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Chiralité et MédicamentsDifférentes approches
de synthèse
"L’univers est dissymétrique“
Louis Pasteur (1893)
N
HN
MeOS N
Me OMe
Me
O
esomeprazoleH3C
CH3 CO2H
CH3H
(S)-(+)-ibuprofène
1
Prof. Pierre van de Weghee-mail : pierre.van-de-weghe@univ-rennes1.frhttp://blogperso.univ-rennes1.fr/pierre.van-de-weghe
La chiralité fut définie pour la première fois en 1904 par Lord Kelvin
comme suit: « Je désigne en tant que chirale, et je dis qu’elle possède de la
chiralité, toute figure (ou groupe ponctuel) dont l’image dans un miroir plan
ne coïncide pas avec elle-même ».
La chiralité : quelques rappels
2
La chiralité : quelques rappels
Chez les escargots, on trouve des
coquilles à sens de rotation gauche et
droit même si la nature préfèredroit même si la nature préfère
amplement la première (environ 12000
pour 1).
3
La chiralité : quelques rappels
La chiralité, ou un sens de rotation, peut
également être observée chez les plantes.
Beaucoup de plantes rampantes se tournent
selon leur espèce soit vers la droite soit vers
la gauche. Le houblon rampe exclusivement
selon un sens de rotation gauche. Si on
enroulait les pousses inversement, le houblon
n’arriverait pas à croître.
4
Dans la nature, la chiralité peut apparaître par un arrangement chiral
d’éléments achiraux dans un réseau cristallin comme pour le l-quartz et le
d-quartz.
La chiralité : quelques rappels
5
La chiralité joue un rôle primordial dans le monde du vivant. Elle est tout
particulièrement liée à toute forme de vie.
La chiralité : quelques rappels
7
Dans la nature, les molécules chirales, lévogyres et
dextrogyres, sont présentes. Pourtant les formes
vivantes n’en utilisent qu’une seule : tous les acides
aminés formant les protéines sont lévogyres et tous
La chiralité : quelques rappels
aminés formant les protéines sont lévogyres et tous
les sucres de l’ADN sont dextrogyres.
8
La chiralité : quelques rappels
Formule BruteC15H20O2
Quelques isomères de constitution
Me
O
Me
Ph
HO EtO
MeMe
PhOH
Et OH
PhO
Me
Me
PhMe
Et
OH Me
O
Stéréoisomères(isomérie de configuration)
9C
(isomérie de configuration)
Isomérie cis trans
OH
PhO
Me
MeOH
PhO
Me
Mecis trans
Isomérie syn anti
PhMe
Et
OH Me
O
PhMe
Et
OH Me
O
syn anti
Diastéréoisomères
OH
Ph
O
Me
Me
OH
Ph
O
Me
Me
OH
Ph
O
Me
Me
OH
Ph
O
Me
Me
PhMe
Et
OH Me
O
Me
Et
OH
Me
PhO
(E) (Z)H H
EnantiomèresOH
Ph
O
Me
Me
HO
Ph
O
Me
Me
OH
Ph
O
Me
Me
La chiralité à l’échelle moléculaire: exemple de l’acide tartrique, composé à
l’origine de la connaissance de cette propriété fondamentale en chimie
organique.
La chiralité : la petite histoire
12
En 1848, Pasteur (26 ans !) examine cet acide racémique (sous la forme
d’un sel de sodium ammonium) et constate qu’il est en réalité constitué d’un
mélange pur de deux sortes de cristaux en quantité égale. Pasteur, à l’aide
d’une loupe, entreprend de les séparer et note que ces deux formes
cristallines sont non superposables et image l’une de l’autre dans un miroir!
La chiralité : la petite histoire
13
L’activité optique? C’est la propriété des molécules chirales de faire
tourner une lumière polarisée. C’est la seule propriété physique permettant
de distinguer une molécule chirale de son image spéculaire.
