1. 2 Processus complexe –échelle cellulaire +++ (test en phase liquide) –Maintenir le sang...

1

2

• Processus complexe

– échelle cellulaire +++ (test en phase liquide)– Maintenir le sang liquide et à l’interieur des

vaisseaux

3

Facteurs de Coagulation

Inhibiteurs de la Coagulation

Inhibiteurs de la Fibrinolyse

Activateurs de la fibrinolyse

4

5

6

7

8

9

10

11

Tranexanic acid

12

Wheeler AP, Chest 2010

13

CONDITIONS PREANALYTIQUES CONDITIONS PREANALYTIQUES TRES IMPORTANTESTRES IMPORTANTES

prélèvement sur tube citraté (chélateur du calcium)prélèvement sur tube citraté (chélateur du calcium)

ponction veineuse franche, garrot < 1 minponction veineuse franche, garrot < 1 min

si possible prélever un tube sec avantsi possible prélever un tube sec avant

ne pas prélever le tube citrate après un tube contenant ne pas prélever le tube citrate après un tube contenant un autre anticoagulant (EDTA, héparine… )un autre anticoagulant (EDTA, héparine… )

remplir le tube correctement (Rapport 1:9)remplir le tube correctement (Rapport 1:9)

agitation douceagitation douce

délai d’acheminement + réalisation < 4Hdélai d’acheminement + réalisation < 4H

14

H 76 ansH 76 ans • Ecchymoses + hématomes diffus Ecchymoses + hématomes diffus

• Hémarthrose du genou droitHémarthrose du genou droit

• Absence de défaillance viscéraleAbsence de défaillance viscérale

Que faites vous en première intention ?

15

H 76 ansH 76 ans • Traitement : HTA sous ARA-IITraitement : HTA sous ARA-II

• ATCDATCDAppendicectomie enfanceAppendicectomie enfanceCholecystectomie il y a 10 ansCholecystectomie il y a 10 ansChirurgie sans complication ni particularitéChirurgie sans complication ni particularité

16

• Résultats des tests d’hémostase :Résultats des tests d’hémostase :

• NPNP 264 x 10264 x 1099/L/L• TCATCA 112 s (T= 38 112 s (T= 38

s)s)• TPTP 11 sec (> 11 sec (>

80%)80%)• FibrinogèneFibrinogène 2,4 g/L2,4 g/L

• Quel(s) test(s) d’hémostase complémentaire Quel(s) test(s) d’hémostase complémentaire proposez vous ?proposez vous ?

• TCA M+T / dosage des cofacteursTCA M+T / dosage des cofacteurs

17

Le diagnostic le plus probable :Le diagnostic le plus probable :

(A)(A) CIVDCIVD(B)(B) Anticoagulant lupiqueAnticoagulant lupique(C)(C) Déficit en Factor XIIDéficit en Factor XII(D)(D) Inhibiteur du complexe prothrombiniqueInhibiteur du complexe prothrombinique(E)(E) Anti-VIII acquisAnti-VIII acquis

NP 264 x 109/LTCA 112 s (T= 38 s)TP 11 sec (> 80%)Fibrinogène 2,4 g/L

Traitement spécifique en cas d’hémorragie ?

TCA M+T = 100 sec FVIII = 5%

18

Tests de coagulation

19

Test d’hémostaseTest d’hémostase

Mécanismes

Production

destruction

consommation

distribution

inhibition

20

Test d’hémostaseTest d’hémostase

Etiologies

CIVD

LA / SCAP

Insuffisance hépatique

Hypovitaminose K

Fibrinolyse

21

Test d’hémostaseTest d’hémostase

Tests chronométriques

Tests amidolytiques

Tests immunologiques

Tests moléculaires

Tests globaux

Test spécifiques(cofacteur)

22

Tests chronométriques

• Temps de coagulation après addition d’inducteurs

• Vitesse de formation du caillot = automatique

• Tests globaux ou mesure d’un Facteur de Coag

• Tests fonctionnels

Tests d’hémostase

23

Chromophore : para-nitroaniline (pNA),

spectrophotomètrie (405 nm

fixé à oligopeptide structure spécifique / enzymeActivité de l’enzyme scinde le peptide et libère PNaColoration // activit enzyme

Test fonctionnel +++

Test chromogénique (amidolytique)

24

Tests immunologiquesTests immunologiques

ELISA

Latex ….

