INTRODUCTION AUX REACTIONS …blogperso.univ-rennes1.fr/pierre.van-de-weghe/public/...Introduction aux réactions stéréosélectives Eléments d’analyse conformationnelle Les conformations

INTRODUCTION AUX REACTIONSINTRODUCTION AUX REACTIONSSTEREOSELECTIVES.STEREOSELECTIVES.

Aspects générauxAspects généraux ..

Introduction aux réactions stéréosélectives

Aspects générauxAspects généraux ..

Maîtrise Option Chimie Organique

2005

"L’univers est dissymétrique“

Louis Pasteur (1893)

Contact: Pr. Pierre van de Weghe, UMR 6226 Sciences Chimiques de RennesEquipe Produits Naturels, Synthèses, Chimie Médicinale (bât 5, rdc)[email protected]://blogperso.univ-rennes1.fr/pierre.van-de-weghe/index.php/tél : 02 23 23 38 03


Pré requis

� relations de stéréochimie (diastéréiosomérie, énantiomérie)

� détermination des configurations absolues des centres stéréogènes (R ou S)

� détermination des excès diastéréoisomériques et énantiomériques

� analyse conformationnelle (systèmes acycliques et cycliques)

� réactivité de base des grandes fonctions de la chimie organique� réactivité de base des grandes fonctions de la chimie organique

Ouvrages conseillés pour étoffer vos connaissances liées à ce cours

C. Rabiller Stéréochimie et chiralité en chimie organique, DeBoeck université.

Carey – Sundberg Tomes 1 & 2

M. Nogradi Stereoselective Synthesis, VCH.

E.L. Eliel, S.H. Wilen, M.P. Doyle Basic Organic Stereochemistry, Wiley Interscience.

J. Seyden-Penne Synthèse et catalyse asymétriques, CNRS Editions.


Généralités

Chiralité en chimie

� molécules chirales: composés différents de leur image dans un miroir.� nomenclature des énantiomères: application de la règle de Cahn-Ingold-Prelog.

H3C H

CO2H

OH

(S)-acide lactique

1

2

3 4

CH3C

H HCH3

allène (R)

CO2HOH

HOCO2H

(R,R)-acide tartrique(S)-acide lactique allène (R) (R,R)-acide tartrique

QUIZZ: parmi les composés suivants, indiquer ceux qui présentent une isomérie optique (composés chiraux).

NEt

CH3

Phbutan-2-olPh

PEt

CH3

HO2C

H

CH3

H

NO2

NO2

NO2

HO2C

CO2H

NO2

CH3CH3

CO2H


� excès énantiomérique – excès diastéréoisomérique.

� il y a stéréoisomérie quand deux composés ont la même formule plane (énantiomérie et diastéréoisomérie).Pour un substrat possédant deux atomes de carbone chiraux:

R,R

S,S

R,S

S,R

diastéréoisomérie

énantiomérie

OHO

OH

OH

thréose

OHO

OH

OH

érythrose

OHO

OH

OH OHO

OH

OH

� excès énantiomérique – excès diastéréoisomérique.

e.e. =[R] - [S]

[R] + [S]x 100 e.d. =

[R,R] - [S,R]x 100

[R,R]+ [S,R]

� prochiralité:

B H

A

H

B H

A

D

B D

A

Hcarboneprochiral

OH3CPh

H3CPh OH

H

H3CPh H

OH

faces prochirales

ré

si


QUIZZ: relation de topicité: indiquer la relation existant entre les groupes soulignés (énantiotopes etc…).

O

H3C CH3 H3C CH3

O

O

H3C

H3C

O

H3C CH3

H3C CH3

QUIZZ: on considère le substrat ci-dessous. Indiquer la configuration absolue des centres chiraux. La fonctionaldéhyde subit une réaction de réduction, le composé obtenu est-il chiral? Justifiez votre réponse.

OH OHO

OH OHH


Eléments d’analyse conformationnelle

Les conformations sont des structures stéréoisomères pour une molécule de configuration donnée. Elles sont

obtenues par rotation des atomes autour d’une ou plusieurs liaisons. Certaines conformations stables

représentatives de la structure de la molécule sont appelées conformères ou isomères conformationnels. L’analyse

conformationnelle correspond à l’étude des différentes conformations d’une molécule afin d’en dégager les plus

stables.

HH H H

éthane trans 1,4-diméthyl cyclohexane

HH

HH H

HH

H HH

HH

rotation de 60°

HH

HH

HHH

H HH

HH

éclipsée décalée

CH3

H3CCH3

CH3


Nomenclature de Klyne et Prelog: rotation autour d’ une liaison C-C simple

Angle de torsion (ω) désignation symbole

-30°à +30° synpériplanaire sp a

+30°à +90° +synclinal sc b

+90°à +150° +anticlinal +ac

+150 à -150° antipériplanaire ap c

-150° à -90° -anticlinal -ac-150° à -90° -anticlinal -ac

-90°à -30° -synclinal -sc

a: syn ou éclipsée sont couramment employés pour ω = 0°b: gauche est utilisé pour ω = 60°c: anti est utilisé pour ω = 180°

+sp

+sc

+ac

+ap

-sp

-sc

-ac

-ap

0°

+30°

+90°

+150°

+180°


Conformation des molécules acycliques

Cas de l’éthane

L’éthane possède un nombre infini de conformations en raison de la libre rotation de la liaison C-C, cependant il n’y a

que trois minima. L’éthane possède donc trois conformères stables dégénérés (c’est-à-dire de même énergie) comme

l’atteste le graphe suivant.

La conformation éclipsée représente donc l’état

énergétique le plus élevé. En effet dans cette

conformation la distance séparant deux atomes

d’hydrogène situés sur chacun des deux atomes de

HH

HH H

H

gêne stérique importante

d’hydrogène situés sur chacun des deux atomes de

carbone est égale à 2,3 Å et le rayon de l’atome

d’hydrogène est de 1,2 Å. Il en résulte une très forte

gêne stérique.


Cas du butane

Pour le butane, il existe trois liaisons C-C. Cependant pour des raisons de simplification, l’étude conformationnelle

se limite à la liaison centrale. Comme pour l’éthane, le butane présente des liaisons éclipsées et décalées.


En raison de leur structure cyclique, le cyclohexane et ses dérivés présentent un degré de mobilité moindre que

pour les composés acycliques. La conformation stable du cyclohexane est la forme chaise qui s’inverse par rotation

autour des liaisons C-C. Cette inversion s’effectue via le passage de conformations instables intermédiaires (demi-

chaise, croisée et bateau).

Conformation des molécules cycliques: le cyclohexan e et ses dérivés

Hax

Heq

Hax

Heq

Hax

chaise

demi-chaise

bateau

croisée

∆G (kJ/mol)


Si le cyclohexane est substitué par un groupement méthyle, l’inversion du cycle produit deux conformères différents

nommés équatorial et axial et dont le premier est plus stable. La différence d’énergie ∆G°(appelée aussi A) entre le

conformère équatorial et le conformère axial est de 7,1 kJ/mol. Cette différence s’explique par des interactions

répulsives (gène stérique) nommées interactions 1,3-diaxiales.

Valeurs de A (en kJ/mol) typiques pour des cyclohexanes monosubstitués:

CH3

CH3∆G

HH

HH

H

R H CH3 Ph F Cl Br I OH SH

∆G 0 7,1 12,1 1,0 2,5 2,1 2,1 3,8 4,2

R OMe NO2 NH2 COOH tBu iPr Et CH=CH2 C≡CH

∆G 3,1 4,6 5,9 5,9 >19,7 8,8 7,5 7,1 1,7

Attention au cas spécifiques des hydrates de carbone et plus particulièrement au niveau du centre anomérique

(voir cours Professeur Céline Tarnus)


QUIZZ: représentez chacun des conformères possibles du composé ci-dessous et donnez graphiquement le profilénergétique.