La chiralité : la petite histoire
14
Le carbone asymétrique
L’idée du tétraèdre irrégulier évoquée par Pasteur est reprise
simultanément par Van’t Hoff et Le Bel en 1874.
A1 A1
La chiralité : la petite histoire
A4A2
C
A3A4
A2
C
A3
Le Bel prévoit même l’existence d’autres atomes pouvant être
asymétriques, ce que vérifiera Pope en 1899.
15
Stéréoisomérie et médicaments
Premiers éléments du rapport entre structureet activité
Du modèle clé-serrure de Fischer(1894) au modèle induit deKoshland (1958)
• 1913 : Ehrlich introduit la notion de récepteur chimique• 1933 : le modèle de Esson et Stedman = modèle à trois points de contact entre unemolécule chirale et son récepteur.
16
• cas des énantiomères de l’adrénaline.
Stéréoisomérie et médicaments
S. Kirkiacharian Les Techniques de l’Ingénieur 2005, P3 340, 1-1417
Stéréoisomérie et médicaments
Complément de définitions : eutomère, distomère,rapport eudismique et index eudismique
• Eutomère (E) = définit l’énantiomère dont l’activité biologique est la plus forte oudont l’affinité relative de liaison à un récepteur biologique ou une enzyme est lameilleure.
• Distomère (D) = représente l’énantiomère dont l’activité biologique est la moinsforte ou dont l’affinité relative de liaison à un récepteur biologique ou une enzymeest la plus faible, voire nulle.
Rapport Eudismique (RE) = RE = activité E / activité D, ce rapport permet de• Rapport Eudismique (RE) = RE = activité E / activité D, ce rapport permet dedéterminer s’il est nécessaire de développer un médicament sous sa formeracémique ou énantiopure. Un rapport élevé indique que l’énantiomère actif parrapport au racémique est intéressant sur le plan thérapeutique.
• Index Eudismique (IE) = sa détermination permet de tracer la droite decorrélation entre l’IE et le logarithme de la dose de l’eutomère. Si la relation ci-dessous est vérifiée, l’indice indique que l’énantiomère pur présente un réel intérêtthérapeutique : IE = logE/logD.
dans les faits les RE et IE sont très rarement employés dans l’industrie.
18
Stéréoisomérie et médicaments
L’affaire du thalidomide – une prise de conscience del’importance de la chiralité.
N OO
HN
O
O
N OO
HN
O
O(S) (R)
Dans les années 50, le Thalidomide est commercialisésous sa forme racémique comme sédatif et hypnotique,mais aussi recommandé comme anti-nauséeux chez lafemme enceinte (Allemagne de l’Ouest, Pays du Nordde l’Europe essentiellement).
provoque de graves malformationscongénitales des membres (environ 10 000 enfants
19
congénitales des membres (environ 10 000 enfantstouchés dans le monde, dont 3 000 en Allemagne).Arrêt de sa commercialisation courant 1962.
séparation des deux énantiomères et étudede leurs propriétés biologiques respectives ainsi quecelles de leurs métabolites.
Initialement, l’effet tératogène est attribuée à l’énantiomère (S) et l’effet sédatifau composé de configuration (R). La réalité est plus complexe …
Stéréoisomérie et médicaments
L’affaire du thalidomide – une prise de conscience del’importance de la chiralité.
• le modèle utilisé pour évaluer la « tératogénicité », la souris, n’est pas satisfaisant(avec le lapin des activités tératogènes équivalentes pour chaque énantiomère ontété relevées).• il a été montré que chaque énantiomère du thalidomide se racémise rapidement in-vitro et in-vivo (donc inutile de commercialiser le composé énantiopur !).• une étude récente a montré que le caractère tératogène ne provient pas duthalidomide lui-même mais de métabolites.
