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Coordination : Coordination :
Astrid Lièvre Astrid Lièvre (Paris)(Paris)
Rédaction : Rédaction :
Laetitia Dahan Laetitia Dahan (Marseille) (Marseille)
Olivier Dubreuil Olivier Dubreuil (Paris) (Paris)
Éric François Éric François (Nice) (Nice)
Astrid Lièvre Astrid Lièvre (Paris)(Paris)
Cancers de l'œsophageCHAPITRE ICHAPITRE I
Cancers de l'œsophage
La chirurgie reste le traitement de référence des cancers de l’œsophage localisés, mais la RCT est de plus en plus utilisée dans les formes localement évoluées (T3N+)
Qu’en est-il pour les lésions localisées (stades I et II) ?
Radiochimiothérapie néo-adjuvante versus chirurgie seule : étude de phase III randomisée FFCD-9901
ESMO 2010 - D’après Mariette C et al., abstr. 800 actualiséLa Lettre du Cancérologue
1
Objectif principal : SG
Objectifs secondaires : SSR, mortalité et morbidité post-op., de résection R0
4 à 6 sem.
(n = 195)
InclusionCancer de l'œsophage moyen
résécableépidermoïde ou ADK
de stade I ou II (TDM et écho.-endo.)
Patients < 75 ansOMS 0-1
Perte de poids (< 15 %)
R1:1
CHIRURGIE
(n = 84)
CHIRURGIE
(n = 97)
5-FU + Cis
RT 45 Gy
(n = 98) 5-FU 800 mg/m2/j
J1-J4
Cisplatine 75 mg/m2 à J1 ou J2 x 2
RT 45 Gy
Cancers de l'œsophage
Caractéristiques cliniques et tumorales identiques dans les 2 bras :(hommes : > 80 % ; âge moyen : 57-58 ans ; cancers épidermoïdes : > 65 % ; stade I : 17-18 % ; stade IIA : 50 % ; stade IIB : 30-32 %)
86 % des patients du bras RCT et 94 % de ceux du bras chirurgie ont finalement été opérés
ESMO 2010 - D’après Mariette C et al., abstr. 800 actualiséLa Lettre du Cancérologue
2
Suivi post-opératoire
RCT + chirurgie(n = 84)
Chirurgie(n = 97)
p
Mortalité post-opératoire à 30 jours, n (%)
6 (7,3)
1 (1,1) 0,054
Morbiditépost-opératoire, n (%)
37 (44,1)
45 (49,5)
0,18
Nombre moyen d’adénopathies réséquées, n (%)
17,7 23,9 < 0,001
Résection R0, n (%) 81 (96,4) 84 (92,3) 0,33
RC histologique, n (%)
24 (28,6) - -
Nombre total d’effets secondaires plus important dans le bras RCT que dans le bras chirurgie (65 versus 34 % ; p = 0,003)
Nombre d’effets secondaires de grade 3/4 identique dans les 2 bras (63 versus 53 % ; p = 0,59)
Cancers de l'œsophage
Survie globale
ESMO 2010 - D’après Mariette C et al., abstr. 800 actualiséLa Lettre du Cancérologue
3
75
100
Pat
ien
ts v
ivan
ts (
%)
0 24 48
Temps (mois)
50
25
Chirurgie seule
RCT + chirurgie
3612
HR = 0,92 ; IC95 : 0,63-1,35
0
60 72 84 96 108
44,5 31,8
Cancers de l'œsophage
Aucun sous-groupe (≤ ou > 60 ans, sexe, stade, N+ ou non) ne bénéficiait de la RCT néo-adjuvante
Devant la très faible probabilité de démontrer une différence entre les 2 groupes, l’essai a été interrompu prématurément, incluant 195 malades et non 380 comme prévu initialement
ESMO 2010 - D’après Mariette C et al., abstr. 800 actualiséLa Lettre du Cancérologue
4
RCT + Chirurgie(n = 84)
Chirurgie(n = 97)
p HR (IC95)
SG médiane, mois (extrêmes)
31,8 (25,2-72,5)
44,5 (29,8-59,1)
0,680,92
(0,63-1,35)SG à 3 ans (%) 48,6 55,2
SSR médiane, mois (extrêmes) 24,6 (14,9-46,9) 26,0
(22,9-43,1) 0,98 1,01 (0,71-1,43)
SSR à 3 ans (%) 41,2 43,9
Cancers de l'œsophage
➜ Dans les cancers de l’œsophage de stade I-II, la RCT néo-adjuvante :– N’apporte aucun bénéfice en termes de SG et de SSR– N’augmente pas le taux de résection R0 malgré un taux de RC histologique élevé
(28,6 %) démontrant son efficacité– Est associée à une mortalité post-opératoire plus importante (p = 0,054)– Donne plus d’effets secondaires sans augmenter la toxicité de grade 3/4
➜ Questions à explorer à l’avenir :– Faut-il réserver un traitement néo-adjuvant aux patients N+ ?– Faut-il modifier la radiothérapie : utilisation de l’IMRT avant chirurgie ?– Faut-il préférer un traitement par chimiothérapie néo-adjuvante seule ?
Conclusion
ESMO 2010 - D’après Mariette C et al., abstr. 800 actualiséLa Lettre du Cancérologue
5
Cancers de l'œsophage
229 cancers de l'œsophage ou du cardia opérés (janvier 2000 - juin 2007)
Étude de l’impact pronostique de la marge de résection circonférentielle
Analyse multivariée :confirmation de la valeur pronostique indépendante de la marge circonférentielle (OR = 3,26)
Impact de la qualité des marges circonférentielles après chirurgie
ESMO 2010 - D’après Landau DB et al., abstr. 711 actualiséLa Lettre du Cancérologue
Marges (mm)
n SG médiane,années (IC95)
n(T3)
SG médiane (T3),années (IC95)
Positive 45 1,2 (0,9-1,4) 42 1,1 (0,7-1,4)
< 1,0 48 1,9 (1,4-3,2) 39 1,5 (0,8-3,0)
1,0-1,9 31 3,5 (2,0-non atteinte) 26 2,1 (1,6-non atteinte)
≥ 2,0 105 Non atteinte 25 6,1 (3,2-non atteinte)
Survie globale pour les tumeurs T3
80
100
Pat
ien
ts v
ivan
ts (
%)
1 3 6
Temps (années)
60
40
20
00
0 mm
< 1 mm
1,0-1,9 mm
> 2,0 mm
752 4
p = < 0,0001
6
Cancers de l'estomacCHAPITRE IICHAPITRE II
Cancers de l'estomac
DCX (J1 = J21)– Docétaxel 75 mg/m2 à J1– Cisplatine 60 mg/m2 à J1– Capécitabine 1 875 mg/m2 J1-J14
Docétaxel, cisplatine, capécitabine en péri-opératoire dans les adénocarcinomes œsogastriques : étude de phase II (AIO)
ESMO 2010 – D'après Bichev D et al., abstr. 806 actualiséLa Lettre du Cancérologue
7
Inclusion
ADKœsogastrique de stade II-III
opérable
3 DCX 3 DCX
Objectif principal : taux de résection chirurgicale R0
CHIRURGIE
DCX faisable en péri-opératoire
Taux élevé de neutropénie fébrile (G-CSF systématique ?)
Résultats prometteurs : 14,6 % de RC histologique ; 91,8 % de résection R0
ESMO 2010 – D'après Bichev D et al., abstr. 806 actualiséLa Lettre du Cancérologue
8
Patients (n) 51
Âge, ans (extrêmes) 65 (37-74)
Localisation• Jonction œsogastrique
(%)• Corps gastrique (%)
45,0
43,0
Us T3 (%) 72,5
N + (%) 80,0
Pré-opératoire Post-opératoire
Patients ayant reçu 3 cycles (%) 94,0 60,0
Neutropénie fébrile (%) 22,5 3,6
Résection• Taux de résection R0
(%)• Non réséqué (%)• R1 (%)• R2 (%)
91,8
2,0
6,2
0
RC histologique (%) 14,6
Complications post-opératoires* (%)
30,0
Cancers de l'estomac
* Fistules anastomotiques (n = 6), hémorragie (n = 2), infections (n = 5), pneumothorax (n = 1).