H3C

CH3

CH3

QUIZZ: pour chacun des composés ci-dessous donnez la conformation la plus stable en justifiant votre choix.

CO2CH3

Cl

OHO

CH3

CH3


Pourquoi synthétiser un seul énantiomère?

• les composés naturels sont pour la majorité d’entre eux chiraux et parfois présents uniquement sous la forme d’un seul énantiomère.

(R)-(+)-Limonène

odeur de l’orange

(S)-(-)-Limonène

odeur du citron

• dans le domaine de la chimie médicinale, une molécule énantiomériquement pure possède une activité spécifique; par exemple un énantiomère possède une activité bénéfique tandis que l’autreest toxique.

NH

N

O OO

O

(R)-Thalidomide: sédatif

(S)-Thalidomide: tératogène

En 1988, la FDA (Food and Drug Administration) a explicitement requis pour les nouveaux médicamentsque la composition en énantiomères des substances chirales soient communiquées.


Synthèse stéréosélective des composés organiques

Réactions

Composés de départ chiraux(chiral pool)Amino acides

Hydrates de carboneTerpènes

Hydoxy acides etc…

Composés de départ achiraux(>90% des composés disponibles

commercialement)

Synthèse stéréosélectiveRéactifs chiraux

″chiron approach ″

Molécule chirale

Réactifs chirauxCatalyseurs chirauxAuxiliaires chiraux

Vers des composés de structuresplus complexes

″chiron approach ″


∆∆∆∆∆∆∆∆G

∆G

O Mg

R1

OMe

Me2N

Me

Ph

O

RH

Mg

R1

OMe

Me2N

Me

Ph

état de transitionhypothétique

Induction asymétrique: profil énergétique

Attaque d’un nucléophile sur une cétone dans un env ironnement chiral

Le contrôle de la réaction est purement cinétique.

R H

O

Ph

MeMe2N

MgOMe

R1

R R1

OH

R R1

OH

majorminor

HRR

état de transitionhypothétique

Formation d’un mélanged’énantiomères

Attention: il s’agit de réactions en une étape.



Attaque d’un nucléophile sur une cétone chirale

ET1

ET2

∆G

∆∆∆∆∆∆∆∆G

O

HR1

R2 R3

+ Nuc

OH

NucR1

R2 R3

OH

NucR1

R2 R3

+

Dia 1 Dia 2

A0

Dia 1

Dia 2

L’énergie de formation du Dia 1 est inférieureà celle du Dia 2, cela signifie que le produit themor--dynamique de la réaction est le Dia 1. L’énergie del’état de transition ET1 est inférieure à celle de l’étatde transition ET2, le produit obtenu sous contrôle ci--nétique sera donc Dia 1. Dans le cas présent, leproduit cinétique est le même que le produitthermodynamique (dans le cas de l’existence d’unéquilibre entre les deux dia).


Introduction aux réactions stéréosélectivesIntroduction aux réactions stéréosélectives


Attaque d’un nucléophile sur une cétone chirale

O

HR1

R2 R3

+ Nuc

OH

NucR1

R2 R3

OH

NucR1

R2 R3

+

Dia 1 Dia 2

ET1

ET2

∆G

∆∆∆∆∆∆∆∆G

A0

Dia 1

Dia 2

Le Dia 2 est le produit thermodynamique de la réaction.Par contre le Dia 1 est le produit cinétique de laréaction. Dans ce cas-ci le produit cinétique n’est pasle même que le produit thermodynamique. Dans le casd’un possible équilibre entre les deux diastéréoisomèresOn préférera se placer sous contrôle cinétique pour ob--tenir Dia 1 comme produit majoritaire.




Le principe de Curtin-Hammett

Le rapport des produits formés C et D à partir des isomères conformationels A et B n’est pas déterminé par lerapport des conformères présents (en l’occurrence les quantités de A et de B) mais par la différence entre lesdeux énergies d’activation (∆∆G≠).

Introduction aux réactions stéréosélectivesIntroduction aux réactions stéréosélectives


Sous contrôle cinétique (cas le plus fréquent), la sélectivité dépend de la différence d’enthalpie libre des deux états

de transition ∆∆G≠. Le rapport des produits formés est alors donné par la relation:

PROD 1 / PROD 2 = e-∆∆∆∆∆∆∆∆G/RT

Ce rapport dépend par conséquent de la température: un abaissement de cette dernière correspond à une

augmentation de la sélectivité.

∆∆G≠ (kcal/mol) T PROD 1/PROD 2

2.00 +25 °C 32 : 1

-78 °C 165 : 1

PROD 1/PROD 2 e.d. ∆∆G≠ (kcal/mol)

1 0 0.00

3 50 0.65

9 80 1.30

19 90 1.74

99 98 2.72

99.9 99.8 4.09

Valeurs calculées à +25 °C



Induction asymétrique dans des systèmes acycliques

Addition stéréosélective sur C=O chiraux

R1

R3

O

R2

Nucléophile (Nuc)R1

R3

R2

R1

R3

R2

+

OHNuc NucHO

Lequel de ces deux diastéréoisomères sera majoritaire? Peut-on le prévoir?Lequel de ces deux diastéréoisomères sera majoritaire? Peut-on le prévoir?

Aspect historique: le modèle de Cram (1952 et 1959)

O C R

RS

RM RL

M

Nuc

S = smallM = mediumL = large

Le modèle de Cram est seulement valide pour les systèmesacycliques ne possédant pas de groupe chélatant et si aucungroupe fortement polarisé est attaché au centre chiral.

Cram, D.J. et coll. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5828.


Le modèle de Cram chélaté Le modèle dipolaire (règle de Cornfoth)

R

OR'O

RLRS

MNuc

attaque parla face avant

R

R'O

RLRS

NucOM

O

RX

RLRS

-δ

-δNucM

RX

RLRS OM

Nuc

attaque parla face avant

En 1967, Karabastos a suggéré une approche alternative, toujours basée sur l’état de transition du dérivé carbonyléEn 1967, Karabastos a suggéré une approche alternative, toujours basée sur l’état de transition du dérivé carbonyléde départ mais en tenant compte des nouvelles connaissances dans ce domaine. Contrairement au modèle de Cram(Newman décalé), le modèle de Karabastos utilise la conformation de Newman éclipsée.

O

RRSRL

RM

M

NucRL

RRM

RS

NucOM Cependant aucun de ces modèles n’est vraiment

satisfaisant. Ils ne permettent pas de prédire lerésultat de l’addition d’un nucléophile sur lescyclohexanones et ne tiennent pas compte de la taillede R sur la sélectivité.

Cornforth et coll. J. Chem. Soc. 1959, 112. Karabatsos, G.J. et coll. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 1367.


Le modèle de Felkin-Anh (1968 et 1977)

RL R

O

RM

O R

RL

HRM

RL

Nuc

Favorable RL RRM

OHNuc

NucHOR est le groupe le plus encombrant

OR

RL

HRM

Nuc

DéfavorableRL R

RM

NucHORL est le groupe le plus encombrantou le plus électronégatif.

Le nucléophile s’approche en respectant la trajectoire de Dunitz-Burgi (109°)

Le modèle de Felkin-Anh est un modèle stéréoélectronique utilisable pour prédire l’addition de nucléophiles surles carbonyles, cependant les conditions de réactions peuvent favoriser la formation d’un produit dont le résultatstéréochimique résulte d’un contrôle par chélation. Dans ce cas-ci le modèle de Cram chélaté peut s’appliquer.

Felkin, H. et coll. Tetrahedron Lett. 1968, 2199. Anh, N.T. Nouv. J. Chim. 1977, 1, 61. Anh, N.T. Top. Curr. Chem. 1980, 88, 1.


QUIZZ: à l’aide des modèles de Felkin-Anh et de Cram chélaté, expliquez les résultats suivants.