20
Métabolisme du (S)-thalidomide Métabolisme du (R)-thalidomide
le thalidomide (sous forme racémique) connait un retour prometteur maissous une surveillance strite (activités immunomodulatrices, antilépreuses et anti-angiogéniques).
Stéréoisomérie et médicaments
L’affaire du thalidomide – une prise de conscience del’importance de la chiralité.
Au-delà du problème de santé publique provoqué par le thalidomide, cette affaire aeu le mérite de mettre l’accent sur la prudence nécessaire à la commercialisationd’un médicament racémique.
Aujourd’hui la législation distingue clairement un énantiomère de son mélangeracémique. L’usage systématique d’un énantiomère n’est pas imposé, mais il est exigéune étude biologique poussée des deux énantiomères d’un mélange racémique.
21
une étude biologique poussée des deux énantiomères d’un mélange racémique.
Conséquence = dans le cas de médicaments chiraux, nécessité d’avoir soit uneméthode de séparation des énantiomères en cours ou en bout de synthèse, soitd’avoir une approche synthétique énantiosélective.
Accès aux molécules énantiopures
Séparation d’énantiomères : exemple de la lactoneatorvastatine (pro-drug du Tahor)
N
HO
HOCO2
- 1/2Ca2+
Me
Me
ONH
F
Tahor
Tahor (atorvastatine calcium), Pfizer.
n°1 du marché mondial (13.3 milliards de $ de CA, de
juin 2009 à juin 2010).
Traitement de l’hypercholestérolémie par inhibition de
la biosynthèse du cholestérol.
22
Premières synthèses et études biologiques à partir de la forme
lactone, version racémique .
Comment séparer les deux énantiomères pour faire l’évaluation
de l’activité biologique de chacun ?
convertir le mélange racémique en mélange de deux
diastéréoisomères.
Ph CONHPh
NMe
Me
F
O
OHO
atorvastation lactone(racémique)
IC50 = 0.025 mM
**
Accès aux molécules énantiopures
Séparation d’énantiomères : exemple de la lactoneatorvastatine (pro-drug du Tahor)
NMe
Me
F
O
OHO
NMe
Me
F
HO
HO
OHN Ph
Me
H2N Me
Ph
HPLC séparation
NMe
Me
F
HO
HO
OHN Ph
Me
NMe
Me
F
HO
HO
OHN Ph
Me
+
syn
énantiopur
23
Ph CONHPh
Me
atorvastatine lactoneracémique
Ph CONHPh
Me
Ph CONHPh
NMe
Me
F
O
Ph CONHPh
NMe
Me
F
O
HPLC séparation
1- NaOH
2- H3O+
3- Tol, 110 °C
+
O OHOHO
(+)- atorvastatine lactoneIC50 = 0.007 µµµµM
(-)- atorvastatine lactoneIC50 = 0.44 µµµµM
Ph CONHPh
Me
Ph CONHPh
Me
mélange de deuxdiastéréoisomères
Accès au produit énantiopur mais :- 50% du produit final perdu- séparation possible à l’échelle dulaboratoire, difficile à adapter à uneproduction en masse.
���� mettre en place une synthèseénantiosélective !
