COMPLÉMENTS ALIMENTAIRES ET PRODUITS ILLICITES · 2.8.18. Dosage de l’aflatoxine B1 dans les...

Laboratoire SCL de Strasbourg-Illkirch - vendredi 14 octobre 2011

COMPLÉMENTS ALIMENTAIRES ET PRODUITS ILLICITES

Pr. A. NICOLASDirecteur des Laboratoires et des Contrôles

alain.nicolas@afssaps.sante.fr

Laboratoire SCL de Strasbourg Illkirch : vendredi 14 octobre 2011 - Pr Alain NICOLAS

AFSSAPS/ANSM - COMPÉTENCES

� « TOUS » LES PRODUITS DE SANTÉ

• Matières premières et médicaments chimiques et biologiques

• Plantes et produits à base de plantes

• Produits cosmétiques

• Dispositifs médicaux

• Produits de tatouage

� Produits illicites et/ou contrefaisants

Site de Saint-Denis (61 agents)DIRECTION – PHARMACOPÉE - LABORATOIRESProduits sanguins (MDS, PSL) ; Tissus ; Cellules ; PTA ; Médicaments issus des Biotechnologies ; Protéines ; Allergènes ; Médicaments et MP

Chimiques ; Plantes et compléments alimentaires ; Homéopathie ; Lait maternel

MONTPELLIER

AFSSAPS AFSSAPS -- LA DLCLA DLC

Site de Lyon (52 agents)LABORATOIRES

Vaccins ; Sérum ; Sécurité virale

Site de Montpellier -Vendargues(97 agents)

LABORATOIRES Médicaments chimiques ; Produits de thérapie génique ; Cosmétiques ;Dispositifs médicaux ; Produits

frontières ; Biocides

143/147, bd Anatole France93 285 SAINT-DENIS CEDEX

635, rue de la Garenne34 740 VENDARGUES

321, avenue Jean Jaurès69 007 LYON

213 agents213 agents

PRODUITS ILLICITES - RÔLE DE L’AFSSAPS

� Deux Directions impliquées• La DIE : Département de Veille Sanitaire (DVS)

Inspecteurs impliqués dans :• Procédure spécifique pour le traitement des cas de

contrefaçon

• Plan d’action contre la vente des produits de santé sur Internet

• Opérations déclenchées par autorités judiciaires, douanières, policières (Pangea IV, 20-27 septembre 2011).

• La DLC , par ses contrôles en laboratoire : physico-chimie (Montpellier-Vendargues), plantes (Saint-Denis)

RISQUES DES PRODUITS Á BASE DE PLANTES

� Substitution ou contamination d’une espèce végétale par une autre espèce toxique• Imprécision des noms vernaculaires relativement à la

nomenclature scientifique (genre, espèce, auteur)

• Confusion entres dénominations voisines (médecines traditionnelles non occidentales)

� Contaminations chimiques• Minéraux: métaux toxiques, arsenic…• Pesticides• Solvants résiduels (cas des extraits secs)• Substances actives de synthèse à visée médicamenteus e

� Toxines consécutives à une contamination• Endotoxines • Mycotoxines: aflatoxines, ochratoxines

MÉTHODES ANALYTIQUES DE LA Ph. Eur.

� 2.4.27. Métaux lourds dans les drogues végétales et dans les huiles grasses

� 2.8.13. Résidus de pesticides

� 2.8.18. Dosage de l’aflatoxine B1 dans les drogues végétales

� 2.8.21. Essai des acides aristolochiques dans les drogues végétales

� 2.8.22. Dosage de l’ochratoxine A dans les drogues végétales

� 2.8.23. Examen microscopique des drogues végétales

� 5.1.8. Qualité microbiologique des médicaments à base de plantes pour usage oral

ERREUR D’IDENTIFICATION

Jordan S.A. Cunningham D.G., Marles R.J.