Cancers de l'estomac
Traitement complémentaire possible chez 17 patients : RCT (n = 7), chirurgie (n = 10 dont 6 R0) Protocole bien toléré sans décès toxique et avec une seule neutropénie fébrile Efficacité à confirmer face aux protocoles usuels
TFOX dans les adénocarcinomes œsogastriques avancés : étude rétrospective d’efficacité et de tolérance
ESMO 2010 - D’après Pernot S et al., abstr. 718 actualiséLa Lettre du Cancérologue
9
TFOX (n = 38)
Localement
évolués
Métastases Global
RC, n (%)
RP, n (%)
2 (11,8)
8 (47,0)2 (9,5)
9 (42,8)4 (17,5)
17 (44,7)
RO (%) 10 (58,8) 11 (52,4) 21 (55,3)
Maladie stable, n (%) 4 (23,5) 2 (9,5) 6 (15,8)
Non évaluable, n (%) 2 (11,8) 3 (14,3) 5 (13,2)
Total 17 21 38
Nombre médian de cycles reçus : 6 (extrêmes : 1-24)
Principales toxicités
• Hématologiques (neutropénie de grade 3/4 : 34,2 %)
• Neurologiques : 23,7 %
• Diarrhées, asthénie, alopécie, etc.
Évaluation tous les 4 cycles TFOX (J1 = J14)
– Docétaxel 50 mg/m2 à J1 – Oxaliplatine 85 mg/m2 à J1 – 5-FU en continu 2 400 mg/m2 (48 h)
Cancers de l'estomac
Essai stratégique de phase III intergroupe français (FNCLCC-GERCOR-FFCD)
ECX puis FOLFIRI versus FOLFIRI puis ECX
ESMO 2010 - D’après Guimbaud R et al., abstr. 801 actualiséLa Lettre du Cancérologue
10
Inclusion
ADK de l'estomac ou cardia
non pré-traité
ECX (jusqu’à PD) FOLFIRI
FOLFIRI (jusqu’à PD) ECX
Stratification
•Mesurable ou non
•OMS 0-1 ou 2
•(R)CT adj ou non
•Linite ou non
•Estomac ou cardia
•Centre
Objectif principal : TTF1 (TTF après L1)
Objectifs secondaires : SSP, SG, RO, QdV, tolérance, TTF2
R1:1
(n = 209)
(n = 207)
J1 = J21
ECX Épirubicine 50 mg/m2 à J1 Cisplatine 60 mg/m2 à J1 Capécitabine 1 g/m2 x 2/j J2-J15
FOLFIRI Irinotécan 180 mg/m2 à J1 Acide folinique 400 mg/m2 à J1 5-FU en continu 2 400 mg/m2 (46 h)
J1 = J14
Cancers de l'estomac
Tolérance
ESMO 2010 - D’après Guimbaud R et al., abstr. 801 actualiséLa Lettre du Cancérologue
11
ECX L1
FOLFIRIL1
p
Toxicités non hématologiques•Grade 0/2 (%)•Grade 3/4 (%)•NA (%)
40,058,02,0
44,055,01,0
0,45
Toxicités hématologiques•Grade 0/2 (%)•Grade 3/4 (%)•NA (%)
30,565,53,0
61,037,02,0
< 0,0001
Décès toxiques (%) 3,5 2,5
Cancers de l'estomac
➜ La séquence FOLFIRI puis ECX doit être préférée à la séquence inverse puisque à survie égale elle procure un meilleur TTF et est mieux tolérée
Efficacité
ESMO 2010 - D’après Guimbaud R et al., abstr. 801 actualiséLa Lettre du Cancérologue
12
ECX FOLFIRI(n = 209)
FOLFIRI ECX(n = 207)
p
Durée de traitement médiane (mois)•L1•L2
3,02,3
4,81,2
0,0020,03
TTF, mois (extrêmes) 4,2 (3,5-4,6) 5,1 (4,5-5,7) 0,008
SSP médiane, mois (extrêmes) 5,3 (4,5-6,3) 5,7 (5,2-6,7) 0,96
SG médiane, mois (extrêmes) 9,5 (8,8-11,1) 9,7 (8,5-11,3) 0,95
Cancers de l'estomac
Temps jusqu'à échappement thérapeutique
ESMO 2010 - D’après Guimbaud R et al., abstr. 801 actualiséLa Lettre du Cancérologue
13
FOLFIRI ECX
80
100
TT
F (
%)
8 16 244 12 2820
Temps (mois)
60
40
20
0
0 32
ECX FOLFIRI 4,2 5,1
➜ Le FOLFIRI est une option thérapeutique valide en L1 du cancer gastrique avancé
Cancers de l'estomac
Objectifs secondaires :
– SSP améliorée par le bév en Amérique (HR = 0,65 ; IC95 : 0,46-0,93) et en Europe (HR = 0,71 ; IC95 : 0,54-0,93), mais pas en Asie (HR = 0,92 ; IC95 : 0,74-1,14)
– Taux de RO amélioré par le bév en Europe (HR = 1,79 ; IC95 : 1,02-3,15, mais pas en Amérique (HR = 1,75 ; IC95 : 0,83-1,97), ni en Asie (HR = 1,10 ; IC95 : 0,69-1,77)
Bévacizumab et cancer de l’estomac : mise à jour de l’étude de phase III AVAGAST
ESMO 2010 - D’après Van Cutsem E et al., abstr. 713 actualiséLa Lettre du Cancérologue
14
Région Patients inclus
(n)
Patientstraités par L2 (n)
%
Asie 376 248 66
Europe 249 78 31
Amérique 149 32 21
Pourrait expliquer les différences de SG
entre les régions
Pas de différence significative de SG (Kang Y et al., J Clin Oncol 2010 : LBA 4007)
Mais différences interrégionales : Amérique (Nord + Sud) : HR = 0,63 Europe : HR = 0,85 Asie : HR = 0,97
Capécitabine+ cisplatine
+ bévacizumabR1:1
Capécitabine+ cisplatine+ placebo
L1
(n = 774)
Capécitabine 1 000 mg/m2 J1-J14 Cisplatine 80 mg/m2 à J1 (6 cycles max) Bévacizumab 7,5 mg/kg à J1
Cancers du pancréasCHAPITRE IIICHAPITRE III
Cancers du pancréas
Objectif principal : SG
Objectifs secondaires : RO (RECIST), SSP, toxicité, QdV
Statistiques : inclusion de 360 patients pour montrer une augmentation de la SG de 7 à 10 mois, analyse en intention de traiter
Phase III randomisée comparant le FOLFIRINOX à la gemcitabine en première ligne
Résultats finaux de l’essai PRODIGE 4/ACCORD 11
ESMO 2010 - D’après Desseigne F et al., abstr. 73 actualiséLa Lettre du Cancérologue
15
InclusionADK
du pancréas métastatiqueOMS 0 ou 1
1re ligneBili < 1,5 N
FOLFIRINOX
GemcitabineR1:1
(n = 171)
(n = 171)
FOLFIRINOX (J1 = J14) Oxaliplatine 85 mg/m2 à J1 Irinotécan 180 mg/m2 à J1 5-FU bolus 400 mg/m2 à J1 Acide folinique 400 mg/m2 à J1 5-FU en continu 2 400 mg/m2 (46 h)
Gemcitabine 1 000 mg/m2, 7 sem./8 puis 3 sem./4
Cancers du pancréas
Inclusions de janvier 2005 à octobre 2009
Arrêt après 342 patients, analyse intermédiaire positive
273 décès (79,8 %)
ESMO 2010 - D’après Desseigne F et al., abstr. 73 actualiséLa Lettre du Cancérologue
16
Caractéristiques des patients FOLFIRINOX (n = 171) Gemcitabine (n = 171) p
Âge, ans (extrêmes) 61 (25-76) 61 (34-75) NS
Sexe masculin, n (%) 106 (62,0) 105 (61,4) NS
OMS• 0, n (%)• 1, n (%)
64 (37,4)106 (62,0)
66 (38,6)105 (61,4)
NS
Localisation tumorale • Céphalique, n (%)• Autre (corps, queue), n (%)
67 (39,2)104 (60,8)
63 (36,8)108 (63,2)
NS
Prothèse biliaire, n (%) 27 (15,8) 22 (12,9) NS
Site métastatique• Foie, n (%)• Ganglions, n (%)• Poumons, n (%)• Péritoine, n (%)
149 (88,2)48 (28,4)33 (19,5)33 (19,5)
150 (87,7)39 (22,8)49 (28,7)32 (18,7)
NSNS
0,049NS
Cancers du pancréas
➜ 42,5 % de G-CSF dans le bras FOLFIRINOX versus 5,3 % dans le bras gemcitabine
➜ Pas de différence de QdV
Tolérance
ESMO 2010 - D’après Desseigne F et al., abstr. 73 actualiséLa Lettre du Cancérologue
17
Toxicité (grade 3/4)FOLFIRINOX
(n = 167)Gemcitabine
(n = 169)p
Neutropénie (%)
Neutropénie fébrile (%)
Thrombopénie (%)
Neuropathie (%)
Diarrhées (%)
45,7
5,4
9,1
9
12,8
18,7
0,6
2,4
0
1,2
0,0001
0,009
0,008
0,0001
0,0001
Cancers du pancréas
