46th ICAAC San Francisco 26-30 septembre 2006 David Rey

46th ICAACSan Francisco

26-30 septembre 2006

46th ICAACSan Francisco

26-30 septembre 2006

David Rey

Sensibilité à l’Enfuvirtide des sous-types non-B

Sensibilité à l’Enfuvirtide des sous-types non-B

• Méthodes– 19 patients naïfs d’ARV, suivis à Madrid– charge virale > 1 000 copies/ml– sensibilité à Enfuvirtide évaluée par Phénoscript

• Résultats– obtenus chez 13 patients

• 6 hommes, 7 femmes, 20-50 ans,• originaires d’Afrique, Brésil, Roumanie, Portugal

– sous-types: A (1), C (4), D (1), F (2), G (1), J (1), CRF02_AG (3)– médiane IC50 = 0.013 µg/ml (0.005 à 0.180)

• Conclusion sous-types non-B de VIH-1 sont sensibles à l’Enfuvirtide, malgré la

variabilité génétique des régions HR1 et HR2 de la gp41 (site des mutations de résistance à l’Enfuvirtide)

A Holguin, H-248

Interaction pharmacocinétique entre Lopinavir et TMC-114 (1)Interaction pharmacocinétique entre Lopinavir et TMC-114 (1)

• Méthodes

- 33 patients pré-traités

- évaluation pharmacocinétique avec les combinaisons ARV suivantes:

A: lopinavir/ritonavir (LPV/r) 400/100 mg x 2/j + traitement optimisé (TO)

B: LPV/r 400/100 mg x 2/j + TO + TMC114/r 1 200/100 x 2/j

C: LPV/r 533/133 mg x 2/j + TO + TMC114/r 1 200/100 mg x 2/j

D: TO + TMC114/r 600/100 mg x 2/j

la posologie du TMC114 est augmenté en cas d’association avec le LPV, compte-tenu des résultats d’une étude antérieure de phase I montrant une réduction de la PK du TMC114 de 53% en présence de LPV

VJ Sekar, A-367

Interaction pharmacocinétique entre Lopinaviret TMC-114 (2)

Interaction pharmacocinétique entre Lopinaviret TMC-114 (2)

• Conclusion

- malgré une augmentation de la posologie du TMC114 (doublée), sa PK est réduite d’environ 40% par la co-administration du LPV

- cette association n’est pas recommandée

• Résultats

VJ Sekar, A-367

Faible taux de résistance avec l’association Tenofovir + Emtricitabine + Efavirenz (1)

Faible taux de résistance avec l’association Tenofovir + Emtricitabine + Efavirenz (1)

• Patients naïfs d’ARV• Charge virale > 10 000 copies/ml• Quels que soient les lymphocytes CD4

TDF + FTC + EFV

1 prise/jour

AZT/3TC (CBV) 2 prises/j

+ EFV 1 prise/j

Randomisation 1:1

• Génotype + phénotype si charge virale > 400 copies/ml à S 96 ou arrêt précoce

DJ McColl, H-1004

Faible taux de résistance avec l’association Tenofovir +

Emtricitabine + Efavirenz (2)

Faible taux de résistance avec l’association Tenofovir +

Emtricitabine + Efavirenz (2)

Proportion de patients avec charge virale < 400 copies/ml (n = 463) supériorité bras TDF + FTC + EFV en ITT

DJ McColl, H-1004

Faible taux de résistance avec l’association

Tenofovir + Emtricitabine + Efavirenz (3)

Faible taux de résistance avec l’association

Tenofovir + Emtricitabine + Efavirenz (3)

TDF + FTC + EFV

N = 244

N (% total, % génotypés)