B
H
H
R
OR
OROR
OH
Réactions
Composés de départ chiraux(chiral pool)Amino acides
Hydrates de carboneTerpènes
Hydoxy acides etc…
Composés de départ achiraux(>90% des composés disponibles
commercialement)
Synthèse stéréosélective
Accès aux molécules énantiopures
Les principales classes de synthèses asymétriques
″chiron approach ″
Molécule chirale
Réactions Synthèse stéréosélectiveRéactifs chiraux
Catalyseurs chirauxAuxiliaires chiraux
Enzymes
Vers des composés de structuresplus complexes
24
Accès aux molécules énantiopures
A partir du chiral pool : synthèse de l’Oseltamivirphosphate
CO2EtO
NH2.H3PO4
AcHN
Osetalmivir Phosphate
Tamiflu
structure de la neuraminidase avec son substrat, l’acide silalique
25
Tamiflu
OH
HOOH
HO
AcHNOH
CO2HOH
sialic acid(N-acetylneuraminic acid)
vers le drug design
Roche (1995)
- médicament antiviral ralentissant
la propagation du virus Influenza
- inhibiteur de la neuraminidase
- C.A. 2009 = 2.7 milliards €
Revue = Chem. Rev. 2009, 109, 4398
Inhibition de la neuraminidase virale
Accès aux molécules énantiopures
A partir du chiral pool : synthèse de l’Oseltamivirphosphate
26
O
CO2
OAcHN
HO
R1R
Enz
OH
EnzB
BEnz
H
OCO2AcHN
HO
R
Enz
OH
EnzB
BEnz
H
OR1
O CO2
HOAcHN
R
BEnz
HO R1
Enz
OH
EnzB
sialosyl cation
Accès aux molécules énantiopures
A partir du chiral pool : synthèse de l’Oseltamivirphosphate
O CO2AcHNHO
R
O
Enz
BEnz
HO H
glycosyl-enzyme
EnzB
H
O CO2
HOAcHN
R
BEnz
Enz
OH
EnzB
HO H
O
CO2
OAcHN
HO
HR
Enz
OH
EnzB
BEnz
H
sialosyl cation
HOOH
OH
R =
Enz Enz Enz
= virus R1 = O
O
HO
HO
OH
OHO
OH
OHO
O cellule
Mécanisme postulé27
Objectifs du drug design:
- établir un inhibiteur compétitif de l’acide sialique
- faire un analogue de l’état de transition, analogue à l’intermédiaire oxocarbonium.
OH
HO
HOCO2H O
HHO
HOCO2H
Accès aux molécules énantiopures
A partir du chiral pool : synthèse de l’Oseltamivirphosphate
HOOH
H2NNH2
(1969)
2 HOOH
H2NOH
DANA(1974)
O CO2H
HN
Zanamivir
(1989)NH
NH2
HHO
OH
OHAcHN
CO2EtO
NH2.H3PO4
AcHN
Oseltamivir Phosphate
(1995)
28
OHN O
HOO
HH2N
Asp151
O
O
NHN OH
HOO NH2
HN
Accès aux molécules énantiopures
A partir du chiral pool : synthèse de l’Oseltamivirphosphate
Zanamivir = biodisponibilité orale très faible (2 à 3%)
administration par inhalation (10 mg 2x/jr)
ONH
HO OH
O
O
O
Glu277 O
O
Tyr406
HN
H2NH2N
Arg371O
NH
HO OH
OH
O
Zanamivir
NH2NH O
OEt
O
O
Oseltamivir
OH
Oétat de transition
estérase
29
Accès aux molécules énantiopures
A partir du chiral pool : synthèse de l’Oseltamivirphosphate
30
première synthèse (Gilead)
intermédiaire pour étudestructure-activité
biodisponibilité orale : 80% administration par gélules (75 mg 2x/jr)
Accès aux molécules énantiopures
A partir du chiral pool : synthèse de l’Oseltamivirphosphate
Oseltamivir
Zanamivir
relation structure–activitévariation de la chaine lipophile
31
CO2HHO
HOOH
(-) acide shikimique
i) EtOH, SOCl2
ii) pentan-3-one, TsOH
iii) MsCl, Et3N
80%
CO2Et
OMs
O
O 63-75%
TMSOTf
BH3.Me2SCO2Et
OMs
O
HO
CO EtO CO EtO CO EtO
Accès aux molécules énantiopures
A partir du chiral pool : synthèse de l’Oseltamivirphosphate