Résultats
ESMO 2010 - D’après Desseigne F et al., abstr. 73 actualiséLa Lettre du Cancérologue
18
FOLFIRINOX (n = 171) Gem (n = 171) p
RO (%) 31,6 9,4 0,0001
Contrôle de la maladie (%) 70,2 50,9 0,0003
SSP (mois) 6,4 3,3 < 0,0001
SG (mois)• SG à 1 an (%)• SG à 18 mois (%)
11,1
48,4
18,6
6,8
20,6
6,0
< 0,0001
Survie sans progression100
Pat
ien
ts s
ans
pro
gre
ssio
n (
%)
75
50
25
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Temps (mois)
HR = 0,47 ; IC95 : 0,37-0,59 ;
p < 0,0001
Survie globale
Gemcitabine
FOLFIRINOX Pat
ien
ts v
ivan
ts (
%)
100
75
50
25
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Temps (mois)
HR = 0,57 ; IC95 : 0,45-0,73 ;
p < 0,0001
Gemcitabine
FOLFIRINOX
Cancers du pancréas
Gemcitabine + erlotinib versus capécitabine + erlotinib :étude randomisée de phase III avec cross-over (AIO)
ESMO 2010 - D’après Boeck S et al., abstr. 739 actualiséLa Lettre du Cancérologue
19
L1
Stratification par centre et stade (LA vs méta)
Objectif principal :TTF
Objectifs secondaires : RO, TTF1, SG, toxicité, QdV
Gem + erlo Cap Cap + erlo Gem p
TTF2 médiane (mois) 4,2 4,4 0,43
SG médiane (mois) 6,6 6,9 0,78
Résultats globaux de survie
Gemcitabine + erlotinib Capécitabine
R1:1 Capécitabine + erlotinib Gemcitabine
(n = 147)
(n = 132)
Gemcitabine 1 000 mg/m2, 7 sem./8 puis 3 sem./4
Capécitabine 1 000 mg/m2 x 2/j J1-J14 (J1 = J21)
Erlotinib 150 mg/m2 p.o.
Cancers du pancréas
➜ Équivalence des 2 séquences thérapeutiques (Gem + Erlo Cap ou Cap + erlo Gem)➜ Rash et SMP = facteurs de bon pronostic, de même que l’absence de mutation de KRAS
Survie globaleen fonction du stade, de la toxicité et du KRAS
ESMO 2010 - D’après Boeck S et al., abstr. 739 actualiséLa Lettre du Cancérologue
20
Temps jusqu’à échappement thérapeutique
après L2en fonction du SMP
SG médiane (mois)
p
Stade tumoral•Localement avancé•Métastatique
10,56,2
0,0011
Rash cutané•Oui (I-IV)•Non
8,73,7
< 0,0001
SMP•Oui (I-IV)•Non
9,65,7
0,0051
Statut de KRAS•KRAS sauvage•KRAS muté
8,06,6
0,011
TTF2 (mois)
p
SMP•Oui (I-IV)•Non
7,24,1
0,0004
SMP : syndrome main-pied.
Cancers du pancréas
Adénocarcinome du pancréas avec cibles mesurables en RECIST
FOLFIRINOX après gemcitabine L1 (janvier 2003 – novembre 2009)
FOLFIRINOX en deuxième ligne : résultats d’une étude rétrospective unicentrique française
ESMO 2010 – D'après Assaf E et al., abstr. 740 actualiséLa Lettre du Cancérologue
➜ FOLFIRINOX en L2 faisable et taux de réponse intéressant➜ Mérite une étude de phase III, de stratégie ?
Patients (n) 27
Âge, ans (extrêmes) 63 (45-83)
Chirurgie antérieure, n (%) 10 (37,0)
Gem adjuvant, n (%) 6 (22,2)
OMS• 1• 2• 3
15 (50,6)
9 (33,0)
3 (11,0)
Réponse• RO, n (%)• Maladie stable, n (%)
5 (19,0)
12 (44,0)
Bénéfice clinique (%) 55,0
SSP médiane, mois (extrêmes)
5,4 (0,7-25,5)
SG médiane, mois (extrêmes)
8,5 (0-26,0)
21
Cancers des voies biliairesCHAPITRE IVCHAPITRE IV
Cancers des voies biliaires
Thérapie photodynamique (PDT) = perfusion d’un photosensibilisant qui, se logeant préférentiellement dans les cellules tumorales, va permettre la destruction de celles-ci sous l’action de la lumière
PDT associée à une amélioration du drainage biliaire, de la QdV et de la SG par rapport au drainage biliaire seul dans une étude (Ortner ME et al., Gastroenterology 2003)
Prothèse biliaire avec ou sans thérapie photodynamique : étude de phase III multicentrique randomisée Photostent-02
ESMO 2010 - D’après Pereira SP et al., abstr. 802 actualiséLa Lettre du Cancérologue
22
R1:1
Inclusion
Cholangiocarcinome
localement avancé ou métastatique
Bismuth II-III, non résécable
OMS 0-3
Espérance de vie > 12 sem.
Drainage biliaire adéquat
Drainage biliaire(voie endoscopique
ou percutanée)
Drainage biliaire + PDT
(n = 240)PDT : porfimère sodique 2 mg/kg i.v. (48 h avant activation)puis pose de prothèse biliaire Objectif principal : SG
Cancers des voies biliaires
92 patients inclus (essai fermé suite à une analyse par un comité indépendant)
2 groupes bien équilibrés (métastatique : 33 %, vésicule : 10 %)
Suivi médian : 5 mois
ESMO 2010 - D’après Pereira SP et al., abstr. 802 actualiséLa Lettre du Cancérologue
23
Pas de différence significative en termes de SSP
(3,4 mois avec PDT versus 4,2 mois ; HR = 1,37 ; IC95 : 0,86-2,18 ; p = 0,18
Effets secondaires globalement comparables dans les 2 groupes
75
100
Pa
tie
nts
viv
an
ts (
%)
0 6 15
Temps (mois)
50
25
Drainage seul
PDT + drainage
123
HR = 1,98 ; IC95 : 1,18-3,31 ; p = 0,010
0
21 249 18
9,26,1
Survie globale
Cancers des voies biliaires
➜ Cet essai montre l’absence de bénéfice de la PDT en plus du drainage biliaire dans les cholangiocarcinomes non résécables
La SG, inférieure dans le bras PDT, pourrait s’expliquer par la CT reçue par les patients après le drainage biliaire avec ou sans PDT
– 26,1 % des patients du bras PDT versus 45,7 % des patients du bras drainage seul ont reçu une chimiothérapie après (p = 0,050)
– 5 des 12 patients du bras PDT ont reçu un autre protocole que les "standards" (gemcitabine ou gemcitabine + cisplatine)
– Le délai entre la randomisation et le début de la CT était de 36 jours dans le bras drainage seul versus 102 jours dans le bras PDT (p = 0,002)
– La SG des patients traités par CT a été significativement supérieure à celle des patients non traités par CT (HR = 1,65 ; IC95 : 0,97-2,78 ; p = 0,062)
ESMO 2010 - D’après Pereira SP et al., abstr. 802 actualiséLa Lettre du Cancérologue
24
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
CHAPITRE VCHAPITRE V
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
Microsphères produites à partir d'alcool polyvinylique, permettant de fixer l’irinotécan
Administration par voie i.a. dans l’artère vascularisant les métastases, qui est ensuite embolisée
Étude de phase III randomisée italienne
Objectif principal : augmenter la SG médiane de 40 % à 2 ans
Chimioembolisation de métastases hépatiques avec des microsphères chargées d’irinotécan versus FOLFIRI
ESMO 2010 - D’après Fiorentini G et al., abstr. 588 actualiséLa Lettre du Cancérologue
InclusionPD sous CT systémique
Chimioembolisation DEBIRI(x 2 à 1 mois d’intervalle)
FOLFIRI (x 8)
R1:1
(n = 36)
(n = 38)
Au moins 2 lignes de CT antérieures
25
DEBIRI : Drug-Eluting Beads + iri.
