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Anémies HémolytiquesAnémies HémolytiquesAuto-Immunes de Auto-Immunes de l’Adultel’Adulte
Pr Marc MICHEL, service de Médecine Interne, CHU Henri Mondor, Créteil
http://pti-ahai.fr/
Séminaire André Thénot 6 Fev. 2009
Epidémiologie des AHAI
Incidence annuelle ~ 1/80 000 (USA, Danemark)
Age = petite enfance à > 80 ans (Ac. chauds)
73% des patients > 40 ans au diagnostic Sexe ratio 60% (F) / 40% (H) MAF rare ++ (8-25% des AHAI) > 55-60
ans, sexe ratio = 1
Physiopathologie
Mécanismes de l’hémolyse:
- Rôle pathogène avéré des auto-Ac. ++ (IgG1 et IgG3)
- Activation et Lyse des GR dépendante du Complément (CDC)
- Phagocytose par les macrophages des GR sensibilisés (IgG) via liason aux FcRs
Mécanismes concourant à la rupture de tolérance ?
Modèles = souris NZB / souris Tg antiRBCs Ig/ ALPS / Sd IPEX
- Expression d’Ag cryptiques (Rh) => activation de T- Activation polyclonale T/B (- Mimétisme moléculaire (ex. Mycoplasme)- Déséquilibre balance Th1/Th2, rôle de l’Il-10 ++- Déplétion anormale des T CD25+ Foxp3 +
Physiopathologie
Fagiolo E.Autoim Rev 2004; 3:23-59
Examens a réaliser au diagnostic d’AHAI
3 objectifs:
1) Confirmer le diagnostic
2) Typer l’AHAI
3) Rechercher une maladie sous-jacente (« idiopathique » ou secondaire)?)
Diagnostic positif
1. Anémie
2. Macrocytaire (VGM > 95 fl)
3. Régénérative = rétics. > 120 x 109/L (80-90% des cas) ± érythroblastes circulants
4. Hémolytique (= durée de vie réduite des GR):
- Haptoglobine abaissée ou effondrée (Se ~ 100%)
- LDH élevées (~ 80%)
- Bili. libre augmentée (~ 80%)
5. Hémolyse d’origine auto-immune
Hémolyse aigue: présentation clinique
Intra-vasculaire Extra-vasculaire
Fiévre± frissonsDouleurs lombairesDébut brutal ++HémoglobinurieBio: anémie profondeHapto effondrée ++Hémoglobinurie / némieHémosidérinurie± Ins. rénale aigue
Peu ou pas de fièvreMode subaiguIctèreSplénomégalieUrines foncées si ictère
Anemie Hémolytique aux Urgences
=> 2 EXAMENS CLES POUR LE DIAGNOSTIC EN
URGENCE :
1. Frottis sanguin
2. Test de Coombs direct (= test direct à l’antiglobuline)
Interrogatoire: atcds, contexte infectieux, médicament
Sphérocytose => Non spécifique de micro-sphérocytose (fréquente dans l’AHAI ++)
Test de Coombs direct: principe
2. Adjonction d’Antiglobulines*(sérum de détection constitué d’anti-IgG humaine, anti C3 inclus dans un gel)
1. Lavage de GR autologues sensibilisés (auto-ac. /C3) 3. Agglutination =
test + + en IgG
*
Test de Cbs directtechnique sur gel
Techniqueclassiquesur tube
Test de Coombs direct (TDA)
Sensibilité pour le dg d’AHAI ≥ 95% Spécificité moyenne (0,1 à 0,01% pop. Gle) Semi-quantitatif (0 à ++++)
AHAI à Coombs negatif:
1. Auto-anticorps en quantité trop faible (< 200-500/GR)
2. Ac de faible affinité
3. Ac de type IgA ou IgM
Diagnostic d’élimination ++
Examens à réaliser au diagnostic d’AHAI
3 objectifs:
1. Confirmer le diagnostic
2. Typer l’AHAI
3. Rechercher une maladie sous-jacente (« idiopathique » ou secondaire)?)
2. Typer l’AHAI
Spécificité du test de Coombs direct IgG ou IgG + C3d => Auto-Ac. « chaud »
Ct isolé => agglu froide (IgM) Tester l’optimum thermique et l’amplitude T de
l’auto ac. 4°C-37°C Coombs indirect (RAI)
Recherche d’agglutinines froides (>1/500): pas forcément pathogènes (AHAI « mixtes »)
AHAI: Classification (1)
Selon les propriétés immuno-chimiques des Ac. 2 types principaux d’AHAI (adulte)
1. AHAI à anticorps « chauds » (35 - 40°C): - ~ 70% des cas d’AHAI
- IgG panspécifique (Rh.) essentiellement, rarement IgM - Hémolyse extra vasc., siège splénique
2. AHAI à anticorps « froids » (4°C): - 16-32% du total- AutoAc. de type IgM (Coombs + de type C3 isolé),
spécificité anti-I -hém. Intra et/ou extra-vasculaire de siège intra-hépatique
Michel M. Rev Med Int 2008 Feb;29(2):105-14
Typer l’AHAI: autres tests
Test d’élution avec un pannel d’Ag:Inutile si Coombs + C3 seul Peut être utile dans 3 circonstances: 1) Coexistence d’allo-Ac. et d’autoAc. suspectée (pré-transfusion) 2) AHAI à Coombs – (< 500 Ac/GR, faible affinité, IgA)3) AHAI induite par un médicament (éluat -)
L’identification et titrage des Ac. Sériques (Coombs indirect): positive dans environ 50% des cas (spécificité à comparer à celle de l’éluat). Présence d’allo-anticorps ?
Examens à réaliser au diagnostic d’AHAI
3 objectifs:
1) Confirmer le diagnostic
2) Typer l’AHAI
3) Rechercher une maladie sous-jacente (« idiopathique » ou secondaire)?
AHAI: classification (2)
Selon le caractère « idiopathique » (ou primitif) ou « secondaire » (= associée à une maladie sous-jacente)
AHAI à ac. « chauds » I ou IIaires (22-80% des cas)
AHAI à Ac. « froids »:- Maladie chroniques des agglu. Froides- AHAI post-infectieuses (Myc. Pneumoniae, EBV..)- Hémoglobinurie paroxystique à frigore (enfant)
AHAI induites par les médicaments (~ 10%)
AHAI à ac. chauds « idiopathiques » versus IIaires
Auteur N Idiopathique IIaire
Dameshek 43 50% 50%
Dacie 199 56% 44%
Dausset 106 78% 22%
Engelfriet 539 45% 65%
Sokol 1694 61% 39%
Henri Mondor 72 49% 51%
AHAI « chaudes »: maladies associées
LMNH (LLC, lymphome de la zone marginale..), LAID, Hodgkin, Castleman, leucémie à LGL, myélome
Maladies auto-immunes (Lupus, CBP, HAI, Biermer, PR, RCH, Basedow, Sjögren, SAPL, Thymome…)
Deficits immunitaires: DICV, Déficit en IgA, Syndrome hyper IgM, ALPS (enfant)…
Infections: grippe, hépatite A, C, MNI, parvo B19, CMV, VIH…
Autres: tumeurs solides: (tératome, kyste dermoïde ovaire ), (Grossesse) Allogreffe de moelle, post-transplantation, Médicaments (QS)
3. Rechercher une maladie sous-jacente: jusqu’ou faut-il aller ?
AHAI à anticorps « froids »
a) Contexte aigu ++ avec Sd infectieux chez adolescent ou adulte jeune:
Sérologies Myc. Pneumoniae (anti-I), EBV (anti-i) >> autres: CMV…
b) Sujet > 50 ans, acrosyndrome au froid, anémie modérée,, Cbs + (C3d), Agglu froides > 1/64 => MAF très probable.
Maladie chr. des agglu froides
Correspond le + svt à une hémopathie lymphoide B de bas grade (lymphome lymphoplasmocytique) avec IgM kappa monoclonale (80-90% des cas)
N = 66 patients* avec MAF, résultats BOM- Normale 11%- Hyperplasie lymphoide (13%)- Lymphome lymphoplasmoctytique (50%)- Lymphome zone marginale (8%)- Autres: LLC, LMN folliculaire… (12%) 76%
*Berentsen S. Hematology 2007; 12:361-70
Maladie chr. des agglu froides
C3, C4, CH50 EPP + Immunoelectrophorèse (immunofixation) Dosage pondéral Ig Immunophénotypage de Ly B circulants Biopsie médullaire (à discuter) Rx de thorax + Echographie abdominale
AHAI « chaudes »: recommandations
AAN, anti-ADN, anti ECT, anti-muscles lisses… FR, anti-CCP si signes articulaires ACl + recherche d’ACC* si atcd de thrombose / FCS et/ou
AAN + Sérologie VIH, VHC** autres sérologies (hépatites, EBV,
CMV…) fonction du contexte EPP (DICV, LMNH) + IEP sang + dosage pondéral Ig TDM thoraco-abdo-pelvien (sauf si LS évident) BOM non systématique (oui si hypog ou pic sur EPP
et/ou gg au scanner)
*Pullakart V. et al Br J Haematol 2002:118:1166-69 **Ramos-Casals et al. Medicine 2003; 82:87-96 Genty I. Rev Med Int 2002; 23:901-9.