Facteurs de coagulation

Dosage quantitatif +++

25

Tests globauxTests globaux

Temps de céphaline Activé

Temps de Quick (exprimé en TP)

Temps de thrombine

ACT

26

Tests spécifiquesTests spécifiques

Facteurs de coagulation

dosage fonctionnel

dosage immunologique

tests moléculaires

Dans cet atelier : hors thrombophilie constitutionnelle

27

• Reflète le temps requis pour générer IIa Ia

• Le verre active la phase contact : « voie intrinsèque »

• Interaction cellules / plasma • 4-10 mins.4-10 mins.

Temps de coagulation sur sang total

activationactivation / phase contact/ phase contact

XIIXII

XIXI

IXIX

VIIIVIII

XX

VV

IIII

II

INTRINSINTRINSEQUEEQUE

COMMCOMMUNUN

Temps de Temps de

coagulationcoagulation

Fiibrinbrinee

28

• Citrate / PRP (Howell)

• Ca2+

• Reflète le temps requis pour générer IIa Ia / « voie intrinsèque »

• Interactions Plts / plasma • 2 mins.2 mins.

Temps de coagulation d’un PRP

activationactivation / phase contact/ phase contact

XIIXII

XIXI

IXIX

VIIIVIII

XX

VV

IIII

II

INTRINSINTRINSEQUEEQUE

COMMCOMMUNUN

Temps de Temps de

coagulationcoagulation

Fiibrinbrinee

29

Temps de coagulation d’un PPP citraté

Phase liquide et non cellulaire

Phase « déplaquettée » 

En excès de l’agoniste

Système fermé

30

• Citrate / PPP • Activateur + analogue

phospholipide

• Ca2+

• Reflète le temps requis pour générer IIa Ia / « voie intrinsèque »

• 32-35 sec32-35 sec

Temps de coagulation d’un PPP

activationactivation / phase contact/ phase contact

XIIXII

XIXI

IXIX

VIIIVIII

XX

VV

IIII

II

INTRINSINTRINSEQUEEQUE

COMMCOMMUNUN

Temps de Temps de

coagulationcoagulation

Fiibrinbrinee

31

XII

XI

IX

VIII

X V

II

I

Temps de céphaline activé

32

• Citrate / PPP • FT

(thromboplastine… )

• Ca2+

• Reflète le temps requis pour générer IIa Ia / « voie extrinsèque »

• 10-15 sec10-15 sec

Temps de coagulation d’un PPP

thromboplastinthromboplastine tissulairee tissulaire ((FTFT))

VIIVII

XX

VV

IIII

II

EXTRINSEXTRINSEQUEEQUE

tronctronc

communcommun

ProthromProthrom--binbinee

FibrinFibrinee

10-15 sec

33

Temps de Quick (TP)

VII

X V

II

I

34

International Normalised Ratio (INR)

• Le TQ exprimé en % du rapport M/T (TP)

• Echelle de temps / « indexe TRT étroit » / hétérogénéité des thrombolastines limite dans l’interprétation

• Standardisation (ISI) INR.

Traitement AVK +++

35

Wheeler AP, Chest 2010

Traitement par AVK

précoce de PC / PS

½ vie (h)

7

24

48

60

Facteurs

VII

IX

X

II

36

• Citrate / PPP • Thrombine

• Ca2+

• Reflète le temps requis pour I Ia

• 15 -20 sec15 -20 sec

Temps de coagulation d’un PPP

37

Thrombin

Temps de Thrombine

38

Test Valeur normale

NP 150 - 400 x 109/L

Temps de saignementIvy 4-8 minDuke 2-4 min

TCA 30 - 40 secM/T < 1,2

TP > 75%M-T < 1,5 sec

TT 20 secM-T < 3 sec

Fibrinogène 2 - 4 g/L

Test Valeur normale

NP 150 - 400 x 109/L

Temps de saignementIvy 4-8 minDuke 2-4 min

TCA 30 - 40 secM/T < 1,2

TP > 75%M-T < 1,5 sec

TT 20 secM-T < 3 sec

Fibrinogène 2 - 4 g/L

39

Dosage spécifique (test fonctionnel ou Ig)

PDF / D-Dimères ….

