Cancers Colorectaux Héréditaires

Cancers Colorectaux Héréditaires

Dr Jérémie LEFEVRE

Service de Chirurgie Générale et Digestive Hôpital Saint-Antoine

AP-HP

PAF : 1% des CCRMAP : 1-2% des CCR

HNPCC : 3-5% des CCR

PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC

Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion





• 113 patients avec CCR < 50 ans• 54% ATCD familiaux demandés• 12% ont vu un généticien



1/20.000 naissancesPolypose de transmission autosomique dominante

Mutation sur APC (5q21)• Une mutation congénitale (20% de de novo)• Une mutation somatique

2 mutations fréquentes codon 1309 (17%) et codon 1061 (11%)

Groden et al., Am J Hum Genet 1993www.perso.curie.fr/thierry.soussi/apc.html



14-20% des polyposes non liées à APCPolypose de transmission autosomique récessive

Mutation sur MUTYH (1q34)• Deux mutations congénitales

2 mutations fréquentes Y165C et G382D (2/3 des cas)

INCA 2011. Polypose liée à MUTYHLefevre JH et al. Clin Genet 2010

• Effet fondateur important tenir compte de l’origine ethnique:– Patients japonais : aucune mutation Y165C et G382D– Patients Afrique du Nord : 1187insGG



Système BER déficient Accumulation d’erreurs sur

d’autres gènes dans certaines cellules et

principalement APC et K-ras…

MYH

Mutation biallélique héritée présente dans toutes les cellules de l’organisme

Mutation germinale

Mutation somatique

Polypes coliques nombreux

CANCER



3-5% des cancers colorectauxTransmission autosomique dominante

Mutation sur gène du système MMR une mutation congénitale Une mutation somatique

5

11

12

13

14

15

2

34

1

78

910

6

•MSH2

MSH6

MLH1 PMS

2MLH3?

•• •EXO1?

• MSH3?

• •PMS1?

•

17

18

19

X20

21

22 Y

PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCCPAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC


MYH

Polypes coliques nombreux

Système BER déficient Accumulation d’erreurs sur

d’autres gènes dans certaines cellules et

principalement APC et K-ras…

MMR

Système MMR déficient

Accumulation d’erreurs sur d’autres gènes dans certaines cellules et

principalement R-TGFB, BAX…

2ème évènement

CANCER



PAF: mutation sur APC

HNPCC : mutation sur un gène MMR

50% pour chaque enfant et fratrie

MAP: mutation sur MUTYH

25% pour la fratrie

≈ 1% pour la descendance



• Polypes adénomateux colorectaux

– Nombre : 100 à >1000

– Age 10-12 ans

– Transformation inéluctable maligne

• Exceptionnel avant 15 ans

– Mais dysplasie sévère dès l’âge de 12

ans

• À l’âge adulte

– Près de100% risque de CCR à 40 ans

Iwama T, Cancer 1994 - King JE, Mayo Clin Proc 2000



• Polypes adénomateux duodénaux– 20-80% des patients – Localisation : 2ème duodénum ++– Cancer duodénal

• 200 à 300 fois plus fréquent

– 3ème cause de mortalité

• Tumeurs desmoïdes– 10-25%– Prolifération mésenchymateuse (Fibroblastes)– 2ème cause de mortalité– Pas de potentiel métastatique– Localisation

• Paroi abdominale antérieure• Mésentère

– Risque d’occlusion digestive, de compression

Saurin JC, Gastroentérol Clin Biol 2001 – Penna C, J Chir 2001



ATCD familiaux de desmoides +++ p<0,0001



Site Risque au cours de la vie Type Population à

risque Risque de Kc

Colon 100%PAF classique 15 ans

MajeurAFAP 20 ans

Duodénum 90% Polypose 40-50 ans Majeur

Tumeurs desmoïdes 10-25% Tumeurs desmoïdes

30 ans, ATCD de chirurgie, histoire familiale

Aucun

Estomac 50%

Polypose Glandulokystique

40-50 ansAucun

Adénomes Rare

Intestins30 à 60% Polypes intestinaux NC Rare

75% après chirurgie Polypes du réservoir 10 à 15 après

chirurgie Faible

Surrénale 7 à 13% Adénome Plus de 14 ans avec un pic à 40-50 ans Rare

Œil 70 à 80% CHRPE Naissance Aucun

Os et dents 20 à 30% Ostéomes et dents surnuméraires Enfance Aucun

Peau 50% Fibrome, lipome, kyste NC Aucun

Thyroïde 1% Carcinome papillaire Femme 30 ans Certain

Foie 1% Hépatoblastome Garçons de 0-4 ans Certain

SNC 1 à 2% Medulloblastome, Avant 16 ans Certain





– Nombre de polypes• 15-100 +++ ( 30% de mutation identifiées)• Pas de localisation préférentielle• 45 ans• Association possible avec polypes festonnés/

