Cancers bronchiques Idées fortes le cancer bronchique est le plus mortel c'est le plus...

Cancers bronchiques

Idées fortes

le cancer bronchique est le plus mortelc'est le plus évitable des cancerscancérogenèse en champen thérapeutique, quelques guérisons

possibles avec les nouveaux traitements curiethérapie associations radiochimiothérapiques

Des progrès en vue?

Epidemiology

1 Lung Breast Lung 1,037,000

2 Stomach Colon/rectum Stomach 798,000

3 Colon/rectum Cervix uteri Breast 796,000

4 Prostate Stomach Colon/rectum 783,000

5 Liver Lung Liver 437,000

6 Mouth/pharynx Ovary Prostate 396,000

7 Esophagus Corpus uteri Cervix uteri 371,000

8 Bladder Liver Mouth/pharynx 363,000

9 Leukemia Mouth/pharynx Esophagus 316,000

10 NHL* Esophagus Bladder 261,000

Total NewTotal NewRankRank MalesMales FemalesFemales Both SexesBoth Sexes CasesCases

*Non-Hodgkin’s lymphoma.

Adapted from Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:39.

Leading cancers worldwide

- Principal facteur de risque du cancer bronchique.

- Le risque attribuable est d’au moins 84% chez les hommes et 46% chez les femmes.

- Dans les pays anglo-saxons, il atteint 92% et 78% respectivement.

- Le tabac est un carcinogène complet avec plus de 40 carcinogènes différents identifiés dans son condensat.

Facteurs de risque : tabagisme actif

Radon Exposition professionnelle (liste des maladies

professionnelles)- amiante ++- goudrons- oxyde de fer

Pollution atmosphérique- RR entre 1,1 et 2- Biais d ’évaluation avec le tabac

Autres facteurs de risque

Cancer bronchique non à petites cellules(Non Small Cell Lung Carcinoma)(CBNPC, NSCLC)

Ce sont les plus fréquents (80 % des cancers bronchiques)

Se divisent en : carcinomes épidermoïdes adénocarcinomes indifférenciés ou carcinomes à grandes cellules

Moins fréquents : 15 à 20 % Diagnostic histologique souvent difficile :

cellules de petite taille, noyau volumineux, cytoplasme peu abondant

Cancer bronchique à petites cellules(Small Cell Lung Carcinoma)(SCLC, CBPC)

NON-SMALL CELL LUNG CANCERIncidence of major histologic types*

* Numbers do not sum to 100% because of differences in diagnostic criteria.

Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.

18%18%

40%40%

Squamous Squamous cellcell

carcinomacarcinoma

Small-cellSmall-cellcarcinomacarcinoma

30%30%

AdenocarcinomaAdenocarcinoma

15%15%Large-cellLarge-cellcarcinomacarcinoma

Le dépistage du cancer bronchique n’est actuellement pas recommandé

- Radiographie du thorax- TDM- Activité télomérase- Cytologie des crachats- LIFE (Light Imaging Fluorescence Endoscope)

Dépistage du cancer bronchique

Signes d’appel les plus fréquents

Toux (mais peu spécifique, surtout chez le fumeur)

Hémoptysie (inquiétante mais souvent tardive)

Infection type broncho-pneumopathie, surtout si elle survient chez un fumeur, ou traînante ou persistance des signes radiologiques

Signes généraux non spécifiques

Altération de l’état généralAmaigrissementFièvreSyndrome inflammatoireDégoût du tabac

Signes de diffusion métastatique

Sites métastatiques de prédilection Foie, cerveau, os, surrénales, poumon, peau …

Signes pouvant révéler ou compliquer les cancers bronchiques Céphalées, convulsions, HTIC Douleurs osseuses, fractures, tassements,

compression médullaires, hypercalcémie Hépatalgie, ictère Adénopathies périphériques, nodule sous-cutané

NSCLC - Local and distal spread

Brain

Draining lymph nodesPericardiumLungPleuraLiverAdrenals

Bone

Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.

Radiographie thoraciqueScanner thorax

Bilan radiologique

Marqueurs tumoraux

Aucun marqueur spécifique de cancer bronchique

Marqueurs évalués : ACE Antigène SCC NSE CYFRA 21

En pratique:AUCUN INTERET

Évoqué, le diagnostic de cancer doit être affirmé par une biopsie réalisée au cours d’une fibroscopie :

La fibroscopie bronchique est indispensable vision directe du cancer évaluation de l’extension dans la bronche biopsies pour diagnostic histologique éventuellement lavage bronchique pour examen

cytologique

Affirmer le diagnostic

Cancer bronchique à petites cellules

A distinguer des autres cancers par : Caractère évolutif Pronostic particulièrement sévère Modalités thérapeutiques

Signes d’appel Classiques (cf supra) Extension médiastinale Signes généraux marqués métastases

Cancers bronchiques non à petites cellules

Facteurs pronostics

Extension de la maladie (TNM)

État général

Perte de poids

Age

Classification TNM

Définit précisément l’extension tumorale Dans une optique avant tout chirurgicale Permet de différencier les CBNPC en tumeurs :

Résécables Non résécables localement avancées Métastatiques

- T1 < 3 cm, sans envahissement de la bronche souche, entourée de poumon ou de plèvre

- T2 : toute tumeur ayant une des caractéristiques suivantes : > 3 cm, ou atteinte de la plèvre viscérale, ou de la bronche souche à distance de la carène (> 2 cm), ou atélectasie étendue à la région hilaire mais pas à tout le poumon.