Toxicology and applied pharmacology, 2010, 243, 198-2 16

SIMILARITÉ PHONÉTIQUE DES DÉNOMINATIONS CHINOISES

Jordan S.A. Cunningham D.G., Marles R.J.Toxicology and applied pharmacology, 2010, 243, 198-2 16

IDENTIFICATION : APPROCHES MODERNES

� Développement de méthodes CLHP/UHPLC basées sur leprofil chromatographique couplées à l’utilisation des plans d’expériences et des méthodes chimiométriques

Tistaert C., Dejaegher B., Van der Heyden Y.Chromatographic separation techniques and data handli ngmethods for herbal fingerprints : a review.Analytica chimica acta, 2011, 690, 148-161

� Approche génomique : méthodes de biologie moléculai re en routine (« DNA printing »)

Sucher. N.J.,Carles M.C.,

Genome based approaches to the authentification of med icinalplants. Planta Med., 2008, 74, 603-623

Authentification de 400 plantes

FALSIFICATION INVOLONTAIRE : ARISTOLOCHES

� 1992 : nombreux cas d’insuffisance rénale terminale suite à la consommation de produits à visée amaigrissante (Belgique, France, Europe) contenantdeux plantes chinoises Magnolia officinalis et Stephania tetrandra

� Substitution accidentelle entre deux plantes par confusion car noms chinois voisins

ARISTOLOCHIA FANGCHI ( Guang fangji )

STEPHANIA TETRANDRA ( Han fangji )

FALSIFICATION INVOLONTAIRE : ARISTOLOCHES

� Depuis 2005Travaux de la Pharmacopée européenne sur les plantes utilisées en Médecine Traditionnelle Chinoise (MTC)

� Élaboration de la monographie RACINE DESTEPHANIA 01/2011 :2478

Essai : absence d’acide aristolochique

(procédé A, CCM)

� Élaboration d’un essai de recherche des acides aristolochiques dans les drogues végétales

(Ph. Eur., 2.8.21)

ESSAI DES ACIDES ARISTOLOCHIQUES DANS LES DROGUES VÉGETALES (2.8.21)

� PROCÉDÉ A : ESSAI DE DÉPISTAGE DES ACIDES ARISTOLOCHIQUES

Chromatographie sur couche mince (2.2.27)

� PROCÉDÉ B : ESSAI LIMITE DE L’ACIDE ARISTOLOCHIQUE I

Chromatographie liquide (2.2.29)

UV à 390 nm, Teneur max : 2 ppm

� PROCÉDÉ C : ESSAI DE CONFIRMATION DE L’ACIDE ARISTOLOCHIQUE I

Chromatographie liquide (2.2.29) couplée à la spectrométrie de masse (2.2.43).

FALSIFICATION PAR SUBSTANCES ACTIVES DE SYNTHÈSE

� Un des risques les plus importants

� Addition de substances actives non déclarées ou de leurs analogues pour éviter leur détection

� Beaucoup de familles chimiques concernées en fonction de l’objectif recherché

• Aide au sommeil : addition de benzodiazépines (estazolam, clonazepam)

• Aide à la perte de poids : sibutramine, fenfluramin e

• Dysfonction érectile : sildénafil, tadalafil, varde nafilet leurs analogues

• « Body building » : stéroïdes androgéniques

FALSIFICATION PAR COMPOSÉS SYNTHÉTIQUES

Petroczi A. et coll., Food and Chem. Toxicol., 2011, 49, 393-402

OMCL NÉERLANDAIS (www.rivm.nl)

2002-2004 (n = 122) : compléments alimentaires autori sés 105 contiennent éphédrine, caféine, synéphrine

2005-2007 (n = 90) : 62 % éphédrine, 25 % sibutrami ne

CONTRÔLE DES PRODUITS ILLICITES/AFSSAPS

� Méthodes chromatographiques de screeningIdentification des substances actives / recherche d e contaminants / falsifications

• CLHP/DAD/SM � Substances actives non volatiles � Identification par m/z et fragmentation

• CG/SM � Substances actives volatiles � Bibliothèques de spectres disponibles

CONTRÔLE DES PRODUITS ILLICITES/AFSSAPS

� Développement de méthodes analytiques sur les familles à risque

• Antirétroviraux, antipaludéens, antituberculeux

• Corticoïdes

• Substances à visée amaigrissante (UPLC/DAD)