(n = 74) J1 = J15
• Toxicités aiguës du DEBIRI comprenant principalement des douleurs aiguës (30 % de grade 3), des vomissements (25 %) et des asthénies (20 %), malgré les multiples traitements prophylactiques associés (hydratation, morphine, lidocaïne, antibiothérapie, corticothérapie et sétrons)
Résultats
ESMO 2010 - D’après Fiorentini G et al., abstr. 588 actualiséLa Lettre du Cancérologue
BrasSG
médiane (jours)
Taux de réponse
(%)
SSP médiane(jours)
Toxicité aiguë
(grade 2/3) [%]
Toxicité tardive
(grade 2) [%]
Amélioration de la QdV*
Coût par
patient(€)
DEBIRI
(n = 36)690 68 225 70 20 60
6 450
(x 2D)
FOLFIRI(n = 38)
482 18 94 25 80 2210 250(x 8CT)
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
* Score d’Edmonton en pourcentage par rapport à la baseline.Suivi médian : 24 mois (extrêmes : 18-36 mois).
26
Amélioration de la SG et de la SSP avec le DEBIRI (versus FOLFIRI) en L2 ou L3 d’après les auteurs (HR et p non précisés !) :– Amélioration de la SG de 43 % à 2 ans
Toxicité aiguë plus importante mais peu de toxicité chronique et coût inférieur du DEBIRI
Survie globale
ESMO 2010 - D’après Fiorentini G et al., abstr. 588 actualiséLa Lettre du Cancérologue
Survie sans progression
DEBIRI
FOLFIRI
20
40
60
80
100
Pat
ien
ts v
ivan
ts (
%)
0
0 250 500 750 1 000 1 250
DEBIRI
FOLFIRI
20
40
60
80
100
Pat
ien
ts s
ans
pro
gre
ssio
n (
%)
0
0 200 400 600 1 000 1 250800
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
➜ Traitement prometteur, pour les patients avec MH isolée ou pour ceux avec MH + métastases extra-hépatiques en association avec un traitement systémique
➜ Quand l’utiliser ? En L1 chez des patients sélectionnés ? Chez les patients chimio-résistants ?
27
Temps (jours) Temps (jours)
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
Dans cette étude, l’ajout du bévacizumab au FOLFOX ou au FOLFIRI ne semble pas modifier la RO ni la SG, mais de nombreuses données sont manquantes (% FOLFIRI ou FOLFOX, poursuite du bévacizumab après PD, quel traitement en L2, SSP…)
FOLFOX ou FOLFIRI avec ou sans bévacizumab : une étude de phase III randomisée grecque surprenante…
ESMO 2010 - D’après Stathopoulos GP et al., abstr. 606 actualiséLa Lettre du Cancérologue
28
(n = 108)
(n = 114)R1:1
InclusionPatients
non pré-traités
FOLFOX ou FOLFIRI + bévacizumab
FOLFOX ou FOLFIRI
FOLFOX ou FOLFIRI + bév
n (%)
FOLFOX ou FOLFIRI
n (%)
Patients (n) 114 108
RC - -
RP 42 (36,8) 38 (35,2)
SD 50 (43,9) 50 (46,3)
Survie globale
80
100
Pat
ien
ts v
ivan
ts (
%)
10 30 60
Temps (mois)
60
40
20
00
Sans bév
Avec bév
705020 40
p = 0,13
80
(n = 222)
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
Cediranib (AZD2171) = ITK de VEGFR 1, 2 et 3 et de c-KIT
Objectifs principaux : SG et SSP
Objectifs secondaires : RO, durée de réponse, taux de résection de MH, incidence des complications de cicatrisation, tolérance
➜ Caractéristiques cliniques et tumorales identiques dans les 2 bras ; 55 et 57 % des patients de chaque bras ont reçu du XELOX (et non du FOLFOX) associé au cediranib
FOLFOX ou XELOX + cediranib ou placebo :essai de phase III randomisé international HORIZON II
ESMO 2010 - D’après Hoff PM et al., abstr. LBA19 actualiséLa Lettre du Cancérologue
29
FOLFOX ou XELOX + cediranib
FOLFOX ou XELOX + placebo
R2:1
Inclusion
CCRm non pré-traitéavec un OMS de 0-1
(septembre 2006 - août 2008) (n = 358)
(n = 502)
Cediranib 20 mg p.o.
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
ESMO 2010 - D’après Hoff PM et al., abstr. LBA19 actualiséLa Lettre du Cancérologue
30
Survie sans progression Survie globale
Pat
ien
ts s
ans
pro
gre
ssio
n (
%)
Pat
ien
ts v
ivan
ts (
%)
Cediranib20 mg
(n = 502)
Placebo
(n = 358)
SSP médiane, (mois) 8,6 8,2
SSP à 6 mois (%) 69,1 61,7
SSP à 12 mois (%) 25,3 18,9
Cediranib20 mg
(n = 502)
Placebo
(n = 358)
SG médiane, (mois) 19,7 18,9
Décès, n (%) 233 (57,3) 234 (65,4)
SG à 12 mois (%) 71,4 71,6
SG à 24 mois (%) 40,9 39,4
80
100
3 6
20
0
Placebo
0
Cediranib 20 mg
Temps (mois)
9 12 15 18 21 24 27 30 33
60
40
HR = 0,84 ; IC95 : 0,73-0,98 ; p = 0,01
80
100
3 6
20
0
Placebo0
Cediranib 20 mg
Temps (mois)
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
60
40
HR = 0,94 ; IC95 : 0,79-1,12 ; p = 0,57
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
Toxicité de grade 3/4 plus fréquente dans le bras cediranib (77,8 versus 62,0 %)
Effets indésirables graves plus fréquents dans le bras cediranib (40,8 versus 29,3 %)– Diarrhées (21 versus 8%), neutropénie (15,8 versus 10,6 %), thrombopénie (12,6
versus 7 %) et HTA (11 versus 2 %) de grade 3/4
➜ Résultats décevants
Au prix d’une toxicité plus importante, le cediranib n’a permis qu’une amélioration de la SSP mais non de la SG (autre objectif principal de l’étude), de la réponse et du taux de résection des métastases hépatiques
Réponse et taux de résection des métastases hépatiques
ESMO 2010 - D’après Hoff PM et al., abstr. LBA19 actualiséLa Lettre du Cancérologue
31
Cediranib 20 mg placebo HR (IC95) p
RO (%) 50,6 49,7 1,02 (0,77-1,34) 0,90
SD (%) 35,7 33,2
Durée de réponse (mois) 8,5 6,9
Taux de résection de MH (%)•Tous les patients•Patients avec MH isolées
5,410,1
6,312,0
0,85 (0,44-1,67) 0,63
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
Cediranib (AZD2171) = ITK de VEGFR 1, 2 et 3 et de c-KIT
Objectifs principaux : SSP (étude de non-infériorité prévue si supériorité du cediranib non démontrée)
Objectifs secondaires : RO, SG, durée de réponse, QdV, tolérance
➜ Caractéristiques cliniques et tumorales identiques dans les 2 bras
FOLFOX6m + cediranib ou bévacizumab :essai de phase III randomisé international HORIZON III
ESMO 2010 - D’après Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualiséLa Lettre du Cancérologue
32
FOLFOX6m + cediranib
FOLFOX6m + bévacizumab
R1:1
Stratification•OMS : 0 versus 1-2•Albumine : < ou ≥ 40 g/L•PAL : < ou ≥ 160 U/L
(n = 358)
(n = 502)Inclusion
CCRm non pré-traitéOMS 0-2
(n = 1 422)
J1 = J14
Cediranib 20 mg p.o.