PhO

CH3

CH3

LiAlH4

Et2O, 35 °CPh

OH

CH3

CH3

PhOH

CH3

CH374 : 26

+

H3CCH3 OR

OCH3 H3C

CH3 OR

OHCH3 H3C

CH3 OR

OHCH3

LiAlH4

THF+

R = CH2OBn 30 70

R = SiPh2tBu 95 5

Felkin, H. et coll. Tetrahedron Lett. 1968, 2199 et Heathcock, C.H. et coll. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 2819.Overman, L. et coll. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 2355.


Attaque d’un nucléophile sur une cétone cyclique

La conformation chaise de la cyclohexanone place le carbonyle dans un environnement

asymétrique. On observe dans ce cas que les nucléophiles de petites tailles préfèrent

approcher le carbonyle par une attaque axiale. Par contre l’approche de nucléophiles plus

volumineux se fait par une attaque équatoriale (dans le cas d’une attaque axiale les gros

nucléophiles rencontrent les atomes d’hydrogène axiaux en position 3 et 5 sur leur trajectoire).

O

attaque axiale

attaque équatoriale

Avec la 4-tertbutylcyclohexanone, l’attaque équatoriale prédomine mais la sélectivité est faible. Lorsque les effets

stériques sont plus importants, l’addition peut devenir exclusivement équatoriale.

O

65%

35%

O

100%

0%

CH3

H3C

H3C

stéréosélectivité de l’addition du méthyl lithium.

Cas de la réaction d’allylation des dériv és carbonyl és


Les réactions d’allylation des dérivés carbonylés sont très employées en synthèse organique. L’essentiel de ces

réactions impliquent l’addition d’allyles étain, de silicium ou de bore sur un aldéhyde. Ces réactions se font suivant un

mécanisme concerté et non par l’attaque d’un ˝ vrai ˝ nucléophile comme pour les organomagnésiens, lithiens etc…

MR H

O

+ R

OH

Dans le cas de l’addition d’allyles étain ou de silicium, la réaction est, en général, effectuée en présence d’un acide de

Lewis. Pour les allyles boranes, la réaction s’effectue sans acide de Lewis à basse température. Cette différence de

réactivité des allyles est fondamentale pour comprendre la stéréochimie du produit formé lors d’un processus

stéréosélectif.

M = Sn, Si, B


H

O

+ M

OH OH

Z ou E syn anti

M crotyl Acide de Lewis

syn anti

Origine de la stéréosélection?

Lewis

Z non 96 4

E non 4 96

E BF3.OEt2 98 2

Z BF3.OEt2 99 1

OB

O

-SnBu3

Yamamoto, Y. et coll. Chem. Rev. 1993, 93, 2207 et Denmark, S. E. et coll. Chem. Rev. 2003, 103, 2763.


En l’absence d’acide de Lewis: cas des allylboronates

Etat de transition cyclique (modèle de Zimmerman et Traxler)

B O

OB

H

H

R

OR

OROR

OHB

H

R

H

OR

ORO

La stéréochimie de l’allyle est importante.

Cet état de transition cyclique est contraint; un usage en série énantiosélective est envisageable soit par réaction sur

un aldéhyde comportant un carbone chiral en position α, soit par réaction d’un allyle boronate chiral. Cet état de

transition est également valable pour les réactions d’allylation par les allylsilanes ou allylétain en absence d’acide de

Lewis (activation thermique ou sous pression).

RCHO

B O

O

R

OHB

H

H

R

OR

ORO BH

R

H

OR

ORO

Etat de transitionle plus stable

Etat de transitionle moins stable


En présence d’un acide de Lewis: cas des allylétains.

Etat de transition acyclique

H CH3

O

HR

F3B

SnBu3RCHO + SnBu3

BF3.OEt2

R

OH

La stéréochimie de l’allyle est sans importance.

H CH3

O

RH

F3B

SnBu3

R

OH

Quelle que soit la stéréochimie de l’allyle étain (ou silane), le produit de la réaction majoritaire sera de stéréochimie

syn. Cette réaction peut-être appliquée en série énantiosélective dans le cas d’un aldéhyde possédant un carbone

chiral en position α.


Synthèses asymétriques diastéréosélectives

Principe général

XB

A+ Z* X

B

AZ*

B

AZ*

NucXH

B

A

Z*

NucXH

**clivage+ NucH

Le substrat est transformé en composé chiral par l’introduction d’une copule chirale. Ainsi, il subit une réaction

stéréosélective à l’aide d’un réactif achiral, induisant la formation majoritaire d’un diastéréoisomère. Après coupure

de la copule chirale, le produit de réaction est chiral dont l’un des énantiomères est majoritaire. Cette méthode pour

être utilisée efficacement doit respecter quelques impératifs:

� l’auxiliaire chiral doit être facile à additionner, facile à cliver (sans risquer de provoquer une racémisation du

produit) et si possible facile à récupérer (ou de faible coût, s’il est détruit après clivage)

� l’addition du nucléophile doit être hautement diastéréosélective

� chacun des énantiomères de l’auxiliaire chiral doit être disponible afin de permettre l’accès aux deux

énantiomères du produit de la réaction


Alkylation diastéréosélective des énolates

La réaction d’alkylation en α d’un carbonyle s’effectue via la formation d’un énolate; cela correspond à l’addition d’unélectrophile sur un carbone sp2.

Xc

OR

1- base

2- R1X Xc

OR

E

*

Formation des énolates: généralitésFormation des énolates: généralités

Les bases courantes: LDA, LiHMDS et LTMP. Elles sont solubles dans le THF (solvant classiquement utilisé),encombrées stériquement donc peu ou pas nucléophiles.

NLi

LDA

NSiMe3Me3Si

Li

LiHMDS

NLi

LTMP


R

OCH3

R

OMCH3

R

OM

CH3

énolate Z

énolate E

(Z) vs (E)?

Les énolates (Z) sont thermodynamiquement lesplus stables. Plus R est gros, plus la formationde Z devient majoritaire.

Le modèle d’Ireland

• balance entre l’interaction 1,3-diaxiale et la contraintetorsionale.• normalement l’interaction diaxiale est la plusimportante par conséquent la déprotonation souscontrôle cinétique donne l’énolate E• si R devient trop gros, la contrainte torsionale prime,l’énolate Z devient prépondérant.• si l’interaction Li-oxygène est brisée, l’énolate Z estmajoritaire (la contrainte torsionale devientprépondérante).

HOLiN

H

CH3

R

HOLiN

H3C

H

R

énolate Z énolate E

interaction1,3-diaxiale

contraintetorsionale


L’auxiliaire chiral d’Evans

O

O

N

OR LDA

O

O

N

OR

Li

toujours Z !

R1XO

O

N

OR

R1

très major

NO

OLiO

RR2

R1 X

Déblocage de l’auxiliaire

RO

ON

Ocarbonyle plus réactif qu'un amide

L’addition de l’énolate sur l’électrophiles’effectue sur la face la moins encombréestériquement, c’est-à-dire sur la faceopposée au groupe R2 de l’auxiliaire chiral.

R1ONréactif qu'un amide

classique carbonyle le moins réactif

LiBH4 ou LAH ROH

R1

LiOOH ROH

R1

O

HN(OMe)MeR

N(OMe)MeR1

O

Evans, D.A. et coll. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1737.


QUIZZ: quel diastéréoisomère majoritaire obtient-on avec l’auxiliaire chiral ci-dessous employé?

RO

ON

O

H3C Ph

i, LDA ou NaHMDS

ii, R1X ?

Les N-acylsultames d’Oppolzer

N

OR i, BuLi ou NaHMDS

N

OR

Oppolzer, W. Tetrahedron 1987, 43, 1965.