CBV + EFV

N = 243

N (% total, % génotypés)

p

Patients avec résistance 14 (6%) 29 (12%) 0.017

Patients avec données génotypiques

14 (6%) 27 (11%) 0.035

Toutes résistances 10 (4%, 71%) 20 (8%, 74%) 0.06

Résistance EFV 10 (4%, 71%) 18 (7%, 67%) 0.12

M184V/I 2 (1%, 14%) 9 (4%, 33%) 0.036

TAM 0 1 (<1%, 4%) 0.50

K65R 0 0

Autres R 1 (<1%, 7%) 1 (<1%, 4%) 1

Conclusion- plus de patients sous CBV/EFV nécessitent un test de résistance- résistance EFV est essentiellement mutation K103N- M184V/I est plus fréquente sous CBV/EFV- pas de K65R dans le bras avec TDF

DJ McColl, H-1004

Hépatotoxicité liée à la névirapine

Hépatotoxicité liée à la névirapine

• Méthodes– étude monocentrique, rétrospective, de tous les patients traités par névirapine

(NVP)– critère principal d’évaluation: toxicité hépatique grade III-IV (ALT > 5 x valeur

normale)• Résultats

– 507 patients ayant eu de la NVP (22% de femmes)– moyenne suivi = 21 mois– CD4 > 250/mm3 chez 40% des femmes, et > 400/mm3 chez 27% des hommes GGT (grade III-IV) chez 10.8% des patients– critère principal observé chez 4.4% des patients (hommes: 3.9%, femmes: 6.3%)– par ailleurs: 20.3% d’échecs résistance– arrêt traitement pour rash: 6.7% et pour hépatite: 7.5%– analyse multivariée: facteurs indépendants de risque d’ ALAT (> 5 x N) sont co-

infections VHB ou VHC (OR = 4.3, 95% CI 1.6-11.6), et transaminases augmentées avant NVP

– sexe et CD4 ne sont pas associés à une augmentation du risque• Conclusion:

– dans cette cohorte de 507 patients, le risque de toxicité hépatique de grade III-IV est d’environ 5%, non corrélé au sexe ou à des CD4 élevés

E Wolf, H-1063

Hépatotoxicité et Névirapine en switch chez des patients

en contrôle virologique

Hépatotoxicité et Névirapine en switch chez des patients

en contrôle virologique• Méthodes

– méta-analyse d’études randomisées– patients en charge virale indétectable sous traitement– switch pour 1 combinaison avec NVP, suivi durant au moins 3 mois– CD4 bas/hauts: < 400/> 400 chez les hommes, et < 250/>250 chez les femmes– critère jugement principal: ALAT ou ASAT > 200 si normal à J 0, ou d’au

moins 3 x si élevé à J 0• Résultats

– 4 études, réunissant 410 patients (133 avec CD4 bas, 277 avec CD4 hauts)– hépatotoxicité: 2 et 4% si CD4 bas et hauts, respectivement (OR global = 1.46,

95%CI 0.43-4.98, p = 0.54)– risque d’hépatotoxicité à tout moment est similaire dans les 2 groupes (HR =

0.85, 95%CI 0.3-2.5, p = 0.80)– seule l’ des transaminases à J 0 est associée à un risque accru

d’hépatotoxicité (p = 0.08)• Conclusion:

– la NVP en relais thérapeutique, chez des patients en contrôle virologique, ne semble pas associée à un risque d’hépatotoxicité différent selon le nombre de CD4

E de Lazzari, H-1064

Signification clinique de l’infection VHB occulte chez les patients

infectés par le VIH

Signification clinique de l’infection VHB occulte chez les patients

infectés par le VIH• Définition

– anticorps HBc positif, antigène HBs négatif, ADN VHB détectable signification clinique inconnue

• Méthodes– étude séroprévalence sur sujets pris au hasard parmi cohorte 699 patients

infectés VIH, et Ag HBs - / anti-HBc +– ADN VHB quantifié par HBV TMA assay (seuil de détection = 5 UI/ml)– fibrose hépatique évaluée par score APRI (AST/plaquettes)– recherche relation entre infection occulte et transaminases, ou fibrose

hépatique

ADN VHB + ADN VHB - P

Médiane ALAT25

IQR: 21-34

38.5

IQR: 27-550.01

Médiane ASAT40

IQR: 27-60

32

IQR: 27-0> 0.5

Fibrose (APRI > 1.5) 12% 25% > 0.5

• Résultats - infection B occulte chez 17/179 (10%) patients

• Conclusion

- l’infection B occulte, chez les patients infectés VIH, n’est pas associée à des transaminases élevées, ni à une fibrose significative