Bévacizumab en continu 5 mg/kg
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
Survie sans progression
ESMO 2010 - D’après Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualiséLa Lettre du Cancérologue
33
80
100
3
20
0
mFOLFOX6 + bévacizumab
0 mFOLFOX6 + cediranib
Temps (mois)
6 9 12 15 24
Pa
tie
nts
sa
ns
pro
gre
ss
ion
(%
)
18 21
9,9 10,3
60
40
• HR = 1,10• p = 0,12• SSP médiane
Cediranib 9,9 mois Bévacizumab 10,3 mois
• Analyse de non-infériorité IC95 : 0,97-1,25 Limite requise < 1,2
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
Traitement de L2 (bras cediranib et bévacizumab respectivement) :– Administré chez 44 et 41 % des patients (comprenant de l’irinotécan dans 90 % des cas)
– Associé à du bévacizumab dans 5,5 et 5,3 % des cas
– Associé à du cétuximab dans 8 et 6,8 % des cas
Réponse objective et survie globale
ESMO 2010 - D’après Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualiséLa Lettre du Cancérologue
34
Cediranib(n = 709)
Bévacizumab(n = 713)
HR (IC95) p
RO (%)SD (%)
46,336,5
47,337,6
0,96 0,67
Durée de réponse (mois) 8,6 9,6 - -
SG médiane (mois)* 22,8 21,3 0,94 (0,79-1,12) 0,54
* Analyse intermédiaire (après un suivi médian de 14 mois)
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
La QdV était moins bonne dans le bras cediranib :temps jusqu’à altération de l’index symptomatique FACT-C plus court (HR = 1,36 ; p < 0,0001)
Tolérance
ESMO 2010 - D’après Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualiséLa Lettre du Cancérologue
35
Cediranib(n = 705)
Bév(n = 704)
Toxicité de grade 3/4 (%)•Neutropénie•Diarrhées•Asthénie•HTA
77,431,813,87,87,0
66,923,65,84,84,1
Effets indésirables graves (%)Décès toxiques (%)
392,7
32,83,3
Effets indésirables ayant conduit à :•Réduction dose du cediranib (%)•Arrêt du cediranib (%)•Arrêt temporaire de la CT (%)
6,133,660,7
1,623,747,3
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
En première ligne du CCRm, le cediranib :
– Ne fait pas mieux que le bévacizumab en termes de SSP, de SG et de RO
– N’a pas démontré sa non-infériorité par rapport au bévacizumab
– Est plus toxique que le bévacizumab, ce qui a entraîné une diminution de la
dose-intensité du FOLFOX6 dans ce bras
– Est associé à une moins bonne QdV
➜ Le bévacizumab reste donc l’antiangiogénique de référence
Conclusion
ESMO 2010 - D’après Schmoll HJ et al., abstr. 580 actualiséLa Lettre du Cancérologue
36
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
Objectif principal : taux de réponse (RECIST)
Objectifs secondaires : SSP, contrôle tumoral (RO + SD), tolérance, toxicité de grade 3/4
CCRm en première ligne : étude de phase II randomisée AIO KRK-0204X
XELIRI + cétuximab versus XELOX + cétuximab
ESMO 2010 - D’après Stintzing S et al., abstr. 582 actualiséLa Lettre du Cancérologue
37
XELIRI + cétuximab
XELOX + cétuximab
(n = 89)
(n = 88)
R1:1
J1 = J21
XELIRI Capécitabine 800 mg/m2 J1-J14 Irinotécan 200 mg/m2 à J1
XELOX Capécitabine 1 000 mg/m2 x 2/j à J1 Oxaliplatine 130 mg/m2
Cétuximab hebdomadaire 250 mg/m2 à J1 puis 250 mg/m2/sem.
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
➜ Conclusion : résultats décevants➜ La capécitabine est-elle la meilleure fluoropyrimidine à associer au cétuximab ?
ESMO 2010 - D’après Stintzing S et al., abstr. 582 actualiséLa Lettre du Cancérologue
38
Patients (n)
Réponse(%)
SSP médiane (mois)
SG médiane (mois)
Analyse en intention de traiter•XELIRI + cétuximab
•XELOX + cétuximab
89
88
46,1
47,7
6,1
7,1
21,1
25,5
KRAS sauvage•XELIRI + cétuximab
•XELOX + cétuximab
40
49
50
45
6,2
7,1
22,1
23,5
KRAS muté•XELIRI + cétuximab
•XELOX + cétuximab
33
22
49
50
5,8
6,5
17,9
18,8
Résultats
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
Étude de phase III NORDIC VII :5-FU bolus + oxaliplatine avec ou sans cétuximab
ESMO 2010 - D’après Tveit K et al., abstr. LBA20 actualiséLa Lettre du Cancérologue
39
Stratification par centre
A (n = 185)
B (n = 194)
C (n = 187)
R1:1:1
Objectif principal : SSP
Objectifs secondaires : RO, résection de MH, tolérance, SG, QdV
5-FU + acide folinique
Oxaliplatine
5-FU + acide foliniqueOxaliplatine
Cétuximab
5-FU + acide folinique
Oxaliplatine
5-FU + acide folinique
Oxaliplatine
Cétuximab
FLOX 5-FU bolus 500 mg/m² Acide folinique 60 mg/m²
à J1 et J2 Oxaliplatine 85 mg/m² à J1
(J1 = J14)
Cétuximab 400 mg/m² à J1 puis 250 mg/m² hebdomadaire
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
– Toxicité de grade 3/4 identique dans les groupes A et B, hormis le taux de diarrhées
(10 versus 17 %), la toxicité cutanée (1 versus 22 %) et les réactions allergiques (3 versus 7 %)
Résultats en intention de traiter de survie globale et de réponse objective
ESMO 2010 - D’après Tveit K et al., abstr. LBA20 actualiséLa Lettre du Cancérologue
40
7,9
80
100
Pa
tie
nts
sa
ns
pro
gre
ss
ion
(%
)
6 12 18
Temps (mois)
B versus A : HR = 0,89 ; IC95 : 0,72-1,11 ; p = 0,31
60
40
20
00 24
8,37,3
A(n = 185)
B(n = 194)
C(n =187)
p(B versus A)
p (C versus A)
RO (%) 41 49 47 0,15 -
Résection MH R0 (%)
8 11 6 - -
SSP médiane (mois)
7,9 8,3 7,3 0,31 -
SG médiane (mois)
20,4 19,7 20,3 0,67 0,79
CBA
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
Il n’existait pas non plus de différence entre les bras A et B en fonction du statut KRAS concernant :– la réponse : 47 et 46 % chez les KRAS sauvage versus 40 et 49 % chez les KRAS muté– la SG : 22,0 et 20,1 mois chez les KRAS sauvage versus 20,4 et 21,1 mois chez les KRAS muté
➜ Raisons de ces résultats négatifs ? (schéma FLOX avec 5-FU bolus = mauvais partenaire du cétuximab ? Manque de puissance pour l’analyse selon KRAS ?)
Survie sans progression en fonction du statut KRAS
ESMO 2010 - D’après Tveit K et al., abstr. LBA20 actualiséLa Lettre du Cancérologue
41
80
100
Pa
tie
nts
sa
ns
pro
gre
ss
ion
(%
)
6 12 18Temps (mois)
HR = 1,07 ; IC95 : 0,79-1,45 ; p = 0,66
60
40
20
00 24
7,9 8,7
KRAS sauvage
80
100
Pa
tie
nts
sa
ns
pro
gre
ss
ion
(%
)
6 12 18Temps (mois)
HR = 0,71 ; IC95 : 0,50-1,03 ; p = 0,07
60
40
20
00 24
KRAS muté
AB
9,27,8AB
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
➜ Confirmation de la valeur pronostique péjorative des mutations de BRAF
ESMO 2010 - D’après Tveit K et al., abstr. LBA20 actualiséLa Lettre du Cancérologue
42
➜ Confirmation de la validité d’une chimiothérapie intermittente
– Aucune différence significative entre le bras C (traitement intermittent) et le bras A (traitement continu) en termes de RO, de SSP et de SG
RO (%)
SSP médiane (mois)
SG médiane(mois)
BRAF muté (n = 55) 20,0 5,1 9,5
BRAF sauvage (n = 402) 50,0 8,3 20,0
p < 0,001 < 0,001
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
Panitumumab : 9 mg/kg, irinotécan : 350 mg/m2 (J1-J21) [CT de L1 à base de fluoropyrimidine, sans plus de précision]
Objectif principal : taux de RO (RECIST)
85 patients inclus (avant la connaissance de la valeur prédictive du statut KRAS)
Panitumumab + irinotécan toutes les 3 semaines en deuxième ligne :étude de phase II multicentrique espagnole non randomisée
ESMO 2010 - D’après Gomez A et al., abstr. 583 actualiséLa Lettre du Cancérologue
43
RO, % (IC95) 22,6 (12,3-36,2)
SSP médiane, mois (IC95) 4,5 (2,1-8,4)
SG médiane, mois (IC95) 15,1 (4,5-22,5)
Toxicités de grade 3/4 (%)•Diarrhées (%)•Acné (%)•Asthénie (%)•Neutropénie (%)
86,035,932,118,913,2
Résultats chez les patients KRAS sauvage (n = 53)
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
Évaluation de la reproductibilité inter-observateur (abstr. 590)
– Évaluation des 74 premiers patients inclus dans le protocole PETACC 8 (FOLFOX versus FOLFOX + cétuximab) par 3 pathologistes différents
– Pas de concordance dans 16 cas (22 %) avec au moins 1 pathologiste
– Concordance entre les 3 pathologistes dans 58 cas (78 %)
– Discordance bien distribuée entre les 3 pathologistes
Y a t-il encore un intérêt à évaluer le statut EGFR en IHC ?