SO O

ii, R1X SO O

R1

Autres systèmes avec auxiliaire chiral:

HR1 O

N

Ph

OCH3

LiR X

O

NR1

PhHR1 O

N

Ph

MeO

R

i, LDA

ii, RX

MeO

(Z) très major

1- Oxazolines de Meyers


2- RAMP et SAMP d’EndersN

OCH3

NH2

NOCH3

NH2

SAMP RAMP

O SAMP N

HH

N

OCH3LDA N

H

NOCH3

LiRX N

HR

N

OCH3

Enders, D. et al. Tetrahedron 2002, 58, 2253.Enders, D. et al. Tetrahedron 2002, 58, 2253.

3- la méthode de Schollkopf (synthèse d’acides aminés non naturels)

NN

H3CO

OCH3

copule de Schollkopf

(issue de la (S)-valine)

LDAN

NH

HH3CH3C H

H3CO

OCH3

conformationenveloppe

E+

NN

H3CO

OCH3

E

H3O+

E

H2NO

OH

Schollkopf.U. et al. Tetrahedron 1983, 39, 2085.


QUIZZ: réaction d’amination stéréosélective: complétez le schéma ci-dessous et justifiez votre résultat.

OHN

Ph

O

i, nBuLi

ii,R

Cl

O ??i, LDA

ii, BocN=NBoc

MeOMgBr

? ?i, CF3CO2H

ii, H2, Ni-Ranay

Evans, D.A. et al. Tetrahedron 1988, 44, 5525.

QUIZZ: cas de la réaction de Diels-Alder. Dessinez le stéréoisomère majoritaire obtenu et expliquez.QUIZZ: cas de la réaction de Diels-Alder. Dessinez le stéréoisomère majoritaire obtenu et expliquez.

Evans, D.A. et al. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1987, 26, 1184. Oppolzer, W. et al. Helv. Chim. Acta 1981, 64, 2802.

O

O

NH3C

O

R

CH3

Et2AlCl ?H3C

Ph

O

O

TiCl4?


Réaction d’aldolisation

R1

OMR2 + R3CHO

R3 R1

OOH

R2R3 R1

OOH

R2

+

syn anti

La réaction d’aldolisation fut découverte par Aleksandr Porfir’evich Borodin qui le premier a observé la formation d’un aldol, le 3-hydroxybutanal, à partir de l’acétaldéhyde sous l’influence d’un catalyseur comme l’acide chlorhydrique ou de dichlorure de zinc.

Généralisation et origine de la diastéréosélectivit é (le modèle de Zimmerman et Traxler)

Cas de l’énolate -(Z): Cas de l’énolate -(E):

R1

OMR2

+

R3CHO

MOH

R2 R3H O

R1

MOR3

R2 HH O

R1

FAVORABLE

DEFAVORABLE

R3 R1

OOH

R2

R3 R1

OOH

R2

syn

anti

Cas de l’énolate -(Z):

R1

OM

R3CHO

MOH

HR3

R2O

R1

MOR3

HH

R2O

R1

FAVORABLE

DEFAVORABLE

R3 R1

OOH

R2

R3 R1

OOH

R2

syn

anti

R2

Cas de l’énolate -(E):

+


1. les énolates (Z) donnent majoritairement les produits d’aldolisation syn (énolates thermodynamiques)

2. les énolates (E) donnent majoritairement les produits d’aldolisation anti (énolates cinétiques)

3. la diastéréosélection à partir d’énolates (Z) est plus grande qu’à partir d’énolates (E)

4. la diastéréosélectivité à partir des énolates (Z) est maximisée quand R1 et R3 sont très encombrants

(l’interaction stérique est maximum)

5. la diastéréosélectivité est dépendante du métal. Ceci est attribuée à la longueur de la liaison M-O qui si elle est

OLiPhCHO

Ph

OOH

syn / anti = 90 / 10

OLiPhCHO

Ph

OOH

syn / anti = 45 / 55

5. la diastéréosélectivité est dépendante du métal. Ceci est attribuée à la longueur de la liaison M-O qui si elle est

plus courte donne une interaction R1 / R3 plus importante

Li-O 1.92 – 2.00 Å

Mg-O 2.01 – 2.03 Å

Zn-O 1.92 – 2.16 Å

Al-O 1.92 Å

B-O 1.36 – 1.47 Å

Ti-O 1.62 – 1.73 Å

Zr-O 2.15 Å

Diastéréosélection:B > Li > Na > K


Effets du groupe R1 sur la diastéréosélection

R1 énolate (Z) énolate (E)

H 1.0 1.5

Et 9.0 1.5

iPr 9.0 1.0

Ph 7.0 -

tBu 70 -

mesityl > 50 < 0.02

ratio syn : anti

la diastéréosélection augmente avec l’augmentation de la taille de R1

R1

OLiH3C + PhCHO syn : anti aldol

mesityl > 50 < 0.02

Effets du groupe R2 sur la diastéréosélection

R2

tBu

OLi tBuCHO

Et2O, 20 °C tBu tBu

O

R2

OH

tBu tBu

O

R2

OH

anti syn

R2 = Me 0 100

= Et 0 100

= Pr 2 98

= iBu 3 97

= iPr 71 29


Cas des cétones cycliques

� Seul l’énolate (E) est formé, donc l’aldol anti est obtenu majoritairement

� La réaction d’aldolisation est réversible, donc suivant les conditions de réaction il peut y avoir une équilibration

rapide conduisant au rapport thermodynamique des produits de réaction.

O

+ CHO

O OHH

O OHH

anti syn

base

LiOH > 95 : 5

KOH > 95 : 5KOH

Me4NOH 30 : 70

> 95 : 5Conditions

thermodynamiques

QUIZZ: donnez le résultat de la réaction d’aldolisation suivante.

tBu

OLi PhCHO

THF?


Réaction d’aldolisation avec des aldéhydes chiraux

Quand un énolate est ajouté à un aldéhyde possédant deux faces diastéréotopiques (c’est-à-dire un aldéhyde chiral),

l’addition nucléophile de l’énolate suit le modèle de Felkin-Ahn.

Ph CHO

CH3

+

OM

R PhR

O

CH3

OHPh

R

O

CH3

OH

syn anti3 : 1

MO

R O

H O

Ph

MeH

H O

Ph

HMe

R

MO

R

major

minor

R

O

OHH

Ph

H Me

Ph

R

O

OHH

Me H

syn

anti

La diastéréosélectivité est invariante

quelque soit la taille de R.


Réaction d’aldolisation avec des énolates chiraux: utilisation des auxiliaires chiraux d’Evans

Les auxiliaires chiraux d’Evans précédemment utilisés dans les réactions d’alkylation d’énolates ont été également

employés pour la réaction d’aldolisation. L’aldolisation dite d’Evans est devenue une des méthodes les plus courantes

de la synthèse organique moderne.

O

O

N

OR Bu2BOTf

iPr2NEt

O

O

N

OR

BBuBu

R1CHO

O

O

N

O

RR1

OH

ou

O

O

N

O

R1

OH

énolate ( Z) exclusivement(quelques soient les conditions réactionnelles)

O NR

R1

Résultats expérimentaux:

O

O

N

OMe

O

O

N

O

MeR

OH

O

O

N

O

MeR

OH

Bu2BOTf

RCHO

R = Bu 99.3 0.7

R = iPr 99.8 0.2

R = Ph >99.8 <0.2


Rationalisation:

OH

OXc

RMe

syn aldol minor

BO

Me

H O

H

R

N

OO

O

H RH

CH3

O

NO

O

B

H

- interaction H – H- interaction stérique avec iPr- alignement des dipôles moins favorable

Evans, D.A. et al. Pure & Appl. Chem. 1981, 53, 1109 et Org. React. 1990, 68, 83.