- nécessité d’études longitudinales V Lo Re, H-1062

Re-traitement des hépatites C après échec préalable

Re-traitement des hépatites C après échec préalable

• Méthodes– 51 patients, co-infectés VIH-VHC, non répondeurs ou rechuteurs – à 1 traitement sub-optimal (IFN: 27%, IFN + Riba 29% et Peg-IFN + Riba 800 mg

44%)– génotype VHC 1-4: 72%– fibrose F 4 (fibroscan): 53%– charge virale moyenne VHC: 5.9 log– traitement: Peg-IFN 2a 180 µg/sem + riba 1 000 – 1 200 mg/j selon poids

• Résultats

rechute non réponse

génotype 1-4 2-3 1-4 2-3

N 9 4 25 13

réponse S 12 (> 2 log) 93% 98% 52% 75%

réponse S 24 (ARN VHC indétectable) 65% 69% 48% 75%

meilleur facteur prédictif réponse virologique à S 24: dosage plasmatique de riba

seuil de 2.1 µg/ml est prédictif: VPP = 78%, VPN = 71%

Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine,

en traitement de maintenance (1)

Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine,

en traitement de maintenance (1)• Méthodes

– patients sous traitement ARV stable (> 3 mois)– charge virale plasmatique < 50 copies/ml (> 6 mois)– pas d’antécédent d’échec thérapeutique– pas de limite de CD4– essai de non infériorité, ouvert, multicentrique– randomisation 1:1 entre TDF + EFV et TDF + EFV + 3TC

• Résultats

TDF + 3TC + EFV

(n=72)

TDF + EFV

(n=71)

Total

(n=143)

Médiane CD4/mm3 (extrêmes)

497.5 (78-1775) 410 (104-1332) 473 (78-1775)

Médiane charge virale copies/ml (extrêmes)

50 (20-88) 50 (20-4 700) 50 (20-4 700)

Durée passé thérapeutique en années (médiane)

3.6 (0.5-7.5) 3.7 (1-7.7) 3.7 (0.5-7.7)

PM Girard, H-1383

Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine,

en traitement de maintenance (2)

Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine,

en traitement de maintenance (2)

0

50

100

ITT ST

TDF + 3TC + EFV TDF + EFV

TDF + 3TC + EFV TDF + EFV

charge virale > 50 copies/ml

N (%) 0 3 (4.2)

mutation de R aux INNTI

0 100%

arrêt traitement 2 (2.7%) 10 (14%)

non liés aux ARV 0 1 (1.4%)

liés aux ARV 0 3 (4.2%)

arrêt traitement, ou demande du patient

2 (2.7%) 6 (8.4%)

Raisons d’échec à S 48% patients avec CV < 50 copies/ml

à S 48

97

82

100

90

PM Girard, H-1383

Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine,

en traitement de maintenance (3)

Ténofovir + Efavirenz, versus Ténofovir + Efavirenz + Lamivudine,

en traitement de maintenance (3)• Résultats (suite)

- blips (CV > 50 copies/ml puis indétectable):13 patients sous TDF + 3TC + EFV11 patients sous TDF + EFV

- mutations de R chez les 3 patients sous TDF + EFV:Y188L (S 24, CV = 1 490 copies/ml)K101E + K103E + G190A (S 25, CV = 257 720 copies/ml)G190E (S 48, CV = 1 600 copies/ml)

- entre J 0 et S 48: évolution CD4, hémoglobine, lactate, clairance créatinine, et phosphorémie non différente

• Conclusion- succès optimal avec TDF + 3TC + EFV en traitement de maintenance

TDF + EFV: efficacité plus faible par- échecs virologiques (4%)- arrêt de traitement (14%)

PM Girard, H-1383

Interféron durant des interruptions thérapeutiques d’ARV

Résultats finaux de l’essai Intervac ANRS 105 (1)