ESMO 2010 - D’après Julié C et al., abstr. 590 ; Metges JP et al., abstr. 591 actualisésLa Lettre du Cancérologue
44
Cancers colorectaux métastatiques : traitement
ESMO 2010 - D’après Julié C et al., abstr. 590 ; Metges JP et al., abstr. 591 actualisésLa Lettre du Cancérologue
45
Survie globale
80
100
Pa
tie
nts
viv
an
ts (
%)
20 40 60
Temps (mois)
60
40
20
00 80
DAKO EGFR positive
DAKO EGFR négative
Impact du statut EGFR sur la réponse au traitement (abstr. 591)
– Évaluation du statut EGFR chez 329 patients traités par cétuximab, par 3 kits
– Discordance entre les 3 tests mais non significative
– Pas de différence en SG chez les patients EGFR+ et EGFR–
➜ Statut EGFR en IHC dépendant de la technique utilisée et du pathologiste, sans impact sur l’efficacité
➜ À ne plus pratiquer…
Y a t-il encore un intérêt à évaluer le statut EGFR en IHC ?
Cancers colorectaux : sujets âgés
CHAPITRE VICHAPITRE VI
Cancers colorectaux : sujets âgés
Efficacité du cétuximab chez le sujet âgé :étude observationnelle chez des patients pré-traités par irinotécan
ESMO 2010 - D’après Jehn P et al., abstr. 601 actualiséLa Lettre du Cancérologue
46
≤ 65 ans
(n = 247)
> 65 ans
(n = 250)
SSP médiane (mois) 4,0 5,0
Résection secondaire de métastases (%) 4,5 4,4
≤ 65 ans
40
RC
30
20
10
0
> 65 ans
RP SD PD
Efficacité et tolérance identiques dans les 2 groupes, hormis une toxicité cutanée de grade 2/4 plus
fréquente chez les patients > 65 ans (55 versus 44 % ; p < 0,05)
Pa
tie
nts
(%
)
Meilleure réponse
1,6 3,2
36,433,2 31,6
35,2
23,920,8
Cancers colorectaux : sujets âgés
➜ Cette analyse confirme la même efficacité de l’association FOLFIRI/FOLFOX + cétuximab chez les patients ≥ 70 ans que chez les patients plus jeunes
Analyse combinée des études CRYSTAL et OPUS en fonction de l’âge
ESMO 2010 - D’après Folprecht G et al., abstr. 597 actualiséLa Lettre du Cancérologue
47
< 70 ans ≥ 70 ans
CT(n = 380)
CT + cét(n = 320)
CT(n = 67)
CT + cét(n = 78)
SSP(IC95)
20,2(18,6-22,0)
23,6(20,7-26,8)
15,1(12,6-18,8)
23,3(16,8-25,7)
HR (IC95)
0,79 (0,67-0,94)
0,85 (0,58-1,23)
p 0,0082 0,38
Les tests sont non significatifs pour l’interaction traitement-âge concernant la réponse, la SSP et la SG
80
100
Pa
tie
nts
sa
ns
pro
gre
ss
ion
(%
)
4 8 16
Temps (mois)
60
40
20
00
CT < 70
CT ≥ 70
CT + cét < 70
CT + cét ≥ 70
2012
Survie sans progression
Cancers colorectaux : sujets âgés
Sujets âgés : oxaliplatine en adjuvant ? Oui, mais avec de la capécitabine…
ESMO 2010 - D’après Haller D et al., abstr. 641 ; Twelves C et al., abstr 642 actualisésLa Lettre du Cancérologue
48
HR (IC95)
SSP SG
Analyse ACCENT
< 70 ans (n = 3 877), HR (IC95)≥ 70 ans (n = 703), HR (IC95)
0,77 (0,68-0,86)1,04 (0,80-1,35)
0,81 (0,71-0,93)1,19 (0,90-1,57)
Interaction âge-traitement p = 0,016 p = 0,037
XELOXA (NO 16968)
< 70 ans (n = 1 477), HR (IC95)≥ 70 ans (n = 409), HR (IC95)
0,79 (0,66-0,94)0,87 (0,63-1,18)
0,86 (0,69-1,08)0,94 (0,66-1,34)
Interaction âge-traitement p = 0,622 p = 0,706
X-ACT
< 70 ans (n = 1 589), HR (IC95)≥ 70 ans (n = 386), HR (IC95)
0,87 (0,75-1,00)0,97 (0,72-1,31)
0,86 (0,72-1,02)0,91 (0,65-1,26)
Interaction âge-traitement p = 0,050 p = 0,08
➜ L’absence de bénéfice de la CT adjuvante par 5-FU + oxaliplatine rapportée par l’étude ACCENT n’est pas retrouvée dans les essais XELOXA (XELODA + oxaliplatine) et X-ACT (XELODA)
Cancers colorectaux : facteurs pronostiques
et/ou prédictifs
CHAPITRE VIICHAPITRE VII
Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs
Instabilité chromosomique dans 70 à 80 % des CCR (perte/gain de régions chromosomiques)– Principales altérations quantitatives connues :
• pertes en 18q, 17p, 8p, 5q
• gain en 20q
92 cancers du côlon stade II-III
Valeur pronostique de la détection simultanée d’altérations moléculaires quantitatives somatiques dans le cancer colique de stade II-III
ESMO 2010 - D’après Debeir L et al., abstr. 167 actualiséLa Lettre du Cancérologue
Données sur valeur pronostique limitées car groupe hétérogène de patients et études rétrospective
Gène Région chromosomique Altération
DCCTP53BLKAPC
18q17p8p5q
LOHLOHLOHLOH
EGFRMYCERBB2STK6
7p8q
17p20q
AmplificationAmplificationAmplificationAmplification
49
Étude prospective de l’impact de la détection simultanée de ces altérations moléculaires quantitatives par QMPSF (Quantitative Multiplex PCR of Short fluorescent Fragments Method) : 8 altérations analysées en 1 temps
LOH : loss of heterozygosity (perte allélique).
Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs
Analyse des récidives : 12 % après un suivi médian de 31 mois
ESMO 2010 - D’après Debeir L et al., abstr. 167 actualiséLa Lettre du Cancérologue
Perte % Gain %
18q17p8p5q
37232413
7p8q
17p20q
25311661
Altérations isolées les + fréquentes Altérations combinées les + fréquentes (QMPSF)
Perte %
Perte 18q + gain 20qPerte 18q + perte 8p + gain 20q
3216
Analyse multivariée HR p
Perte 18qPerte 18q + perte 8pPerte 18q + perte 8p + gain 20q
8,477,00
17,28
0,0280,0310,014
50
➜ La QMPSF permet l’analyse rapide et simultanée de plusieurs altérations chromosomiques quantitatives ayant une valeur pronostique péjorative dans les cancers coliques opérés
Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs
Analyse dynamique des taux plasmatiques de ligands d’EGFR (amphiréguline, EGF, TGFα et HB-EGF [heparin binding EGF]) chez 79 patients traités par cétuximab + irinotécan
Taux plasmatique d’amphiréguline : marqueur de réponse au cétuximab ?
