CHU Pitié-Salpêtrière, UF de Soins Intensifs d’hépatogastroentérologie

•Marika Rudler•Simona Tripon•Maxime Mallet

INSERM UMR_938

•Sarah Mouri•Sara Lemoinne •Chantal Housset•Nicolas Weiss•Haquima El-Mourabit•Colette Rey•P-Emmanuel Rautou

Remerciements

CHU Pitié-Salpêtrière, Services de réanimation

•Hélène Brisson•Alexandre Demoule•Alexandre Duguet•Julien Mayaux•JJ Rouby•Corinne Vezinet•Nicolas Weiss

Tel: 01 42 16 10 17/10 29Tel: 01 42 16 10 17/10 [email protected]@psl.aphp.frSecrétariat: 01 42 16 14 54Secrétariat: 01 42 16 14 54

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