• Substances pour le traitement de la dysfonction érectile : sildenafil, tadalafil, vardenafil…

• Stéroïdes anabolisants

MÉDIGUIDE / OFFRE ANALYTIQUE DLC

• Méthode de screening par CLHP/DAD/SM pour la recherche de substances actives

• Méthode de screening par CG/SM pour la recherche de substances actives• Recherche d’inhibiteurs de la PDE5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil) par

CLHP/DAD/SM• Recherche et dosage de 34 substances à visée amaigrissante par

UPLC/DAD • Recherche et dosage de corticoïdes dans les produits cosmétiques par

CLHP/UV • Recherche et dosage d’hydroquinone et de ses esters dans les produits

cosmétiques par CLHP/UV• Recherche et dosage de guggulstérones dans les compléments alimentaires

par CLHP/UV• Identification de HGH par analyse directe et après hydrolyse trypsique

(MALDI-TOF)

Recherche de substances actives dans des produits i llicites àvisée thérapeutique, cosmétique et complément alimen taire

SÉPARATION DE 34 COMPOSÉS Á VISÉE AMAIGRISSANTE

UPLC Waters AcquityColonne BEH C18 100x2,1 mmDébit : 0,35 ml/minGradient : tampon phosphate pH 3,8 / acétonitrileEnregistrement : maxplot

Echantillons analysésmédicaments, compléments alimentaires, poudres café

Eléments de validation- Sélectivité- LOQ estimée 0,1 µg/ml- Linéarité [LOQ-20 µg/ml]- Répétabilité : CV < 3,0%

GUGGULSTÉRONES

� Le guggul est la gommo-oléorésine sécrétée par l’espèce Commiphora mukul (Hook. ex Stocks ).C’est aussi le nom commun de la plante (arbuste épineux de l’Inde)

� Le « guggulipide » est le produit standardisé résultant de l’extraction de la gommo-oléorésine par l’acétat e d’éthyle. Activité hypolipémiante et hypocholestérolémiante lié e à deux stéroïdes : les guggulstérones qui agiraient e n stimulant la fonction thyroïdienne.

� Il existe deux isomères géométriques : les E- et Z-guggulstérones (pas moins de 1,0 pour cent dans le guggul)

DOSAGE DE GUGGULSTÉRONES (1)

� Choix du solvant d’extraction• Acétate d’éthyle compte tenu des modalités d’obtention

du guggulipide et de la solubilité des guggulstérones dans ce solvant.

• Méthanol peut servir de solvant mouillant des poudres si nécessaire.

• Acétonitrile selon USP NF 34 Dietary supplement, monographie Guggul

� Extraction DLC Prise d’essai : 250-400 mgAcétonitrile : 1,5 mLUS : 30 minCentrifugationRépétition 2 foisVolume final : 5,0 mL

� Système chromatographique• Colonne de gel de silice octadécylsilylé pour

chromatographie (Symmetry C18):

75 mm x 4,6 mm, 3,5 µm

• Température : 30°C

• Phase mobile :

• 0 – 15 min : acétonitrile, eau (45 :55 V/V)

• 18 min : acétonitrile, eau (85 :15 V/V)

• Débit : 1 mL/min

• Injection : 5 µL

• Détection : 242 nm V

• Etalons : guggulstérone Z et E

• Gamme : 0,25 à 6,0 µg/mL pour chaque isomère

�Etalons Z et E guggulstérones

tR forme E : 8,8 min t R forme Z : 13,0 min

COMPLÉMENTS ALIMENTAIRES MISSION IMPOSSIBLE ?