hyperplasiques



– Cancer colorectal ++++• 50% implication sur la prise en charge• RR= 30-50• Pas d’histologie particulière• Pas d’intérêt de l’IHC



– Autres lésions• Polypes duodénaux risque de cancer• Polypose glandulo-kystique gastrique• Cancer/hyperplasie/adénome sébacés ++

– Muir-Torré avec HNPCC / polypose MYH

• Autres cancers ???• Pas de tumeur desmoïde











• Présences de polypes en endoscopie +++• Consultation d’oncogénétique +++• MUTYH / APC selon présentation clinique• Cas index

• Nombre cumulé ≥ 15 polypes adénomateux (prouvés histologiquement)• Nombre cumulé de polypes adénomateux (prouvés histologiquement) compris

entre 10 et 14 avant l’âge de 60 ans.• Pas d’indication si moins de 5 polypes

• 90% de mutation sur APC en cas de forme classique• 30% de mutation sur APC devant une forme atténuée MUTYH +++



• Pas de phénotype typique +++• Faisceau clinique, endoscopique, biologique

• Critères cliniques• Amsterdam spécifique

• 3 apparentés atteints d’un CCR ou cancer du spectre HNPCC, • un apparenté devant être lié au 1er degré avec les 2 autres• 2 générations successives atteintes• Un des cancers diagnostiqué avant l’âge de 50 ans• Exclusion de la PAF

• Béthesda sensible• CCR diagnostiqué avant 50 ans • CCR diagnostiqué avant 60 ans si infiltrat lymphocytaire, Crohn’s like..• Plusieurs cancers du spectre du Lynch chez le même individu• CCR + 1 apparenté au 1er degré ayant eu un cancer du spectre Lynch et un des

deux <50 ans• CCR + au moins 2 apparentés au 1er degré avec un kc du spectre Lynch



Instabilité micro-satellitaire Perte d’expression d’une protéine du système MMR

Boland et al. Gastroenterol 2010



Cancer Colo-rectal

MSSMSI

10%

Sporadique HNPCC

15%

Hyperméthylation du promoteur de hMLH1• inactivation de MLH1 MSI + perte expression • lié au vieillissement• BRAF V600E méthylation



Ribic et al. NEJM 2003

• Bon pronostic des tumeurs MSI:

CCR stades II ou III.

Elsaleh et al. Lancet 2000

CCR stade III.



Critères de Béthesda +

Recherche MSIEt/ou IHC

MSI et/ou IHC +

Consultation d’oncogénétique +

recherche mutation

MSS et IHC -

ATCD évocateursMLH1 -

BRAF -



10-15% des Lynch ne répondent pas aux critères de Béthesda +++

CCR

Recherche MSIEt IHC

MSI et/ou IHC +

Consultation d’oncogénétique +

recherche mutation

MLH1 -

BRAF -

N=1040 CCR (2005-2009) • 10% MSI / IHC (n=105)

• 10 tests discordants• 6 Lynch +

• 37% Patients Béthesda –

Canard et al. ASO 2012





• Prise en charge des apparentés• Consultation d’oncogénétique +++• PAF

• Tous les apparentés (fratrie, enfants) du cas index• Enfants: à partir de 10-12 ans, plus tôt si symptômes ou histoire familiale

• Rechercher la mutation germinale





• Rechercher la mutation germinale • MUTYH

• Apparentés au premier degré du porteur biallélique• Fratrie et enfants (après 18 ans)• Mutation germinale et les mutations les plus fréquentes

• Pas d’indication au delà du premier degré ou si une seule mutation a été identifiée chez le cas inde





• Rechercher la mutation germinale • MUTYH

• Apparentés au premier degré du porteur biallélique• Fratrie et enfants (après 18 ans)• Mutation germinale et les mutations les plus fréquentes

• Pas d’indication au delà du premier degré ou si une seule mutation a été identifiée chez le cas index

• LYNCH• Tous les apparentés (fratrie, enfants) du cas index (après 18 ans)

• Rechercher la mutation germinale



• Apparentés• Famille Lynch mais non porteur de la mutation• Famille PAF mais non porteur de la mutation • Famille MAP sans mutation biallélique

• Porteur mono-allélique MUTYH• Enfant de patient ?