OH

OXc

RMe

syn aldol obtenu

BOH

MeR

H O

O

NO

H

CH3

O

RH

O

B

ON

O

- l’auxiliaire chirale tourne (absence d’interaction H – H)- les dipôles sont non-alignés: plus favorable


Ce qu’il faut retenir

� Reconnaître si une molécule est chirale ou non, si elle comporte des éléments de pro-chiralité.

� Etablir les relations stéréochimiques des différents centres stéréogéniques au sein d’une molécule.

� Déterminer la conformation d’une molécule dans l’espace (l’analyse conformationnelle permet de déduire la

conformation la plus stable d’un substrat).

� Connaître les principaux modèles d’addition d’un réactif sur un dérivé carbonylé: le modèle de Felkin-Ahn, de Cram

chélaté et le modèle cyclique de Zimmerman et Traxler.

� Etre capable de repérer dans un système de réaction si d’autres éléments extérieurs aux réactifs peuvent

influencer l’induction stéréochimique (présence ou non d’agent de chélation, le type de solvant ….).

Il existe de très nombreuses méthodes pour créer de la chiralité:

� réduction des oléfines .

� réduction des cétones (formation d’alcools chiraux).

� alkylation des dérivés carbonylés.

� oxydation des oléfines (époxydation, cis-dihydroxylation).

� formation par couplage de liaison C-C

� dédoublement enzymatique d’un mélange racémique.

… et autres systèmes.

INTRODUCTION AUX REACTIONSINTRODUCTION AUX REACTIONSSTEREOSELECTIVES.STEREOSELECTIVES.

Aspects générauxAspects généraux


Aspects générauxAspects générauxsuitesuite

Maîtrise Option Chimie Organique


Oxydation des oléfines

Réactions d’époxydation

R3

R4

R1

R2

oxydant

R3

R4

R1

R2O

ClOO

H

La réaction d’époxydation des oléfines est stéréospecifique.L’oxydant classique est le MCPBA (acide m-chloro perbenzoïque). Cl

O

OL’oxydant classique est le MCPBA (acide m-chloro perbenzoïque).

OO

O H

Cl

O

OO

O H

Cl

H

Cas des alcools allyliques


D’autres systèmes d’oxydation sont utilisés:• métal de transition + agent d’oxydation

• les dioxiranes organiques

M + oxydantOO

M

R

M-OR + O

O O O O O O

Me Me Me CF3 F3C CF3

Le système VO(acac) 2 / TBHP (tBuOOH) VO(acac)2 + TBHP

HO

OOV

ORO

OtBu

VO(acac)2 + TBHP

VO O

OOtBuRO

V

OO

ORO

OtBu

HOO

OH

VO(acac)2

TBHP, 80 °COH

O

Adam, W. et coll. Acc. Chem. Res. 1999, 32, 703.

La réaction est régiosélective.

VO(acac)2 peut être remplacé par Ti(OiPr)4


% syn

n VO(acac)2 MCPBA

Epoxydation stéréosélectives des alcools allyliques

OH

MCPBA

OH

O

10 : 1

OAc

MCPBA

OAc

O

4 : 1

Comparaison des deux principaux systèmes

OH

( )n

OH

( )nO

n VO(acac)2 MCPBA

0

1

2

3

4

99.2 84

99.7 95

99.6 61

97

91

0.2

0.2


Epoxydation stéréosélectives des alcools allyliques

NHCl

MeO

Me OMeOMe

OMeOTBS

MeOHMe

Me

NHCl

MeO

Me OMeOMe

OMeOTBS

MeMe

Me

OOH

diastéréosélection > 20 : 1

Ti(OiPr)4, TBHP

Isobe et coll. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 3252.

OHOH

O

VO(acac)2

TBHP, PhH

OHOH

O

O

OHOH

O

O

4.3 : 1

Sorensen, E.J. et coll. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 971.


Epoxydation énantiosélectives des alcools allylique s: l’époxydation de Sharpless (Nobel 2001)

R3

R2

R1

OH

0.05 eq Ti(OiPr)4

0.06 eq (+)-DET ou DIPT

2 eq tBuOOH

Tamis moléculaire 4 A

CH2Cl2, -20 °C

R3

R2

R1

OHO

EtO2CCO2Et

OH

OH

(+)-DET =

OH

R3

R1R2

OH

(-)-(S,S)-D-tartrate

(+)-(R,R)-L-tartrate

"O"

"O"

Sharpless, K.B. et coll. J.Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765.

OH OH

OH

OHOH

OH

Type de substitution possibles sur les alcools allyliques:

Les oléfines Z-disubstituées sont moins réactives et sélectives.


Sharpless, K.B. et coll. J.Am. Chem. Soc. 1991, 113, 114. Corey, E.J. J. Org. Chem. 1990, 55, 1693.


Exemples d’époxydation de Sharpless

OHO

(+)-DIPT

r = 65%

ee = 90%

OHO

(+)-DIPT

r = 89%

ee > 98%

Ph OHO

(+)-DET

r = 88%

ee = 95%

PrOH

O

(+)-DIPT

r = 79%

ee > 98%

PhMe

QUIZZ: indiquez le résultat de l’époxydation de Sharpless en vous aidant du modèle mnémotechnique.QUIZZ: indiquez le résultat de l’époxydation de Sharpless en vous aidant du modèle mnémotechnique.

Me

OH

(+)-DET(-)-DET

97%, 86% ee97%, 86% ee

? ?


Epoxydation de Sharpless sur des substrats chiraux

OHO

O

MeMe

OHO

O

MeMe

OHO

O

MeMe

O O

réactif syn : anti

MCPBA

VO(acac)2 / TBHP

Ti(OiPr)4 / TBHP

1 : 14

1 : 1.8

1 : 2.3

Sharpless (-)-DIPT

Sharpless (+)-DIPT

1 : 90

22 : 1

Matched

Mismatched

• les produits de la réaction sont des diastéréoisomères

• le sens de l’induction est dominé par le catalyseur de Sharpless

• le centre chiral en C4 renforce (cas matched) ou érode (cas mismatched) la sélectivité

Sharpless, K.B. et coll. Tetrahedron 1990, 46, 245.


Epoxydation de Sharpless: cas des alcools allyliques secondaires

Me OH

R rôle ?

Me

OH

Me

OH

Me

OH

O O(+)-DIPT

98 2

rapide

Exemple:

98 2

Me

OH

Me

OH

Me

OH

O O(-)-DIPT

62 38

lent


Epoxydation de Sharpless: cas des alcools allyliques secondaires

Dédoublement cinétique (kinetic resolution)

R3

R1R2

OH


"O"

R3

R1R2

OH


"O"

R3

R1R2

OH


"O"

R

H

H

R

MATCHEDMISMATCHED


"O"


"O"


"O"

H R

MISMATCHEDMATCHED

• les produits sont des diastéréoisomères.

• par utilisation du modèle mnémotechnique, on constate que le contact entre le catalyseur et le

groupe R ralenti la réaction.

• krel = kfast / kslow est supérieure à 25.

• les oléfines disubstituées sont plus réactives que les monosubstituées (krel ~ 100)


Petit interlude: le dédoublement cinétique catalytique

Dans un processus de dédoublement cinétique, les énantiomères du substrat racémique

réagissent avec le catalyseur chiral à différentes vitesses pour former un produit chiral ou non.

La vitesse relative des énantiomères du substrat est dictée par la magnitude ∆∆G‡. Ceci

correspond à la différence d’énergie entre les états de transition diastéréomériques.

SR

kR = kfast

catalyseur chiralPR

kS = kslow

catalyseur chiralSS PS

krel = s = kfast / kslow = e∆∆G /RT (s appelé facteur de sélectivité)‡


Dans une réaction énantiosélective classique, le substrat prochiral conduit au produit chiral de la

réaction avec un ee qui reste constant au cours du processus. Dans un dédoublement cinétique,

l’ee varie au cours de l’avancement de la réaction.