Modalités de surveillance ?
Une AHAI « idiopathique » peut précéder de plusieurs années l’apparition d’un LMNH +++ (6 cas/15 H. Mondor délai de 24 à 66 mois après Dg AHAI)
Importance surveillance clinique +++ Phénotypage lymphocytaire +/- recherche de clonalité 1
fois an ? Scanner TAP en cas de rechute de l’AHAI ? Non codifié => Etudes de cohorte prospectives….
Traitement des AHAI
AHAI à anticorps « froids »
Traitement avant tout symptomatique +++
a) Formes aigues post-infectieuses => courte corticothérapie ± Abthérapie (Mycoplasme)
b) MAF: Prévention => protection /froid, tt précoce des épisodes infectieux ++
Si forme symptomatique (anémie):
- transfusion (CG réchauffés à 37°C
- Intérêt EPO (?)
MAF: traitement « spécifique »- Corticoides, splénectomie = inefficaces- Alkylants, IFN, analogues purines =>
peu ou pas efficaces- Chloraminophéne => leucémogène Endoxan per os ( agglu. froides dans
25% des cas) Rituximab => ~ 50-60% de réponse mais
rechutes…* Eculizumab…? (rapport coût/bénéfice)
*Berentsen S. Blood 2004
Pronostic des AHAI « chaudes »
Littérature => mortalité ~ 10-20% dans les formes chroniques de l’adulte
Henri Mondor: N = 83 cas dont 74 AHAI à Ac. « chauds » (16 Evans), suivi moyen de 48 mois 13 décès (18%):
- Sepsis = 5- LMNH = 3- Leucémie aigue = 2
Genty I. Rev Med Int 2002; 23:901-9.
Tt des AHAI à anticorps « chauds »
Efficacité + Efficacité - - Corticoides - IgIV- Danazol - E.P- Splénectomie**- Immunosupresseurs- rituximab: Mabthera®- Intensification + autogreffe
* Aucune étude contrôlée ** attention aux thromboses post-op ++
Transfusion: si besoin avec CG compatibilisés ++ (crossmatch), à passerlentement, rendement ± efficace
Rituximab et AHAI à ac. « chauds » de l’adulte
Etude rétrospective française N = 27 patients (16H/11H)
Age moyen 49.7 ans Durée évolution AHAI 40.3 ± 22 mois N = 17 AHAI « Iaires » / 10 AHAI IIaires:
Indication ritux:- corticoresistance (n = 5) - ou corticodépendance et/ou rechute (n = 22)
En moyenne 2.1±1.4 lignes thérap. dont splénectomies (n=6), IS (n= 7)
Bussonne G et al, Am J Hematol 2008 Epub
Rituximab et AHAI: résultats (2)
Rituximab et AHAI «chaudes»: en résumé
Taux de réponse + élevé que PTI: 70 - 80% Réponse « rapide » ++ (90% dans les 8 semaines après la
1ère perfusion) Profil de tolérance à court et moyen terme satisfaisant (n=
1 cas d’agranulocytose…) Plus de données nécessaires avec suivi prolongé
(adultes), mécanismes d’action ? Interêt à la phase initiale en association aux cortic. ?
=> Etude prospective randomisée à venir…
Corticothérapie 1-1.5 mg/kg/j pendant 2 semaines (+/- bolus J1-J3)
Echec
2 mg/k/j (x 2 semaines) ± danazol
Echec
Splénectomie
Réponse
Réponse
Décroissance à S4
Echecou rechute Succès
Succès = Hb Nle avec < 10 mg/j
prednisoneà 1 an
Corticodépendance
Immunosupresseurs
rituximab?
rituximab
ou
rituximab Echec
ou rechute
CAT AHAI« chaudes »
Idiopathiques
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