40

Fibrinolysis

Enzymatic degradation of fibrin

Begins within a few hours of fibrin polymerization and stabilizationTracks at pace of wound healing

Primary protease = plasmin

Catalytic product of plasminogen activation

Fibrin degradation products (FDPs)

XYDED-D = D-dimer

41

42

Gando S, Crit Care Med 2006

43

Bakhtiari, K Crit Care Med 2004

44

Dosage spécifique (test fonctionnel ou Ig)

PDF / D-Dimères ….

Facteurs de coagulation III / V / VII / XPC / AT

TCA M+T (>15%)

Facteurs de coagulationVIII / IX / XI XII /

45

thromboplastinthromboplastine tissulairee tissulaire ( (FTFT))

VIIVII

EXTRINSEXTRINSEQUEEQUE

TPTP10-15 sec

Test de coagulationTest de coagulationactivationactivation / phase contact / phase contact

XIIXII

XIXI

IXIX

VIIIVIII

XX

VV

IIII

II

INTRINSINTRINSEQUEEQUE

TRONCTRONC

COMMCOMMUNUN

TCATCA

Fiibrinbrinee

TRONCTRONC

COMMCOMMUNUN

25-35 sec

46

tronctronc

communcommun

TP TP

Test de coagulationTest de coagulation

XX

VV

IIII

II

TCA TCA

Fiibrinbrinee

M/T > 1,35 TP < 70%

Levi M Crit Care 2006

47

TPTP

Test de coagulationTest de coagulationactivationactivation / phase contact / phase contact

XIIXII

XIXI

IXIX

VIIIVIII

INTRINSINTRINSEQUEEQUE

TCA TCA M/T > 1,35

> 70%

Levi M Crit Care 2006

48

thromboplastinthromboplastine tissulairee tissulaire ( (FTFT))

VIIVII

EXTRINSEXTRINSEQUEEQUE

TPTP< 70%

Test de coagulationTest de coagulation

TCATCA 25-35 sec

Levi M Crit Care 2006

49

50

Homme de 77 ans traité au long cours par IEC pour une HTAAdmis le 4 déc pour nécrose antérieure étendue,angioplastie et anticoagulants + antiagrégants

PltsX 109 / L

51

210

2

1

0

210

210

Thrombopénie NP > 50 % ou NP entre 20 et 100 gigas /L NP entre 30 et 50 % ou NP entre 10 et 20 gigas /LAbsence de NP ou NP < 10 gigas /L

Délai de survenue5-10 j après introduction d’une héparine

ou dans les 24 h si héparinothérapie < 30 j >10 j après introduction d’une héparine

ou dans les 24 h si héparinothérapie entre 30-100 jAutre condition

ThromboseNouvelle thrombose, réaction systémique, nécrose cutanéeExtension ou rechute d’une thromboseAucun signe

Diagnostic alterneAucunPossiblecertain

52

5 x 109 /L

J 3

hémorragie

X

X

X

1

4Ts = 1

53

PL

ts x

109 /

L

Homme de 77 ans traité au long cours par IEC pour une HTAAdmis le 4 déc pour nécrose antérieure étendue,angioplastie et anticoagulants + antiagrégants

54

Homme de 77 ans traité au long cours par IEC pour une HTAAdmis le 4 décembre pour nécrose antérieure étendue,angioplastie et anticoagulants + antiagrégants

Reopro

PL

ts x

109 /

L

55

Réaction Immunologique• HNF > HBPM (?)• chir > médecine (PF4)• NP (HIT) +/- thromboses (HITT) • Thromboses artère / veine• Territoire • Facteur déclenchant

• Incidence 1-5% CCVM/S ICU (O,2-0,4%)

• J5-J10 dès J1 si expo préalable• HIT risque de thromboses sans TRT = 20%• DC si HITT 20%