Risque de la population

générale



• OR associé aux mutations mono-alléliques : 1,1 (IC95% : 0,89-1,39)



• Pas de sur-risque prouvé • Mais possible augmentation modérée //

population générale– Identique à un apparenté au 1er degré d’un patient avec

CCR

• Patient à haut risque Dépistage – Dès 45 ans, coloscopie tous les 5 ans– Tous les 3 ans en cas de polypes avancés– Proposer dépistage génétique



• Patients porteurs de mutation• Apparentés d’une famille à risque sans mutation

identifiée

• Surveillance colorectale accrue endoscopique +++• Dépistage précoce des lésions• Meilleur pronostic

• Chirurgie colorectale prophylactique• Principalement pour la PAF• Jamais pour le Lynch

• Dépistage affection extra-colique• Lynch : Endomètre +++• PAF / MAP : lésions duodénales• PAF : tumeurs desmoïdes



• Rectosigmoïdoscopie vers 10-12 ans• Puis tous les 2 ans si normal• En cas de polypes coloscopie complète

annuelle

• Endoscoscopie haute à 20 ans• Normale tous les 3 ans• Polypes en fonction de la sévérité



• Coloscopie + Chromoendoscopie dès 20 ans• 25 ans puis 30 ans si normal• Tous les 2 ans

• Endoscopie haute à 25 ans• Normale 30 ans• Polypes en fonction de la sévérité

• 1 consultation dermatologique



• Coloscopie + Chromo-endoscopie dès 20-25 ans• Tous les 2 ans si normale• Plus fréquemment en cas d’adénomes







• Coloscopie + Chromo-endoscopie dès 20-25 ans• Tous les 2 ans si normale• Plus fréquemment en cas d’adénomes

• Gynécologie à partir de 35-40 ans• Examen clinique, aspiration, biopsie• Echographie pelvienne

• Autres cancers du spectre ?

• Registre Lynch : 1069 Mutés, 1146 Sains• 61% des décès par cancer : pas CCR ni endomètre







• Coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale• Colectomie totale avec anastomose iléo-rectale



Surveillance annuelle +++

Anatomose Iléo-Anale• PAF avec polypes rectaux > 20 (pour certains > 5)

• PAF profuse (> 1000 polypes)

• PAF avec cancer colique (TME + curage colique)

• PAF avec cancer du rectum > 1 cm de la ligne pectinée

• PAF avec polype rectal en dysplasie sévère ou > 3 cm

• ATCD familial de tumeur desmoide ??

• PAF chez un patient de plus de 40 ans

• PAF chez un patient dont la surveillance du rectum sera difficile



Anatomose Iléo-Rectale

• PAF avec atteinte modérée (< 1000 polypes), moins de 5 polypes rectaux, patient acceptant le risque et la surveillance

• Entre 6 et 19 polypes rectaux : discussion

• Femme en âge de procréer

• PAF avec cancer colique métastasé

Garder la charnière recto-sigmoïdienneSurveillance annuelle +++



• ILEOSTOMIE TERMINALE

Cancer du bas rectum < 1 cm de la ligne pectinée Indication d'AIA mais fonction sphinctérienne déplorable Refus du patient de l'anastomose iléo-anale PAF avec ATCD de résection du grêle

Iléostomie continente ?



• 49 patients (34 années)– RCH, FAP, autres– 32 après introduction AIA

• Morbidité précoce 35%• Morbidité tardive 65%

– 50 réinterventions…

– 56% aucune incontinence– 5 poches réséquées– 4 cathétérismes / jour

Parc Y., et al., Dig Liv Dis 2011



• Traitement des porteurs bi-alléliques• Polypose dégénérée ++++ (Kc fréquent)

• CT + AIR ou CPT + AIA carcinologique• Polypose non dégénéré

• CT + AIR ou CPT + AIA

• Pas d’indication à une chirurgie prophylactique (si pas ou peu de polypes)







Réservoir iléal (J +++, W, S) Manuelle / Mécanique ?