- 21% rendement global, 10 étapes- synthèse industrielle- inconvénient mineur : le « sourcing » (acide shikimique) - inconvénient majeur : chimie de l’azoture
KHCO3, EtOH aq
96%
CO2EtO
O
NaN3, NH4Cl CO2EtO
EtOH aq HON3
CO2EtO
N3
OH10 / 1
97%
PMe3 CO2EtO
HN
(74% de pureté)
ii) Ac2O
i) NaN3, NH4Cl, DMF CO2EtO
AcHNN3
ii) H3PO4
i) H2, Ra-Ni, ,EtOH CO2EtO
AcHNNH2.H3PO471-75%
32
13 g d’anis étoilé 1,3 g d’acide shikimique 1 g de phosphated’oseltamivir
10 gélulesde Tamiflu®
Accès aux molécules énantiopures
A partir du chiral pool : synthèse de l’Oseltamivirphosphate
le sourcing
Anis étoilé (matière première limitée)
Badiane du Japon (toxique)
attention confusion …
33
Accès aux molécules énantiopures
Synthèse asymétrique à l’aide d’une copule chirale :synthèse de la Prégabaline
34
alkylation diastéréosélective d’Evans
racémique
Accès aux molécules énantiopures
Synthèse asymétrique à l’aide d’une copule chirale :synthèse de la Prégabaline
O
O
N
O
R LDAO
O
N
O
R
Li
R1XO
O
N
O
R
La réaction alkylation diastéréosélective d’Evans (présence d’une copule chirale)
35
O N O N
toujours Z !
O NR1
très major
Ph Me Ph Me Ph Me
Accès aux molécules énantiopures
Synthèse asymétrique à l’aide d’une copule chirale :synthèse de la Prégabaline
36
CHO
EtO2C CO2Et
n-Pr2NH
AcOHCO2Et
CO2EtKCN
EtOHCO2Et
CO2Et
CN
Lipolase (8 mol%)pH 7.0150 nM Ca(OAc) 2
3 M in substrate
recycling
NaOEt, Tol110 °C(racemization)
Accès aux molécules énantiopures
Synthèse asymétrique par dédoublement enzymatique :synthèse de la Prégabaline
CO2Et
CO2Et
CNCO2Na
CO2Et
CN>99% ee 85-90% ee
not isolated
reflux
80 - 85 °CCNCO2H
1- KOH - H2O
2- Ni sponge (H 2)
CO2Et
NH2
40-45% overall yield after one recycle*All reaction run in aqueous media*Ratio of kg waste/kg pregabalin produced
Classical resolution route 86:1Chemoenzymatic route 17:1
*Solvent use per 1000 kg pregabalinClassical resolution route 50,042 kgChemoenzymatic route 6230 kg
99.5% purity99.75% ee
Org. Proc. Res. Dev. 2008, 12, 392.
37
voie industrielle
Accès aux molécules énantiopures
Synthèse asymétrique à l’aide d’une copule chirale :synthèse de la Prégabaline
Le dédoublement enzymatique en chimie organique : principe général
Dans un processus de dédoublement cinétique, les énantiomères du substrat racémique
réagissent avec le catalyseur chiral à différentes vitesses pour former un produit chiral ou
non. La vitesse relative des énantiomères du substrat est dictée par la magnitude ∆∆G‡.
Ceci correspond à la différence d’énergie entre les états de transition diastéréomériques.
SR
kR = kfastPR
kS = kslowSS PS
38
SRcatalyseur chiral
PRcatalyseur chiral
SS PS
krel = s = kfast / kslow = e∆∆G /RT (s appelé facteur de sélectivité)
Dans une réaction énantiosélective classique, le substrat prochiral conduit au produit chiral
de la réaction avec un ee qui reste constant au cours du processus. Dans un dédoublement
cinétique, l’ee varie au cours de l’avancement de la réaction.
Accès aux molécules énantiopures
Synthèse asymétrique à l’aide d’une copule chirale :synthèse de la Prégabaline
Le dédoublement enzymatique en chimie organique : principe général
Une excellente revue: Jacobsen, E.N. et coll. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 5.