Interféron durant des interruptions thérapeutiques d’ARV

Résultats finaux de l’essai Intervac ANRS 105 (1)

S -4 S 4 S 16 S 32S 20

TARV TARV

S 36 S 48

TARV

S 72

TARV TARVTARV

TARV

TARV

Injections S.C. de PEG-interféron 1.5 µg par semaine

Bras 1

Bras 2

Schéma de l’étude F Boué, H-1393

Interféron durant des interruptions thérapeutiques d’ARV

résultats finaux de l’essai Intervac ANRS 105 (2)

Interféron durant des interruptions thérapeutiques d’ARV

résultats finaux de l’essai Intervac ANRS 105 (2)Bras 1 Bras 2

effectif 85 84

stade A/B/C 64/14/6 59/14/9

nadir CD4/mm3 289 (107-677) 335 (109-880)

CD4 inclusion/mm3

677 (264-1417) 710 (369-1620)

charge virale maximale (copies/ml)

69 945 (908 – 860 900)

71 851 (50 – 3 470 000)

charge virale inclusion (copies/ml)

50 (7 – 29 500) 50 (13 – 2 300)

traitement à l’inclusion

- 2 INTI + 1 IP

- 2 INTI + 1 INNTI

- autre

38

31

16

35

34

15

Bras 1 Bras 2 p

S 0 678 710 NS

S 4 538 579 NS

S 16 682 655 NS

S 20 559 598 NS

S 32 662 672 NS

S 36 593 633 NS

S 48 660 658 NS

Caractéristiques des patients à l’inclusion

Résultats durant l’ITP

Lym

ph

ocy

tes

CD

4C

har

ge

vira

le

F Boué, H-1393

Bras 1 Bras 2 p

S 0 50 50 1

S 4 56 886 3 715 0.000032

S 16 51.5 50 1

S 20 17 296 884 0.000001

S 32 50 50 0.74

S 36 17 985 839 0.000001

S 48 50 50 0.72

Interféron durant des interruptions thérapeutiques d’ARV

résultats finaux de l’essai Intervac ANRS 105 (3)

Interféron durant des interruptions thérapeutiques d’ARV

résultats finaux de l’essai Intervac ANRS 105 (3)

• Résultats après arrêt traitement(S 48 à S 72)- bras 1: 38/84- bras 2: 46/84

atteignent le critère principal (CV > 30 000 copies/ml à 2 reprises, et/ou CD4 < 350/mm3 à 2 reprises),

p = 0.16• Risque d’atteindre le critère principal

corrélé à:- nadir CD4 < 323/mm3 et IFN (p = 0.04)- ADN proviral élevé à l’inclusion, et IFN (p = 0.003)

Bras 1 Bras 2

N patients reprenant 1 traitement ARV

17 20

critère virologique 8 8

critère immunologique 2 1

critère immuno + viro 3 6

thrombopénie 0 2

Rhabdomyolyse 0 1

poly-adénopathies 0 1

pas de raison 1 0

demande du patient 3 1

• Conclusions

- durant l’ITP, le rebond virologique est limité par l’interféron (mais pas de changement significatif des CD4)

- IFN durant ITP: pas de bénéfice virologique ou immunologique à long terme

F Boué, H-1393

Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour,

avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC) Etude ALERT (1)

Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour,

avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC) Etude ALERT (1)

• Méthodes

106 patients naïfs d’ARV

- charge virale > 1 000 copies/ml

- pas de limite de CD4

- randomisation 1:1, suivi 48 semaines

FPV 1 400 mg x 1 +

RTV 100 mg x 1 +

TDF/FTC 1 cp x 1

ATV 300 mg x 1 +

RTV 100 mg x 1 +

TDF/FTC 1 cp x 1

FPV ATV Total

Stade C 9 (17%) 11 (21%) 20 (19%)

Médiane CD4 161 188 172

CD4< 50/mm3 14 (26%) 9 (17%) 23 (22%)

Médiane CV 4.88 4.88 4.88

CV < 5 log 37 (70%) 36 (68%) 73 (69%)