Une excellente revue: Jacobsen, E.N. et coll. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 5.


Synthèse totale du (+)-Obtusenyne (Crimmins, M.T. et al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7592)

OH

racémique

Sharpless / (-)-dicyclohexyltartrate

H OH

OH

conversion = 47%98% ee

O

Cl

Br

Me

(+)-Obtusenyne

Synthèse totale du (+)-Grandisol (Tuck. et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 7839)

Me Me Me T (°C) c (%) rdt (%) du ee (%)

OH

Me

H

racémique

Sharpless / (+)-DIPT

OH

Me

HOH

Me

HO

+

T (°C) c (%) rdt (%) du substrat récupéré ee (%)

-20 80 18 >98

-40 60 30 95

-60 55 34 90

Me

CO2HMe

H

(+)-Grandisol

OH

MeH

(+)-DIPT

encombrementstérique

(face concave)

OHHMe

(+)-DIPT

encombrementstérique faible(face convexe)


Epoxydation énantiosélectives des oléfines: le syst ème Mn-Salen (Jacobsen)

R R1 catalyseur (0.5 à 10 mol%)

NaOCl aq

CH2Cl2, 4 °C

R R1

O HH

N N

O O

tBu

tBu

tBu

tBuMn

Cl

H H

catalyseur

(S,S)-Mn-Salen

Linker, T. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2060 et Katsuki, T. Synlett 2003, 281.

• la sélectivité est déterminée par des interactions non liantes (uniquement effets stériques).• en général R est aryl, alcényl ou alcynyl et R1 est un groupe encombrant.• les oléfines cis-disubstituées conjuguées sont époxydées avec d’excellents rendements et enantiosélectivités.• les oléfines trans-disubstituées réagissent plus lentement et avec une stéréosélectivité inférieure.

Ph PhR

R

ee > 90% ee < 90%


• les oléfines terminales sont de mauvais substrats.• dans certains cas, l’addition d’un excès de 4-phénylpyridine N-oxyde augmente sensiblement l’activité du catalyseur et améliore la stéréosélectivité.• un modèle mnémotechnique a été établi par compilation des résultats obtenus:

N N

O OtBu tBuMn

H HO

(S)(S)

H

R1R

H

(S,S)

"O"

oléfine Z

H

R2R1

R

(S,S)

"O"

oléfine trisubstituée

tBu tBu

espèce active

HH

(R,R)

"O"

HR

(R,R)

"O"

• les oléfines Z: il faut placer le groupe aryle, alcényle ou alcynyl en haut à gauche et l’hydrogène trans se trouve en bas à droite.• les oléfines E sont de très mauvais substrats.• les oléfines trisubstituées: il faut placer l’hydrogène en bas à droite.• les énantiosélectivités sont généralement plus faibles pour les oléfines tétrasubstituées.


Quelques exemples d’époxydation suivant les conditions de Jacobsen:

Me

OMe

Me(S,S)-Mn-Salen (0.03 eq)

NaOCl aq, CH2Cl2, 4 °C Me

OMe

Me

O

98%, 97% ee

Br

OMe

Me(S,S)-Mn-Salen (0.03 eq)

NaOCl aq, CH2Cl2, 4 °C Br

OMe

Me

OMe

MeMe

MeO

84%, 96% eeMe Me

PhMe

Ph

(R,R)-Mn-Salen (0.03 eq)

NaOCl aq, CH2Cl2, 4 °C

4-phénylpyridine N-oxyde

PhMe

PhO

87%, 88% ee

QUIZZ: retrouvez le dernier résultat ci-dessus à l’aide du modèle mnémotechnique.

Jacobsen, E.N. et coll. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7063; J. Org. Chem. 1994, 59, 4378; Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5123.


Réactions d’ouverture des époxydes méso par le système de Jacobsen

N N

O O

tBu

tBu

tBu

tBuCr

H H

Cl

(R,R)-Cr-salen

OR

R

1- catalyseur, Et2OMe3SiN3

2- H3O+R

R N3

OH

méso

N3

FmocNN3 Me N3

OH

72%, 81% ee

FmocNOH

80%, 95% ee

Me OH

65%, 82% ee

Jacobsen, E.N. et coll. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5897.Jacobsen, E.N. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421.

Jacobsen a également montré que son système catalytique permettait le dédoublementcinétique des époxydes racémiques terminaux par H2O, TMSN3, et des phénols (voir Science1997, 277, 936; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7420; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6086; Tetrahedron Lett.2000, 40, 7303).


Epoxydation énantiosélectives des oléfines: le syst ème de Shi

Epoxydation par les dioxiranes organiques:

OR1

R2

OOR1

R2

HSO5-

(oxone)

HSO4-

R

R

R

R

O

R

L’époxydation est rendue stéréosélective

par l’emploi de cétones chirales:

O

O

OO

OO

O

O O

O

O

CMe2OH

Shi, Y. et coll. J. Org. Chem. 1998, 63, 2948; J. Org. Chem. 1999, 64, 6443 et 7646.

Origine de l’énantiosélectivité:

O

O OO O

O O

R3R1

R2

H


Quelques exemples d’époxydation suivant les conditions de Shi:

Ph

SiMe3

O

O

O O

OO

Oxone

H2O, solvantPh

SiMe3O

81%, 95% ee

Ph OH Ph OHOO

85%, 94% ee

OBz BzOO

82%, 93% ee

puis TBAFPh

OTBS

Ph

O

OH80%, 90% ee


Réactions de cis -dihydroxylation

R1

R2R4

R3oxydant

HOOH

R3R4

R1 R2

La réaction d’hydroxylation des oléfines est stéréospecifique (cis-addition).Les oxydants sont de type O=M=O comme KMnO4, OsO4 . Le système le plus efficace consiste à

employer OsO4 en quantité catalytique en présence d’un réactif de réoxydation du métal comme la

N-méthyl morpholine oxyde (NMO).N-méthyl morpholine oxyde (NMO).

Le mécanisme de cette réaction est du type:

R

R

OsO

OOO

LO

OsOO

O

R

RL

hydrolyse

et NMOOsO

OOO

LHO

HO R

R


Cis-dihydroxylation stéréosélectives des oléfines a cycliques

Me

OO

OsO4 cat, NMO

H2O, acétone, THF Me

OO

OH

OH 3.7 : 1

OO

OsO4 cat, NMO

H2O, acétone, THF

OO

Me Me

OH2

OH 7.6 : 1

OH

Me

O

Me

OOBn

SitButBu

OsO4 cat, NMO

H2O, acétone, THF

O

Me

OOBn

SitButBu

HOHO Me

60 : 1

Kishi, Y. et coll. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3943 et 3947; Evans, D.A. et coll. J. Org. Chem. 1990, 55, 1698.

Peut-on prévoir le résultat à l’avance?


Quel modèle peut-on appliquer pour expliquer l’osmylation diastéréosélective?

HHMe

X

MeH

OsO4

Me

X Me

Me

X Me

OHOH

OsO4

X X OH

HMeH

X

MeHMe

X

Me

X

OHMe Me

OH

Le modèle proposé ici est purement empirique et ne peux s’appliquer que pour X = OR.

Kishi, Y. et coll. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3943 et Tetrahedron Lett. 1984, 24, 2247.


Cis-dihydroxylation énantiosélectives de Sharpless (Nobel 2001)

AD-mix = pour 1 mmol d’oléfine

• 3 mmol K3Fe(CN)6

• 3 mmol K2CO3

• 0.01 mmol (DHQD)2-PHAL ou (DHQ)2-PHAL

• 0.002 mmol K2OsO2(OH)4

R1

R2R4

R3AD-mix

HOOH

R3R4

R1 R2tBuOH / H2O

0 °C, 6 - 24 h

NN

EtN N

EtEtNN

N

MeO

ON

Et

HH

N

OMe

Et

HOH

NN

N

MeO

OH

H

N

OMeH

OH

N N

(DHQD)2-PHAL (DHQ)2-PHALligand pour AD-mix-β ligand pour AD-mix-α

Revue: Sharpless, K. B. et coll. Chem. Rev. 1994, 94, 2483.