ESMO 2010 - D’après Cremolini et al., abstr. 175 actualiséLa Lettre du Cancérologue
51
Taux plasmatique d’amphiréguline 1 h après l’injection de cétuximab (AR 1 h) = marqueur précoce de réponse au cétuximab chez les patients KRAS sauvage
AR 1 h élevée(n = 17)
AR 1 h faible(n = 14)
Répondeurs, n (%) 1 (6) 5 (36)
Pas répondeurs, n (%) 16 (94) 9 (64)
Chi-square test : p = 0,067
80
100
2 4
60
40
20
0
AR 1 h faible
86
HR = 2,25 ; IC95 : 1,04-4,87 ; p = 0,1040
0
80
100
10 20
60
40
20
0
AR 1 h faible
4030
HR = 2,28 ; IC95 : 1,02-4,83 ; p = 0,045
0 AR 1 h élevée
Pa
tie
nts
sa
ns
pro
gre
ss
ion
(%
)
Temps (mois)
Pa
tie
nts
viv
an
ts (
%)
Temps (mois)
2,5 4,4 4,5 8,4
AR 1 h élevée
Survie sans progressionSurvie globale
Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs
Impact de la diminution précoce de la taille tumorale (< ou ≥ 20 %) à 8 semaines sur la survie
Évaluation radiologique de 931 patients (sur 1 198 au total)
Diminution précoce de la taille tumorale : facteur prédictif de réponse au cétuximab dans l’étude CRYSTAL
ESMO 2010 - D’après Piessevaux et al., abstr. 596 actualiséLa Lettre du Cancérologue
52
➜ Chez les patients KRAS sauvage, une diminution précoce de la taille tumorale ≥ 20 % est associée à une amélioration significative de la SSP et de la SG sous cét
FOLFIRI + cét (n = 251) FOLFIRI (n = 276)
Diminution taille tumorale
< 20 % ≥ 20 % < 20 % ≥ 20 %
Patients, n (%) 91 (36) 160 (64) 151 (55) 125 (45)
SSP médiane (mois) 7,3 11,8 7,7 9,7
HR ; IC95 ; p 0,37 ; 0,26-0,53 ; p < 0,0001 0,69 ; 0,49-0,96 ; p = 0,026
SG médiane (mois) 19,6 28,3 20,2 21,2
HR ; IC95 ; p 0,64 ; 0,48-0,86 ; p = 0,003 0,81 ; 0,63-1,06 ; p = 0,12
Patients KRAS sauvage (n = 527)
Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs
ESMO 2010 - D’après Piessevaux et al., abstr. 596 actualiséLa Lettre du Cancérologue
53
80
100
0 5
60
40
20
≥ 20 %
1510
HR = 0,37 ; IC95 : 0,26-0,53 ; p < 0,0001
0
< 20 %
Pa
tie
nts
sa
ns
pro
gre
ss
ion
(%
)
Temps (mois)
7,3 11,8
20 25
80
100
0 10
60
40
20
≥ 20 %
3020
HR = 0,64 ; IC95 : 0,48-0,86 ; p = 0,003
0< 20 %
Pa
tie
nts
viv
an
ts (
%)
Temps (mois)
19,6 28,3
40 6050
Survie sans progression FOLFIRI + cétuximab
Survie globale FOLFIRI + cétuximab
Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs
Détermination du statut tumoral KRAS de 142 patients parmi les 255 randomisés dans l’étude de phase II AIO KRK 0604 : – CAPOX (cétuximab + oxaliplatine + capécitabine) + bévacizumab versus CAPIRI
(capécitabine + irinotécan) + bévacizumab– 42 patients (29,6 %) avec une mutation KRAS (sur l’exon 12, 13 ou 61)
Impact du statut KRAS chez les patients traités par bévacizumab pour un cancer colorectal métastatique
ESMO 2010 - D’après Reinacher-Schick AC et al., abstr. 584 actualiséLa Lettre du Cancérologue
➜ Pas de différence significative sur la SSP (p = 0,32) ni sur la SG (p = 0,19) entre les patients avec ou sans mutation KRAS, que ce soit dans les groupes CAPOX + bévacizumab ou CAPIRI + bévacizumab
➜ Le statut KRAS n’influence pas la réponse au bévacizumab, quelle que soit la chimiothérapie associée(confirme les données de 2 études antérieures)
Sauvage (n = 100, 83 événements)
Muté (n = 42, 37 événements)
Temps (mois)
504540353025201510500
20
40
60
80
100
p = 0,32
9,3 10,8Pa
tie
nts
sa
ns
pro
gre
ss
ion
(%
) Survie sans progression
54
Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs
Objectif : évaluer l’impact pronostique (SSP et SG) du taux de CTC chez des patients traités par XELOX + bévacizumab
480 patients inclus dans l’étude MACRO (XELOX + bévacizumab pendant 6 cycles suivis, après randomisation, de XELOX + bévacizumab ou bévacizumab seul)
180 patients (38 %) prélevés avant traitement et 147 (31 %) au cycle 3
Taux de cellules circulantes tumorales (CTC) : facteur pronostique chez des patients traités en 1re ligne par XELOX + bévacizumab
ESMO 2010 - D’après Sastre J et al., abstr. 173 actualiséLa Lettre du Cancérologue
55
Nombre de patients répondeurs/nombre de
patients total (%)
Avant traitement Après 3 cycles
Taux de CTC•< 3 pour 7,5 mL•≥ 3 pour 7,5 mL
45/95 (47,4 %)
33/85 (38,8 %)
84/124 (67,7 %)
7/23 (30,4 %)
p 0,25 0,0007
CTC ≥ 3CTC < 3
25
50
75
100
Pa
tie
nts
sa
ns
p
rog
res
sio
n (
%)
00 6 12 18 243 9 2115
Temps (mois)
Survie sans progression
p = 0,0002
Cancers colorectaux : facteurs pronostiques et/ou prédictifs
Taux de CTC corrélé à la survie des patients traités par XELOX + bévacizumab
CTC prédictif de la réponse au bévacizumab ou au XELOX ?
Intéressant mais ne change pas nos pratiques
ESMO 2010 - D’après Sastre J et al., abstr. 173 actualiséLa Lettre du Cancérologue
56
Survie sans progression en fonction du taux de CTC
après 3 cycles
Survie sans progression en fonction du taux de CTC avant traitement
et après 3 cycles
CTC ≥ 3CTC < 325
50
75
100
Pa
tie
nts
sa
ns
pro
gre
ss
ion
(%
)
00 6 12 18 243 9 2115
Temps (mois)
p = 0,005CTC ≥ 3 à la baseline et CTC < 3 à C3
CTC < 3 à la baseline et à C3
25
50
75
100
Pa
tie
nts
sa
ns
pro
gre
ss
ion
(%
)
00 6 12 18 243 9 2115
Temps (mois)
p = 0,0052
Cancers de l'intestin grêleCHAPITRE VIIICHAPITRE VIII
Cancers de l'intestin grêle
Analyse rétrospective multicentrique de 51 patients consécutifs traités en L2après progresion sous sel de platine (novembre 1996 - février 2008)
28 patients (55 %) traités par FOLFIRI (âge médian : 54 ans, OMS 0-1 : 72 %)
L1 : FOLFOX (68 %), LV5FU2 (32 %)
FOLFIRI en deuxième ligne après progression sous CT à base de platine : étude multicentrique française de l’AGEO
ESMO 2010 - D’après Aparicio T et al., abstr. 755 actualiséLa Lettre du Cancérologue
57
Toxicités sévères (grade 3/4)
Patients, n (%)
NeutropénieNeutropénie fébrileThrombopénieAnémieDiarrhéesNausées/vomissementsAsthénieDécès toxique
10 (37)3 (11)1 (3)2 (7)1 (3)
3 (11)1 (3)1 (3)
Total 13 (48)
Tolérance Résultats
Patients (%)
RC, n (%)RP, n (%)SD, n (%)PD, n (%)
0 (0)5 (20)8 (32)
12 (48)
SSP médiane (mois)SG médiane (mois)
3,210,5
SG médiane depuis L1 (mois) 18,7
Suivi médian : 21,5 mois ; réponse selon critères OMS.