39
Accès aux molécules énantiopures
Synthèse asymétrique à l’aide d’un catalyseur chiral :synthèse de l’ésoméprazole, un exemple typique du chiralswitch
Qu’est-ce le chiral switch?
Et pourtant …
���� permet de prolonger la vie d’un médicament
40Nature Reviews Drug Discovery 2002, oct, 753-768
Accès aux molécules énantiopures
Synthèse asymétrique à l’aide d’un catalyseur chiral :synthèse de l’ésoméprazole
Oméprazole (1988), Astra Zeneca.Composé chiral, mélange racémique.Anti-secrétaire gastrique et anti-ulcéreux.Mécanisme d’action : agit comme un pro-drug, inhibiteurirréversible de la pompe à protons (IPP)
N
HN
MeOS N
Me OMe
Me
O
omeprazole
Pompe à proton = protéine trans-
membranaire qui déplace les protons contre
41
membranaire qui déplace les protons contre
leur gradient de concentration en utilisant
l’énergie libérée par l’hydrolyse d’une
molécule d’une molécule d’ATP.
� augmentation de la concentration en HCl
dans une visicule ou un lysosome.
L’acide gastrique est secrété par les cellules
pariétales de l’estomac en réponse à un
stimuli tel que la présence de nourriture dans
l’estomac ou intenstin.
(vidéo)
Accès aux molécules énantiopures
Synthèse asymétrique à l’aide d’un catalyseur chiral :synthèse de l’ésoméprazole
42
N NH
SO
N
H3C
H3CO
H3C
H+
N NH
SO
N
H3C
H3CO
H3C
H
H3CO H3CO
N NH
H3CO
S NO
OCH3H3C
CH3
H
N NH
N
H3COCH3
CH3
SHO
OCH3
N N
N
H3COCH3
CH3
S
OCH3
Accès aux molécules énantiopures
Synthèse asymétrique à l’aide d’un catalyseur chiral :synthèse de l’ésoméprazole
N
Me Me
2 steps N
Me Me
MeO
HNO3
CH2Cl2 N
Me Me
MeO
NO2
Na / MeOH
reflux N
Me Me
MeO
OMe
Ac2O, 100 °C
Synthèse totale de l’oméprazole (forme racémique)
43
Ac2O, 100 °C
N
Me MeOMe
OH
SOCl2
N
Me MeOMe
Cl
baseN
HN
MeOSH
MeO
NH2
NH2
EtO SK
S
NaOH, EtOH, H2O
reflux, 2 h, 70%
N
HN
MeOS N
Me OMe
MemCPBA
CHCl3N
HN
MeOS N
Me OMe
Me
O
racemic
J. Med. Chem. 1992, 35, 1049.
Accès aux molécules énantiopures
Synthèse asymétrique à l’aide d’un catalyseur chiral :synthèse de l’ésoméprazole
1987 – Oméprazole a montré une efficacité variable suivant la vitesse du métabolisme dupatient.Un programme a été initié afin de trouver un composé de meilleure biodisponibilité avec unemétabolisation plus lente.1989-1994 – 30 scientifiques et plus d’une centaine de composés plus tard …4 candidats sontidentifiés !Un seul composé a survécu aux études de pharmacocinétiques, aux obligations d’efficacité et desécurité =Esomeprazole, l’énantiomère S- de l’oméprazole.
OOH
44
Esomeprazole, l’énantiomère S- de l’oméprazole.