• Mécanique : plus facile, plus rapide, moins de tension

• Manuelle → mucosectomie ++ (des micropolypes sont très souvent trouvés sur la pièce de mucosectomie)

• Pas de différence sur la morbidité• Même qualité de vie, même résultats fonctionnels• Savoir réaliser les deux techniques +++

Remzi et al. Dis Colon Rect 2001Kartheuser et al. Fam Cancer 2006Lovegrove et al., Ann Surg 2006

Cœlioscopie

Faisable

Plus long mais learning curve

Mêmes résultats fonctionnels et qualité de vie

Esthétique

Moins d'adhérences ? Moins de desmoides ?

Meilleure fertilité ?

Chirurgie d’expertise (+++)

Kartheuser et al. Colorectal Dis 2003





– ILEOSTOMIE ? Augmente la morbidité (débit élevé, brides,

hernie parastomiale...) Limite le risque de fistule et de sepsis

Peut être évitée si :– Anastomose sans tension et bien vascularisée– Geste sans difficulté– Pas de comorbidité (corticoïdes ++)– Chirurgien expérimenté– Patient prévenu

Heuschen et al. B J Surg 2002



Iléo + (n=14) Iléo – (n=57)PAF (n=35) 4 (11%) 31 (89%)RCH (n=36) 10 (28%) 26 (72%)

Anastomose sous tension

Dig Liv Dis. 2012; 44(2)



• N=162



• 23/138 (27%) pb de fécondité– 9 échec (6%)

• Impact de la cœlioscopie ??



n = 76

PAF 28 (37%)

Désir de grossesse 12 (16%)

Absence de désir de grossesseAgeCélibatAbsence de transmission PAFAutres

64 (84%)49 (77%)6 (9%)6 (9%)3 (5%)

Rapports sexuels 61 (80%)

Sur 61 femmes ayant des rapports sexuels FSFI moyen : 23.8 60% pas de dysfonction sexuelle

FSFI moyen

p

CoelioscopieLaparotomie

24.523.4

0.62

RCHPAFLynch

22.925.824.2

0.2

ETM +ETM -

2523.3

0.43

Iléostomie +Iléostomie -

25.623.3

0.28

8 grossesses spontanées (67%) sans PMA

dans les 9 mois

Hor T. et al. 2013 AFC



63 femmes opérées pour AIA en coelio• 11 PAF (17%)• 15 désir de grossesse (24%)

73% grossesse spontanée 2 PMA



• Présence d’un cancer• Colectomie segmentaire• Colectomie totale avec AIR ???

• Pas d’indication à une chirurgie prophylactique• Pas d’indication à une coloproctectomie totale avec AIA



• Modèle de Markov



– N=382 patients– Suivi moyen 9 ans (1-40 ans)

• 332 colectomies segmentaires (87%) vs. 50 (17%) AIR

Seul facteur indépendant Suivi endoscopique équivalent 80% Survie identique : 98% 10 ans 10 cm de colon réséqués 30% de Kc en

moins



51 colectomies segmentaires

53 colectomies subtotales

QoL (SF-36) : identique





– Hystérectomie prophylactique ?



PAF et HNPCC : transmission autosomique dominante (gène APC, système MMR) MAP : transmission récessive (gène MUTYH)

• Conseil génétique• Critères Bethesda ( Tout CCR < 50 ans)• Plus de 15 polypes

• Mortalité plus liée au CCR• Kc duodénuaux et Tumeurs desmoides : PAF

• Autres cancers du spectre : HNPCC

• Chirurgie prophylactique : PAF• AIA / AIR : nb de polypes rectaux +++• AIA : coelioscopie, sans stomie, fertilité conservée• AIR : garder la charnière

• Chirurgie carcinologique précoce (dépistage)• HNPCC : CST +AIR > colectomie segmentaire• MAP : CST + AIR

• Surveillance:• Segment digestif restant (AIA, rectum, colon)• Autres atteintes (duodénum, …)• Des apparentés selon la présence de la mutation



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Dr Jérémie LEFEVRE

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