*:Kelleng S, Semininars in Thrombosis and Hemostais 2008

56

HIT

HITT1-2%>30%

57

Accord fortIl faut / il est recommandé

Accord faibleIl faut probablement

Si HNF ou HBPM :NP à l’initiation ou à H24

Et NP bihebdomadaire les 3ères semaines

Utiliser le score 4T pour évaluer le degré de susispicion de TIH

Si exposition à une héparine 3 mois, NP à l’initiation de l’héparinothérapie et à H24

TIH

RFE Thrombopénie, SRLF Janvier 2011

58

Pre-test probality of HIT, 4T score

Lo GK, J Thromb Haemost 2006

<1%11%34%

HIT

<1%11%34%

HIT

59

PLts

x109

/L

Homme de 70 ans

60

PLts

x10

9/L

Homme de 70 ans

SalicylateIPP

Plts >50% et > 20x109/L

J5-J10

Thrombose

Autre diagnostic

2

2

2

1

4Ts > 5

61

Attitude diagnostique

62

PL

tsx1

09/L

Homme de 70 ans

SalicylateIPP

Tests fonctionnels et ELISA

63

64

65

Tests biologiques diagnostiques

• ELISA anti F4P (Se >97%, Sp =74-86%)– FP >50% post CCV – FP : 10% patients médicaux

• Tests fonctionnels (Se = SP > 95%)

66

Accord fortIl faut / il est recommandé

Accord faibleIl faut probablement

Si HNF ou HBPM :NP à l’initiation ou à H24

Et NP bihebdomadaire les 3ères semaines

Utiliser le score 4T pour évaluer le degré de susispicion de TIH

Si exposition à une héparine 3 mois, NP à l’initiation de l’héparinothérapie et à H24

Si score 4T<2 : pas de test de TIH

Si test bio pour suspicion de TIHcombiner test fonctionnel + ELISA

TIH

RFE Thrombopénie, SRLF Janvier 2011

67

Arepally G, N Engl J Med 20

68

4T <24T 4

Stop héparines danaparoïde

combiner les deux tests

RFE Thrombopénie, SRLF Janvier 2011

69

Attitude thérapeutique

Créatininémie

Fonction hépatique

Attitude diagnostique

70

Accord fortIl faut / il est recommandé

Accord faibleIl faut probablement

Utiliser le score 4T pour évaluer le degré de susispicion de TIH

Si score 4T 4, substituer immédiatement l’héparine par Orgaran®, Refludan®, voire Angiox® à posologie curative

Si score 4T<2 : pas de test de TIH

Si test bio pour suspicion de TIHcombiner test fonctionnel + ELISA

Si ATCD de TIH : proscrire HNF et HBPM et utiliser le Danaparoïde comme anticoagulant en 1ère intention

Si score 4T 4 arrêt de l’héparine

Pas de Fondaparinux à la phase aiguë de la TIH

TIH

RFE Thrombopénie, SRLF Janvier 2011

71

PL

tsx1

09/L

Homme de 70 ans

SalicylateIPP

72

Hirsh J, Arch Intern Med 2004

73

Antic oag ulant demi-vie Métabolis me s urveillanc eHNF 30 min c ellule endothéliale TC A, héparinémieHB P M 3-7 h rénal ac tivité anti-X a s péc ifiqueDanaparoïde 25 h rénal ac tivité anti-X a s péc ifiqueF ondaparinux 13-30 h rénal ac tivité anti-X a s péc ifiqueArg atroban 40 min hépatique Taux de prothrombineL épirudine 80 min rénal Taux de prothrombineB ivalirudine 25 min rénal Taux de prothrombine

HB P M: héparine de bas poids moléc ulaire; HNF : héparine non frac tionnéeTC A: temps de c éphaline ac tivé

74

Stephen M, J Crit Care 2009

75

Rare (très rare hors CCV) Ne pas méconnaître

Ne pas attribuer par excès : 4Ts

Diagnostic

TRT substitutif

Prévention secondaire

TIH

76

Etiologies

CIVD

LA / SCAP

Insuffisance hépatique

Hypovitaminose K

Fibrinolyse

TCA / TP / TT / Fg / PltsD-Dimères – PDF / Cofacteurs II / V / VII / X

TCA M+T, cofacteurs VIII / IX / XI

DTI / Héparine

Désordre

s hémostatiques acquis +++

Multiples étio

logies

Impact d

es traite

ments

77

Wheeler AP, Chest 2010

78

Wheeler AP, Chest 2010

Traitement héparinique

TCA : mauvais test surtout en réanimation I VIIIRACHBPM !