N
HN
MeOS N
Me OMe
Me
O 1- HCHO
2- SOCl2
3- (R)-mandelic acidNaOH, Bu4NHSO4CHCl3, H2O, reflux
38%
N
N
MeOS N
Me OMe
Me
O
O
O
Ph
1- separation of diastereomers(preparative HPLC)2- NaOH, MeOH, H2O, rt3- MgCl2, H2O
N
HN
MeOS N
Me OMe
Me
O
esomeprazole
omeprazole
Une brève digression: l’époxydation des alcools allyliques suivant la réaction de Sharpless (Nobel Chimie 2001)
Accès aux molécules énantiopures
Synthèse asymétrique à l’aide d’un catalyseur chiral :synthèse de l’ésoméprazole
R3
R2
R1
OH
0.05 eq Ti(OiPr)40.06 eq (+)-DET ou DIPT
2 eq tBuOOHTamis moléculaire 4 A
CH2Cl2, -20 °C
R3
R2
R1
OHO
EtO2CCO2Et
OH
OH
(+)-DET =
45
2 2
R3R1R2
OH
(-)-(S,S)-D-tartrate
(+)-(R,R)-L-tartrate
"O"
"O"
Sharpless, K.B. et coll. J.Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765.
OH OH
OHOH
OHOH
Les substitutionspossibles sur lesalcools allyliques:
Les oléfines Z-disubstituées sont moins réactives et sélectives.
OHO
(+)-DIPT
r = 65%
ee = 90%
OHO
(+)-DIPT
r = 89%
ee > 98%
Ph OHO
(+)-DET
r = 88%
ee = 95%
PrOH
O
(+)-DIPT
r = 79%
ee > 98%
PhMe Modèle prévisionnel
Formation du sulfoxyde par l’oxydation de Kagan (oxydation de Sharpless modifiée)
Accès aux molécules énantiopures
Synthèse asymétrique à l’aide d’un catalyseur chiral :synthèse de l’ésoméprazole
route steps from sulfur manufacture of esomeprazole(5 kg in plant)
medicinal route
new route
6 14 weeks
1 2 weeks
46
Accès aux molécules énantiopures
Synthèse asymétrique à l’aide d’un catalyseur chiral :synthèse de l’ésoméprazole
N
HN
MeOS N
Me OMe
Me
O
N
HN
MeOS N
Me OMe
Me
O
esomeprazoleomeprazole
CHIRAL SWITCH
L’oméprazole avait-il besoin d’être amélioré ?-point de vue biologique = réponse au traitement très variable suivant le patient.
47
-point de vue biologique = réponse au traitement très variable suivant le patient.-point de vue commercial = oméprazole commercialisé en 1988, expiration du breveten Europe en 1999 et 2001 aux USA, 6.2 milliards $ de C.A. en 2000
�intérêt pour le marché des génériques
Réponse …-point de vue biologique = pas de réelle différence.-point de vue commercial = une réussite totale, vie prolongée de la molécule grace àun nouveau brevet, 8.4 milliards $ de C.A. entre juin 2009 et juin 2010 (+5%), 3èmeC.A. mondial !
Accès aux molécules énantiopures
Synthèse asymétrique à l’aide d’un catalyseur chiral :synthèse de l’ésoméprazole
Remarques de la Haute Autorité de Santé (2009)
48
Stéréoisomérie et médicaments
En conclusion …
Accès aux molécules chirales :
-séparation des énantiomères en cours ou fin de synthèse par la formation
d’intermédiaires diastéréoisomériques,
-séparation des énantiomères en cours ou fin de synthèse par utilisation
de chromatographie liquide avec colonnes chirales,
49
de chromatographie liquide avec colonnes chirales,
-synthèse asymétrique par usage de copules chirales (réactions
diastéréosélectives),
-synthèse asymétrique par catalyse asymétrique à l’aide de complexes
métalliques chiraux ou d’organocatalyseurs,
-synthèse asymétrique par dédoublement enzymatique.
Stéréoisomérie et médicaments
En conclusion …
20253035404550
Achiral
Chiral Racemic
Chiral Single
50
05
101520
2004 2003 2002 2001 2000
Chiral SingleStereoisomerOthers (peptides,proteins, polymers etc)
En 2006, 80% des petites molécules médicaments approuvées par la FDA sontchirales et 75% sont des énantiomères simples.C&EN Aout 2007
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