Types d’oléfines dihydroxylées avec d’excellents excès énantiomériques:

les plus performantes

Le modèle mnémotechnique:

Me

AD-mix-β

Me

CH OHR

RL

RS RM

H

(DHQ)2-PHAL

AD-mix-α

(DHQD)2-PHAL

AD-mix-βAD-mix-β CH2OH

OH


Le cycle catalytique:


Quelques exemples:

Me Me

Me

Me Me

Me

OHOH

AD-mix-β AD-mix-α

Me Me

Me

OHOH

98% ee 95% ee

C5H11CO2Et

C5H11CO2Et

OH

OHC5H11

CO2EtOH

OH

99% ee 96% ee

C8H17 C8H17 CH2OH

OH

C8H17 CH2OH

OH

84% ee 80% ee

QUIZZ: retrouvez les résultats ci-dessus à l’aide du modèle mnémotechnique.

Sharpless, K. B. et coll. J. Org. Chem. 1992, 57, 2768.


Régiochimie de la réaction de cis-dihydroxylation de Sharpless:

CO2Et CO2EtOH

OH r = 78%, ee = 92%

OHHO

r = 73%, ee = 98%

En général, la réaction de cis-dihydroxylation s’effectue sur l’oléfine la plus riche en électrons.

Réaction de cis-dihydroxylation de Sharpless avec une oléfine chirale:

Me

Me

MeMe

H

O

Me

Me

HH

H

H

Me

Me

MeMe

H

O

Me

Me

HH

H

H

OH

OH

Me

Me

MeMe

H

O

Me

Me

HH

H

H

OH

OH

OsO4 seul 1 : 1.6

AD-mix-β 10 : 1


Réaction dérivée de la cis-dihydroxylation de Sharp less: la cis-hydroxyamination

R1 R2

XNClNa ou AcNBrLi

4 mol% K2OsO2(OH)4

5 mol% (DHQD)2-PHAL

PrOH / H2O

0 °C ou 25 °C

R1 R2

R1 R2NHX

OH

OH

NHX

X = Ts, Ms, Cbz, Boc, Ac

Contrairement à la réaction de cis-dihydroxylation de Sharpless, la cis-aminohydroxylation est

moins employée en raison de la possibilité d’obtenir 2 produits régioisomères. Elle permet

cependant d’accéder très rapidement en une étape à des amino-alcools, composés fréquemment

rencontrés dans les structures de produits naturels.

Revues: McLeod, M.D. et al. J. C. S. Prkin Trans 1 2002, 2733. Reiser, O. et al. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 1169.

rencontrés dans les structures de produits naturels.

Les excès énantiomériques sont similaires à ceux obtenus pour la réaction de cis-dihydroxylation

de Sharpless ; le scope des oléfines est également le même.

CO2Et CO2Et CO2EtOH

NHCbz

NHCbz

OH

BnOCONH2, NaOH

K2OsO2(OH)4, (DHQD)2-AQN

tBuOCl, PrOH / H2O

R R R

R = 4-OBn 3 : 145%, 86% ee

R = 2-OBn 1 : 055%, 86% ee


Hydrogénation des oléfines

Le mode principal de réduction des oléfines est la réaction d’hydrogénation catalysée par un métal

de transition. Les métaux les plus couramment employés sont le rhodium, le ruthénium et le

palladium. En présence d’un ligand chiral, la réaction d’hydrogénation devient alors

énantiosélective, c’est à dire qu’une face de l’oléfine est préférentiellement hydrogénée.

R2 R2

R1

R2

R3

R1

R2

R3H2

M / ligand chiral

Les meilleures inductions asymétriques sont obtenues à partir d’oléfines fonctionnalisées comme

les énamides et les dérivés carbonylés α,β-insaturés.


Hydrogénation des énamides: formation d’acides amin és non naturels

Ph NHAc Rh(COD)2ClO4

ligand

H2

Ph NHAc

MeRh+

ClO4-

PPh2

PPh2O

O

DIOP

P Ph

OMeMeO DIPAMP

Knowles (1977)ee = 95%

PPh2

PPh2

BINAPNoyori (1980)

DIOP

Kagan (1972) PPh

ee = 51%

ee = 95% PPh2 ee = 98%

Il n’existe pas de système type pour effectuer une hydrogénation stéréosélective des énamides

(mais aussi de dérivés carbonylés α,β-insaturés). D’autres systèmes catalytiques sont utilisables

comme BINAP / Ru2Cl4 par exemples.

Revue: Knowles, N.S. Acc. Chem. Res. 1983, 16, 106.


Exemples d’applications industrielles:

MeO

CO2H

MeO

CO2HH2 (135 atm)

0.5 mol% Ru(OAc)2

(S)-BINAP

MeOH

100% , 97% ee

Naproxenagent anti-inflammatoire

HOOH

CO2H

NH2

(S)-DOPA

traitement de la maladiede Parkinson

[Rh] / DIPAMP

HO2C NH

O

CO2Me

Ph

NH2

Aspartame

voir Ojima, I. et al.Tetrahedron 1989, 45, 6901.


Hydroboration des oléfines

R1 R2H-BR2

R1 R2

puis H2O2, NaOH

OH

R1 R2

OH

La réaction d’hydroboration suivie d’une réaction d’oxydation correspond à l’addition d’une

molécule d’eau sur une oléfine. Si les groupes R portés par le bore sont énantiopurs ou si la

réaction est effectuée par un système catalytique comportant un environnement chiral, alors l’alcool

obtenu à l’issue de la réaction sera énantiomériquement enrichi.obtenu à l’issue de la réaction sera énantiomériquement enrichi.

Deux modes d’hydroboration asymétrique:

R1 R2H-BR*

2

R1 R2

puis H2O2, NaOH

OHR1 R2

R1 R2

puis H2O2, NaOH

OHO

BO

H

RhCl(PPh3)3

BINAP ou DIOP

Hydroboration non catalysée. Hydroboration catalysée.


Hydroboration non catalysée

Les différents réactifs chiraux:

BMe Me

H

BMe Me

H

MeBH2

HMe

H2BH

MeBHH

MeHB H

2 2

2,5-diméthylborolane

monoisopinocampheylboranediisopinocampheylboraneIpcBH2

Ipc2BH

Réactif de choix pour l’hydroborationdes oléfines Z-1,2-disubstituées.

Pour l’hydroboration d’oléfinesE-1,2-disubstituées ou trisubsti-tuées.

Pour l’hydroboration d’oléfinesZ ou E-1,2-disubstituées ou tri-substituées. Inefficace pour lesoléfines terminales.

O

Ipc2BH

puis H2O2, NaOH O

OH

r = 68-92%ee > 99%


Comparaison des différents réactifs chiraux:

BMe Me

H

MeBH2

HMe

BHH

2

97.6 99.124

99.9 94.1 -99.9 94.1 -

99.5 1473

97.6 1553

95.6 -77

Masamune et al. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4549.