A. PETROCZI et coll.Food and ChemicalToxicology2011, 49, 393-402

Mission impossible ? Regulatory and enforcement issues to ensure safety of dietarysupplements

Répartition des contaminants dans les aliments diét étiques, compléments alimentaires et aliments fortifiés noti fiés dans les alertes RASFF (Rapid Alert System for Food and Feed) dans l’UE

Contaminants trouvés dans les compléments alimentaire s

COMPLÉMENTS ALIMENTAIRES ET SIBUTRAMINE

X-ray powder diffractometry and LC studies of sibutram ine ans itsanalogues content in herbal dietary supplements

COMPLÉMENTS ALIMENTAIRES ET SIBUTRAMINE

23 échantillons sur 25 (92 %) contiennent de la sib utramine (SIB) ou son dérivé N-monodéméthylé (DSIB) (OMCL polonais)

15 mg : dose journalière max autorisée (retirée du marché en France)

NUTRIVIGILANCE ANSES/AFSSAPS

� Bilan 01/09/2009 au 31/08/2010• 60 000 compléments alimentaires disponibles

sur le marché• 123 signalements

COMPLÉMENTS ALIMENTAIRES : Á l’INTERFACE PHARMA/NUTRITION

EUSSEN S.R.M.B. et collFunctional foods and dietary supplements : products at th e interface between pharma and nutritionEur. J. Pharmacology, 2011, sous presse, online

DLC/SCL : UN PARTENARIAT Á DÉVELOPPER

�PISTES Á ETUDIER

• Répertoire partagé des méthodes analytiques et des équipements disponibles

• Fichier des matières premières /produits analysés

• Partage de l’information : saisines

• Stratégie partagée d’analyse d’échantillons : éviter l es doublons, analyses complémentaires, reconnaissance mutuelle des résultats (même référentiel qualité ?)

• Communication concertée

RÉFÉRENCES (1)

Jordan S.A. Cunningham D.G., Marles R.J.Assessment of herbal medicinal products : challenges and opportunities to increase the knowledge base for safety assessment.Toxicology and applied pharmacology, 2010, 243, 198-216

Sahoo N, Manchikanti P., Dey S.Herbal drugs : standards and regulationFitoterapia, 2010, 81, 462-471

A. Petrucci , G. Taylor , D. P. NaughtonMission impossible? Regulatory and enforcement issues to ensuresafety of dietary supplementsFood and Chemical Toxicology 49 (2011) 393-402

Shaw T. ChenRegulation of research : Is it a drug trial or a supplement trial?Fitoterapia, 82 (2011) 14-16

RÉFÉRENCES (2)

K. Stypulkowska, A. Blazewicz, J. Maurin, K. Sarna, Z. Fijalek

X-ray powder duffractometry and liquid chromatography studies ofsibutramine and its analogues content in herbal dietary supplementsJ. Pharm. Biomed. Anal. 56 (2011) 969-975

Andrea B. Champagne, Katrina V. Emmel

Rapid screening test for adulteration in raw materials of dietary supplementsVibrational Spectroscopy 55 (2011) 216-223

Simone R.B.M. Eussen, Hans Verhagen, Olaf H. Klungel, Johan Garssen, Henk van Loveren, Henk J. van Kranen, Cathy J.M. Rompelberg

Functional foods and dietary supplements : products at the interface betweenpharma and nutritionEur. J. Pharmacol. (2011) available on line

RÉFÉRENCES

Pr Marie C. Favrot, Marie-Hélène Loulergue, Anne-Marie Fi llet, Martin Tribout

Dispositif national de vigilance sur les compléments alimentaires

Bilan de la phase pilote et propositions pour la mise en place du dispositif national de nutrivigilance : octobre 2010ansesDirection Santé Alimentation – Cellule de Nutrivigilancewww.anses.fr

AVERTISSEMENT

• Lien d’intérêt : personnel salarié de l’Afssaps (opérateur de l’Etat) sans lien d’intérêt avec des entreprises privées.

• La présente intervention s’inscrit dans un strict respect d’indépendance et d’impartialité de l’Afssaps vis-à-vis des autres intervenants.

• Toute utilisation du matériel présenté, doit être soumise à l'approbation préalable de l’Afssaps.

REMERCIEMENTS

Unité Physico-chimie (site de Saint-Denis)

O. GARINOT : olivier.garinot@afssaps.sante.fr

R. SOUSSAIN : robert.soussain@afssaps.sante.fr

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