Résistance à l’héparine ? Problème de dosage (TCA)

Grossièrement : TCA = 1,5-2 x T activité anti-Xa (0,3-0,7 UI/L)

DFG : Activité anti-Xa

79

80

81

82

Anticoagulants injectables en réanimation = héparines

Héparine non fractionnée (HNF)Sodée IVCalcique S/C

Héparines de bas poids moléculaire (HBPM)S/C (mais aussi IV…)

Faible dose « prophylactique » HNF : 100-150 UI/kg, HBPM standard, si IMC > 35 : 50 UI/kg (?)

Dose élevée « curative »HNF : 80 UI/kg bolus + 18UI/kg/hHBPM : 200 UI/kg en une ou deux injections

83

Efficacité biologique héparinémie

Activité anti-IIa ou anti-Xa, par défaut : TCA

Objectif thérapeutique

Faible dose : pas de surveillance(anti-Xa entre 0,1 et 0,4 UI/L, TCA < 1,5xT)

Forte dose : anti-Xa entre 0,4 - 0,7 UI/L au pic et < 0,4 UI/L en valléeanti-IIa entre 0,2 et 0,4 UI/L

ou TCA correspondant (1,5 à 2,5xT)

HNF calcique : à mi-course entre deux injections HNF sodée : PSE ( > 4-6 h après modification de posologie)

Efficacité biologique de l’HNF

84

Efficacité biologique : héparinémie

Activité anti-Xa spécifique

Objectif thérapeutique

Faible dose : pas de surveillance(anti-Xa entre 0,1 et 0,4 UI/L)

Forte dose : Administration biquotidienneanti-Xa entre 0,4 - 1 UI/L au pic et < 0,4 UI/L en valléeAdministration unique quotidienne Anti-Xa entre 1 et 2 UI/L au pic et <0,4 UI/L en vallée

HBPMPic H+4 de l’injection sous cutanée

Efficacité biologique des HBPM

85

Anticoagulation injectable en réanimation = héparinothérapie

HBPMélimination rénalerisque d’accumulation (hémorragie ++) si IR

à forte dose (curatif) HBPM contre-indiqués si clairance créat < 20 ml/min

à faible dose (préventif)

86

Cook D, Cur Op Crit Care 2009

Serial anti-factor Xa testing levels following 5,000 U of subcutaneous dalteparin prophylaxis

Maximal peak value

87

Multicenter single arm study in ICU patients with creatinine clearance < 30 mL/min

Bioaccumulation was defined by a trough anti-Xa level > 0.4 IU/mL

136 patients included with a mean creatinine clearance of 18 mL/min

Douketis J Arch Intern Med 2008

88

Douketis J Arch Intern Med 2008

89

Douketis J Arch Intern Med 2008

90

Wheeler AP, Chest 2010

inhibiteurs directs de la thrombine

Anti II : TCA +++ (1,5 – 3 x T)

argatropan (foie) hirudine, lipérudine, bvalirudineFandaparinux (pas en réa cf ½ vie),

ACT (!) bivalirudine

91

ACT

92

Principe du temps d'écarine. La prothrombine est transformée par l'écarine en meizothrombine qui s'autocatalyse en alpha-thrombine. Cette réaction se fait en l'absence de phospholipides et d'ions calcium.

93

2 assays for separate applications

0

100

200

300

400

500

600

700

0 1 2 3 4 5

Heparin (units/ml)

Clo

ttin

g T

ime

(sec

)

C-ACT

P214

ECMO Dialysis

CATHPTCA CPB

94

TEG

95

96

97

the Alfa & K parameters

98

99

100