- T3 : tumeur de toute taille envahissant la paroi thoracique, ou le diaphragme, ou la plèvre médiastinale, ou le péricarde, ou proche de la carène (< 2 cm).

T4 : tumeur de toute taille envahissant le médiastin, la carène, les gros vaisseaux, le cœur, l'œsophage, la trachée ou épanchement pleural ou péricardique métastatique, ou nodule satellite dans le même lobe pulmonaire

Classification TNMT : Tumeur

Mountain CF. Chest 1997;111:11710-7.

Classification TNM (suite)N : Atteinte ganglionnaire

N0 : absence d’envahissementN1 : envahissement hilaire ou péribronchiqueN2 : envahissement médiastinal homolatéralN3 : envahissement controlatéral ou

susclaviculaire

M0 : absence

M1 : présence (dont nodule satellite dans un lobe non envahi par

la tumeur primitive)

Classification TNM (suite)

M : Atteinte métastatique

Classification TNM (suite)

Stade 0Stade 0 TisTis NONO MOMO

Stade IStade I T1T1 NONO MOMO

T2T2 NONO MOMO

Stade IIStade II T1T1 N1N1 MOMO

T2T2 N1N1 MOMO

Stade III AStade III A T1T1 N2N2 MOMO

T2T2 N2N2 MOMO

T3T3 NONO MOMO

T3T3 N1N1 MOMO

T3T3 N2N2 MOMO

Stade III BStade III B tous Ttous T N3N3 MOMO

T4T4 tous N tous N MOMO

Stade IVStade IV tous T tous T tous N tous N M1M1

Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:1949-1995.

31%31%Stade IIIStade III

31%31%Stade IIIStade III

38%38%Stade IVStade IV

38%38%Stade IVStade IV

24%24%Stade IStade I

24%24%Stade IStade I

7%7%Stade IIStade II

7%7%Stade IIStade II

Stades au diagnostic

16

Survie à 5 ans CBNPC

Stratégie thérapeutique

Le type de traitement sera choisi en fonction des critères suivants : Type de la tumeur (CBPC ou CBNPC) Bilan d’extension (TNM) Co-morbidités Choix patient (?)

Traitements des cancers bronchiques non à petites cellules

Moyens :chirurgie radiothérapie chimiothérapieradiothérapie + chimiothérapieautres

CHIRURGIE

Arme principale et presque exclusive de guérison des cancers bronchiques: "hors la chirurgie, pas de salut"

Stades I et II aucune discussionStades III : en réflexionAu total 20% des cancers diagnostiqués

sont résécables dont 1 sur 2 sera guéri

Chirurgie

PneumonectomiePneumonectomie

LobectomieLobectomie

SegmentectomieSegmentectomie

Gestes conservateursGestes conservateurs

Les résections chirurgicales

TRAITEMENTS ADJUVANTS

CHIMIOTHERAPIE Méta-analyse: discret bénéfice avec CDDP?

Etudes de grand effectif en cours

RADIOTHERAPIE Méta-analyse récente (mais quelque peu

criticable): aucun intérêt pour N0 (délétère), criticable pour N1, ? Pour N2

CBNPC localement évolués

Associations

chimio-radiothérapie

Radio-chimiothérapie séquentielle

Développée pour améliorer le contrôle systémique de la maladie

Avec ou sans platine Assure un meilleur contrôle systémique Mais le taux de survie à 5 ans reste faible avec

un contrôle local insuffisant

Radiochimiothérapie concomitante

Avantages Interactions cytotoxiques locales positives Diminution durée de traitement Administration traitement maximal local et

systémique Inconvénients :

Toxicités aiguës Toxicités tardives

CBNPC METASTATIQUE

Plus de la moitié des cancers au moment du diagnostic

HISTOIRE NATURELLE médiane de survie 3 à 8 mois (médiane 6-7 mois) symptomatologie "riche": 90% au diagnostic

FACTEURS PRONOSTICS extension +/- (cerveau, péricarde, pleurésie) performance status et amaigrissement +++