CV > 5 log 16 (30%) 17 (32%) 33 (31%)

K Smith, H-1670a

Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour,

avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC)Etude ALERT (2)

Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour,

avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC)Etude ALERT (2)

% p

ati

en

ts a

ve

c C

V <

40

0 c

op

ies

/ml

% p

ati

en

ts a

ve

c C

V <

50

co

pie

s/m

l

Réponse virologique

K Smith, H-1670a

0 4 8 12 16 20 24

0

20

40

80

100

60

4 8 12 16 20 240

20

40

60

80

100

0

semaines de suivi semaines de suivi

Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour,

avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC)Etude ALERT (3)

Fosamprénavir/r (FPV/r) ou Atazanavir/r (ATV/r), en 1 prise par jour,

avec Ténofovir/Emtricitabine (TDF/FTC)Etude ALERT (3)

100

150

200

250

300

350

400

S 0 S 12 S 24

FPV/r ATV/r

Réponse immunitaireEffets secondaires grade II-IV

FPV/r

N = 53

ATV/r

N = 53

total 6 (11%) 28 (53%)

bilirubine 0 22 (41%)

diarrhée 3 (6%) 1 (2%)

nausée 2 (4%) 1 (2%)

ictère conjonctival

0 2 (4%)

Tolérance

• 1 arrêt FPV/r pour éruption cutanée

• 1 arrêt ATV/r pour Kaposi

• 2 arrêts TDF/FTC pour diminution fonction rénaleConclusions

- efficacité immuno-virologique à S 24 comparable entre FPV/r et ATV/r

- changements lipidiques comparables

- moins d’effets II avec FPV/rK Smith, H-1670a

Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :

MK 0518 (1)

Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :

MK 0518 (1)• Rationnel

– nouveau mécanisme d’action– puissante activité in vitro(souches mulirésistantes, souches CCR5 et CXCR4)– synergie avec tous les ARV– activité clinique en association d’ARV

• Méthodes– étude randomisée, double aveugle– patients en échec de traitement

• 200 mg, 400 mg, 600 mg x 2/j, ou placebo• avec traitement optimisé

200 mg 400 mg 600 mg Placebo

N 43 45 45 45

Médiane CD4/mm3 245 221 230 274

Médiane CV copies/ml 4.6 4.8 4.7 4.7

Médiane années de traitement ARV

9 10 9 9

B Grinsztejn, H-1670b

Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :

MK 0518 (2)

Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :

MK 0518 (2)

0

20

40

60

80

100

J 0 S 2 S 4 S 8 S 12 S 16 S 24

200 mg 400 mg 600 mg placebo

0

20

40

60

80

100

J 0 S 2 S 4 S 8 S 12 S 16 S 24

200 mg 400 mg 600 mg placebo

% p

atie

nts

ave

c C

V <

400

co

pie

s/m

l

% p

atie

nts

ave

c C

V <

50

cop

ies/

ml

B Grinsztejn, H-1670b

Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :

MK 0518 (3)

Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :

MK 0518 (3)

0

50

100

150

J 0 S 2 S 4 S 8 S 12 S 16 S 24

200 mg 400 mg 600 mg placebo

gai

n C

D4/

mm

3

B Grinsztejn, H-1670b

Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :

MK 0518 (4)

Nouvel inhibiteur de l’intégrase du VIH-1 :

MK 0518 (4)• Tolérance

– Total = 178 patients– 4 arrêts pour effet indésirable clinique ou biologique– 4 effets indésirables sévères

• 1 pancréatite• 1 AVC (placebo)• 1 lipoatrophie• 1 acidose métabolique décès

200 mg

N = 43

400 mg

N = 45

600 mg

N = 45

Placebo

N = 45

Diarrhée 4 (9%) 1 (2%) 0 7 (16%)

Asthénie 4 (9%) 0 2 (4%) 1 (2%)

nausée 3 (7%) 2 (4%) 5 (11%) 5 (11%)

céphalée 4 (9%) 0 2 (4%) 3 (7%)

prurit 1 (2%) 2 (4%) 3 (7%) 0

B Grinsztejn, H-1670b