Hydroboration diastéréosélectives (réaction sur des substrats chiraux)

PrMe

OR

PrMe

OR

HOPr

Me

OR

HO

R = H 9-BBN 17 83

CB, Rh 81 19

R = Bn 9-BBN 25 75

CB, Rh 80 20

R = TBS 9-BBN 13 87R = TBS 9-BBN 13 87

CB, Rh 93 7

R = TBS 9-BBN 15 85

CB, Rh 93 7

9-BBN =

CB, Rh =O

BO

H [Rh] - pas de ligand chiral

BH

(9-borabicyclo[3.31]nonane)


Modèles pour justifier la stéréosélection:

RL

RRMH

HH

B H

modèle stérique

EWG (OR)

REDGH

HH

B H

modèle stéréoélectronique

RL

RRMH

HH

B H

modèle stérique

EDG

REWG (OR)H

HH

B H

modèle stéréoélectronique

modèle stérique modèle stéréoélectronique

modèle stérique modèle stéréoélectronique

hydroboration catalysée hydroboration non catalysée

EWG = groupe électroattracteur EDG = groupe électrodonneur


Réduction des cétones prochirales

R1 R2

O "H "

R1 R2

HHO

R1 R2

OHHvs

Cette partie traite uniquement les réductions de cétones prochirales par des réactifs comportant un

environnement chiral. L’addition diastéréosélectives d’hydrures (c’est à dire les réactions sur desenvironnement chiral. L’addition diastéréosélectives d’hydrures (c’est à dire les réactions sur des

cétones comportant déjà un groupe stéréogène à proximité pouvant induire la stéréosélection) a

déjà été, en partie, traitée lors de l’étude du modèle de Felkin-Anh.

Il existe plusieurs systèmes de réduction des cétones prochirales:

• agents de réduction stoechiométriques chiraux (BINAL-H et boranes).

• source de réduction stoechiométrique en présence d’un catalyseur chiral (le système CBS).

• l’hydrogénation asymétrique catalysée (le système de Noyori).

• le transfert asymétrique d’hydrure.


Le BINAL-HLe BINAL-H est un réactif stoechiométrique de réduction des dérivés carbonylés. Il est préparé in

situ par addition de LiAlH4 sur le (R)- ou (S)-binaphtol et d’éthanol :

LiAlH4 + EtOH +OHOH

THF

(R)- ou (S)-

OO

AlOEt

HLi

(R)- ou (S)-BINAL-H

Noyori, R. et al. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6709 et 6717.

OO

AlOEt

HLi

(R)-BINAL-H

OO

AlOEt

HLi

(S)-BINAL-H

En l’absence d’éthanol, le dihydrure de binaphtolate d’alumium lithium présente un très faible

pouvoir d’induction d’asymétrie (2% ee pour la réduction de l’acétophénone). Par ailleurs il a été

montré que le BINAL-H possède une bonne énantiosélectivité uniquement pour les cétones

insaturées.


Origine de l’énantiosélectivité avec le BINAL-H.

R

O

Ph (S)-BINAL-H(R)-BINAL-HRPh

HO H

RPh

H OH

R %ee

Me > 95

n-alkyl > 95

iPr 71

tBu 44

Me

O

R (S)-BINAL-H MeR

H OH

R %ee

Ph > 95

CH3(CH2)3CH=CH 79

CH3(CH2)3CΞC 84

H

Al

OO Li

Et

O

OH

gêne stérique

O

Al H

O

O LiO

R

Un

Et

O

Al H

O

O LiO

Un

R

Et

vs vs

répulsionélectronique

Un = chaîne insaturée ou Ar

O

Al H

O

O LiO

Et

forme la plus stable

Cas du (S)- BINAL-H


Exemples d’utilisation: vers la synthèse de prostaglandines.

O

O

1.5 equiv. (S)-BINAL-H

THF, -100 °C

O

HO 65%, 94% ee

THPO

THPO

CO2Me

O THPO

THPO

CO2Me

H OH

(S)-BINAL-H

88%

100 : 0


Les boranesDeux types de boranes sont classiquement utilisés:

• les réactifs où l’hydrure transféré est lié au bore (cas 1)

• les réactifs où l’hydrure transféré est lié à un atome de carbone en position β de l’atome de bore

(cas 2).

BMe Me

HMe

BRH

MeR B

HMe

BRHMe

RB HH

BMe Me

H

BR2H

R2BH BR RB

2 2

cas 1 cas 2


Les boranes de type 1

Le 2,5-diméthyl borolane de Masamune s’emploie en présence d’une quantité catalytique de son

dérivé sous forme de mésylate. Ce système réduit très efficacement les dialkylcétones

dissymétriques (seul système vraiment performant pour ce type de dérivés).

R1 R2

O

R1 R2

HHOBMe Me

H

BMe Me

OSO Me

rdt > 70%

ee > 95%

OSO2Me(catalytique)

R1 = Me, C5H11, C6H13 R2 = PhCH2, tBuCH2, iPr, iBu, cyclohexyl, tBu

BOSO2Me

ORS

RL

B H

L’attaque du borane s’effectue après activation de la cétone par

le catalyseur et par la face la moins encombrée afin de minimiser

au maximum les interactions stériques.


Les boranes de type 2

Les réactifs:

BHMe

BH Me

(R)- (S)-

Alpine borane

BHMe

BH Me

(R)- (S)-

Cl Cl

DIP-Cl

2 2

BB

B

Revues: Brown, H.C. et al. Acc. Chem. Res. 1988, 21, 288 et J. Organometal. Chem. 1995, 500, 1.

HBX

RO

RL

RSH

BX

RO

RS

RL

gène stérique

Origine de la stéréosélection:


Les boranes de type 2 (suite): exemples d’application

Cas de l’Alpine borane:

BHMe

rapidePh D

O

Ph D

HHO100% ee

rapide

OH

HO

99% ee

lent

Ph

O

Ph

HHO

10% ee

L’alpine borane est le réactif de choix pour

réduire avec d’excellents excès

énantiomériques les α,β-acétylénique

cétones, les α-céto esters et α-halogéno

cétones. Les dialkyles cétones prochirales

sont de très mauvais substrats.

BHMe

HBHMe

lent rapidePh

O

Ph

HHO

Ph

HHO


Cas du DIPCl:

La présence de l’atome de chlore porté par le bore modifie l’environnement électronique de

l’espèce réductive. Le DIPCl est donc plus réactif que l’Alpine borane et devient un réactif de choix

pour la réduction des dialkyles cétones.

BHMe

Cl

Ar R

O

Ar R

HHO

ee > 95% (10% avec Alpine borane)O

RR3

R1

R2R1

HHO(Ar)B Cl

2

RF R

O RF R

HHO

(Ar)

(Ar)

ee > 90%

R3R2

RR3

R1

R2ee > 95%

(Ar)


Le système CBS (Corey, Bakshi, Shibata)Le système CBS consiste à mettre en présence d’une cétone prochirale à

réduire, un réducteur en quantité stoechiométrique (BH3) et un catalyseur

chiral (oxazaborolidine).N B

O

Me

PhPhH

catalyseur

+ BH3

Me

O

+ BH3 pas de réaction

MePhO

Revue: Corey, E.J.; Helal, C.J. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986.

HNB

O

Me

H

PhPh

Me

O

+ pas de réaction

Me

O

+ BH3

N BO

Me

PhPhH

(0.1 eq)

Me

OH

96.5% ee

THF, 25 °C, 2 h


Origine de la stéréosélection

N

OB

Me

Ph

Ph

MeO

H2BH

favorable

Me

OH

OB

Ph H2BH

Me

OH

MeO

NB

MePh

défavorable

MeMe

Scope du réactif

Ar

O

R Ar1

O

Ar2

O

RR1

O

RR1

ee > 85% en général

R1 R2

Oee < 85%, sauf pour les cas R1 très encombrant stériquement (comme tBu, iPr)


Exemple: synthèse du Prozac

O

Cl

N BO

Me

PhPhH

0.1 eq

0.6 eq BH3.THF

THF, 0 °C

Cl

HHO

quant.

94% ee

NH2Me

HO

F3C

Cl

(R)- fluotexine

Corey, E.J. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5207.

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INTRODUCTION AUX REACTIONS …blogperso.univ-rennes1.fr/pierre.van-de-weghe/public/...Introduction aux réactions stéréosélectives Eléments d’analyse conformationnelle Les conformations