CBNPC METASTATIQUE

IMPORTANCE MAJEURE DES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES douleur, dyspnée, HTIC, douleur morale traitements endobronchiques radiothérapie palliative

maladie systémique = traitement systémique = chimiothérapie

exception = métastase unique et petite tumeur: chirurgie parfois possible

CBNPC METASTATIQUE

Jusqu'aux années 1990, controverse sur l'intérêt de la chimiothérapie

Plusieurs études randomisées (6/10) ont montré un bénéfice (discret) en survie

Les études avec QDV ont montré une amélioration sous chimiothérapie

Les études de coût-efficacité sont en faveur de la chimiothérapie

Chimiothérapie du CBNPC inopérable ou

métastatique

Méta analyses 1190 patients, 11 études Survie médiane 5.5 mois (vs 4 mois pour soins

palliatifs) Survie à 12 mois 26% vs 16 %

Phases III récentes Taux de réponse 30 à 40% Survie à 12 mois 33 à 45%

CBNPC

Produits avec RR > 15% en monothérapie

« Anciennes » Cisplatine Vinblastine Vindésine Mitomycine C Ifosfamide

« Nouvelles » Vinorelbine Gemcitabine Paclitaxel Docétaxel Irinotecan Tirapazamine

Quelle chimiothérapie?

Mono < bithérapieTri < bithérapieAvec platine cis ou carbo+ « nouvelle drogue » : gemzar, taxol,

taxotère, navelbineChoix selon le profil de toxicité, an accord

avec le patientDoublets sans platine?

Survie selon les traitements (stade IV)

ECOG 1594

Mois

CBNPC METASTATIQUE

RESULTATS Taux de réponses objectives 10 à 45% Très peu de réponses en 2 ème ligne (Gemzar et Taxotère) Taux de réponse = f (PS) survie améliorée (au mieux) de quelques semaines; médiane

de survie 5 à 12 mois Augmentation du nombre de « longs » survivants

TOUT CELA EST TROP PEU POUR S'EN SATISFAIRE

CBNPC METASTATIQUE

Nécessité IMPERIEUSE de participer à la recherche clinique

en CHIMIOTHERAPIE avec les nouvelles drogues taxoïdes: paclitaxel, docetaxel dérivés de la campthotécine: irinotécan et topotécan antipyrimidines: gemcitabine nombreuses phases I et II

Nouvelles voies thérapeutiques

Anticorps monoclonal anti-Her2:

trastuzumab = Herceptin (Roche Genentech) Anticorps monoclonal anti-EGFR:

Cetuximab = Erbitux (Merck Lipha) TKI gefitinib = Iressa (Astra Zeneca), erlotinib =

Tarceva (Roche) Thérapie génique P53

MAPK

MEK

Gene transcriptionCell cycle progression

PI3-K

RAS RAF

SOS

GRB2

PTEN AKTSTAT

R

KpY

R

pY

pY

K

proliferation/maturation

survival/anti-apoptosis angiogenesis

metastasis

DNAmyc

Myc

cyclin D1 Cyclin D1

Jun Fos

P P

chemotherapy/ radiotherapy resistance

EGFR signal transduction in tumor cells

IntracellularscFvs

ATP and substratecompetitors

Immuneeffector cell

Anti-ligand mAbs

SuraminBispecificAbs

Anti-receptormAbs

Ligand/toxin conjugate

scFv/toxinconjugates

Ligand-genisteinconjugates

Nucleus

Antisense

XX

Stratégies pour inhiber EGFR

Les cancers bronchiques à petites cellules

sont divisés en Maladie localisée

25% des cas Survie médiane 15 mois

Maladie disséminée Métastases Survie médiane 9 mois

Cancers bronchiques à petites cellules

LIMITES AU THORAX = IRRADIABLES comprend N sus-claviculaire mais pas les pleurésies Associations radio-chimiothérapiques concomitante ou

séquentielle mais précoce Irradiation cérébrale prophylactique Intensification???? Survie médiane 12 à 15 mois (3 mois) Guérisons possibles (20% à 5 ans); 2èmes cancers!!

DIFFUS Chimiothérapie CDDP-VP 16 ou carbo-VP16 ou protocoles

plus lourds à 4 drogues ? Guérisons très exceptionnelles Survie médiane 9 mois (3 semaines)

Cancers bronchiques à petites cellules

PREVENTION

En terme de santé publique, la lutte contre le tabac est l ’action la plus coût-efficace +/- $800/ life year

Vaste débat… Identification et lutte contre les

cocarcinogènes

CONCLUSION

Avec un taux de survie à 5 ans tous stades confondus de 10% environ le cancer bronchique reste un pourvoyeur majeur de morts précoces

Les résultats ne sont suffisants dans AUCUNE situation ---> nécessité IMPERIEUSE d'inclure le plus possible de patients dans les essais de recherche clinique

CONCLUSION

Ces résultats insuffisants s'expliquent par un diagnostic à un stade souvent tardif MAIS il n'y a

pas actuellement de méthode de dépistage un taux de récidive trop fort après chirurgie MAIS il n'y

a pas de traitement complémentaire valable une inefficacité thérapeutique aux stades plus avancés

MAIS les progrès apportés par les approches combinées sont modérés

LA PREVENTION reste de très loin la mesure la plus efficace