Tumeurs endocrinesCHAPITRE IXCHAPITRE IX
Tumeurs endocrines
Objectif principal : SSP (RECIST), relecture centralisée
Objectifs secondaires : RO, SG, toxicité, étude pharmacocinétique
Statistiques : pour une puissance de 92 %, 287 événements sont nécessaires avec un seuil de significativité p < 0,0246
Octréotide retard + évérolimus ou placebo dans les tumeurs endocrines bien différenciées "carcinoïdes" :
phase III randomisée internationale RADIANT-II
ESMO 2010 - D’après Pavel M et al., abstr. LBA8 actualiséLa Lettre du Cancérologue
58
InclusionCarcinome endocrine
bien différenciéen progression avec
symptômes carcinoïdes
Évérolimus + Octréotide LP
R1:1
Placebo + Octréotide LP
Cross-over
(n = 216)
(n = 213) (n = 429)
Évérolimus 10 mg/j
Octréotide LP 30 mg/28 j
Tumeurs endocrines
ESMO 2010 - D’après Pavel M et al., abstr. LBA8 actualiséLa Lettre du Cancérologue
59
Caractéristiques patients Évérolimus + octréotide(n = 216)
Placebo + octréotide(n = 213)
p
Âge, ans (extrêmes) 60 (22-83) 60 (27-81) NS
Sexe masculin (%) 45,0 58,0 NS
Traitement antérieur• Analogues de la somatostatine
(%)• Chimiothérapie (%)• Immunothérapie (%)• Biothérapie (%)• Autre (%)
80,134,712,56,99,7
77,925,89,47,5
13,1
NS< 0,05
NSNSNS
OMS • 0 (%)• 1 (%)• 2 (%)
55,039,07,0
66,029,05,0
NSNSNS
Localisation primitive• Grêle (%)• Poumon (%)• Côlon (%)• Pancréas (%)• Foie (%)• Autres (%)
51,015,07,05,03,0
19,0
53,05,07,07,05,0
23,0
NS< 0,05
NSNSNSNS
Tumeurs endocrines
Effets indésirables les plus fréquents sous évérolimus + octréotide, souvent de grade 1 ou 2 :stomatite (62 %), rash (37 %), asthénie (31 %) et diarrhées (27 %)
Tolérance
ESMO 2010 - D’après Pavel M et al., abstr. LBA8 actualiséLa Lettre du Cancérologue
60
Toxicité de grade 3/4 Évérolimus + octréotide(n = 216)
Placebo + octréotide(n = 213)
Mucite (%) 7 0
Asthénie (%) 7 3
Infections (%) 5 1
Pneumopathie (%) 2 0
Hyperglycémie (%) 5 1
Traitement Évérolimus + octréotide(n = 216)
Placebo + octréotide(n = 213)
Poursuite du traitement, n (%) 37 (17,1) 34 (16,0)
Arrêt du traitement• Arrêt pour progression, n
(%)• Arrêt pour toxicité, n (%)
179 (82,9)
95 (44,0)
57 (26,4)
179 (84,0)
146 (68,5)
14 (6,6)
Cross-over - 123
Tumeurs endocrines
Survie sans progressionaprès relecture centralisée
ESMO 2010 - D’après Pavel M et al., abstr. LBA8 actualiséLa Lettre du Cancérologue
61
Évérolimus Placebo p
SSP après relecture, mois (extrêmes)
16,4
(13,67-21,19)
11,3
(8,08-11,14)
0,026
HR = 0,77 (diminution de 23 % du risque de progression)
SSP investigateurs, mois (extrêmes)
12
(10,61-16,13)
8,6
(8,08-11,14)
0,018
HR = 0,78 (diminution de 22 % du risque de progression)
Survie sans progressiond’après les investigateurs locaux
80
100
Pa
tie
nts
sa
ns
pro
gre
ss
ion
(%
)
0 8 20Temps (mois)
60
40
20
Évérolimus + octréotide
Placebo + octréotide
24164 12
HR = 0,77 ; IC95 : 0,59-1,00 ; p = 0,026
028 32 36
80
100
0 8 20Temps (mois)
60
40
20
Évérolimus + octréotide
Placebo + octréotide
24164 12
HR = 0,78 ; IC95 : 0,62-0,98 ; p = 0,018
028 32 36P
ati
en
ts s
an
s p
rog
res
sio
n (
%)
Tumeurs endocrines
Résultats identiques quels que soient l’âge, le sexe, le grade histologique, les traitements antérieurs, le site tumoral
Résultats négatifs en SG
➜ Au total, essai négatif sur le plan statistique concernant l’objectif principal (SSP) mais…
– Gain d'au moins 5 mois en SSP et valeur de p inhabituelle– Gain en SSP significatif quand l’imagerie a été relue par les investigateurs
locaux et non significatif après relecture centralisée : les critères RECIST sont-ils adéquats pour l’évaluation des biothérapies ?
– L’absence de bénéfice en SG peut s’expliquer par un cross-over chez plus de 50 % des patients du groupe placebo
➜ Donc, bénéfice clinique probable : à suivre…
ESMO 2010 - D’après Pavel M et al., abstr. LBA8 actualiséLa Lettre du Cancérologue
62
Tumeurs endocrines
Objectif principal : SSP (relecture centralisée)
Objectifs secondaires : RO, SG, toxicité, étude de biomarqueurs
Évérolimus versus placebo dans les tumeurs endocrines pancréatiques bien différenciées :
phase III randomisée internationale RADIANT-III
ESMO 2010 - D’après Yao J et al., abstr. LBA9 actualiséLa Lettre du Cancérologue
63
InclusionCarcinome endocrine
bien différencié pancréatiqueen progression
dans les 12 derniers moisTraitements antérieurs
analogues de la somatostatine autorisés
Évérolimus 10 mg/j +soins de confort*
Placebo +soins de confort*
* Analogues de la somatostatine inclus
Cross-over
(n = 207)
(n = 203)
(n = 410)
R1:1
Tumeurs endocrines
ESMO 2010 - D’après Yao J et al., abstr. LBA9 actualiséLa Lettre du Cancérologue
64
Caractéristiques des patients Évérolimus(n = 207)
Placebo(n = 203)
Âge, ans (extrêmes) 58 (23-87) 57 (20-82)
Sexe masculin (%) 53 58
Traitement antérieur• Analogues de la somatostatine (%)• Chimiothérapie (%)• Biothérapie (%)• Immunothérapie (%)• Hormonothérapie (%)• Autre
4950531
10
5050741
13
OMS• 0 (%)• 1 (%)• 2 (%)
67303
66323
Grade histologique• Bien différenciée (%)• Moyennement différencié (%)• Inconnu (%)
82171
84151
Tumeurs endocrines
Effets indésirables les plus fréquents sous évérolimus, souvent de grade 1 ou 2 :stomatite (64 %), rash (49 %), asthénie (31 %) et diarrhée (34 %)
ESMO 2010 - D’après Yao J et al., abstr. LBA9 actualiséLa Lettre du Cancérologue
65
Tolérance
Toxicité de grade 3/4 Éverolimus
(n = 207)
Placebo
(n = 203)
Mucite (%) 7 0
Asthénie (%) 1 1
Infection (%) 3 1
Pneumopathie (%) 3 0
Hyperglycémie (%) 5 2
Traitement Évérolimus + octréotide
(n = 207)
Placebo + octréotide
(n = 203)
Poursuite du traitement, n (%) 66 (3) 26 (13)
Arrêt du traitement, n (%)• Arrêt pour progression, n
(%)• Arrêt pour toxicité, n (%)
141 (68)
92 (44)
36 (17)
177 (87)
163 (80)
7 (3)
Cross-over - 148
Tumeurs endocrines
➜ Diminution du risque de progression de 65 % (HR = 0,35)
ESMO 2010 - D’après Yao J et al., abstr. LBA9 actualiséLa Lettre du Cancérologue
66
Évérolimus (n = 207) Placebo (n = 203) p
SSP médiane après relecture (mois)
SSP médiane d’après investigateur (mois)
SSP à 1 an (%)
11,4
11
45,6
5,4
4,6
15,4
< 0,0001
< 0,0001
RO, n (%)
SD, n (%)
PD, n (%)
10 (4,8)
151 (72,9)
29 (14,0)
4 (2,0)
103 (50,7)
85 (41,9)
< 0,0001
Survie sans progressionaprès relecture centralisée
Survie sans progressiond’après les investigateurs locaux
80
100
Pa
tie
nts
sa
ns
pro
gre
ss
ion
(%
)
0 8 16Temps (mois)
60
40
20
Évérolimus
Placebo
124
HR = 0,34 ; IC95 : 0,26-0,44 ; p < 0,0001
020 24
80
100
0 8 16Temps (mois)
60
40
20
Évérolimus
Placebo
124
HR = 0,35 ; IC95 : 0,27-0,45 ; p < 0,0001
020 24 28P
ati
en
ts s
an
s p
rog
res
sio
n (
%)
Tumeurs endocrines
Résultats toujours très significatifs en analyse de sous-groupes
Résultats négatifs en SG (mais cross-over dans 75 % des cas)
➜ Au total, essai TRÈS POSITIF pour son objectif principal (SSP)
Évérolimus = nouveau "standard" des tumeurs endocrines pancréatiques bien différenciées avancées après traitement par sunitinib
➜ Avenir : une étude de phase III randomisée sunitinib versus évérolimus ?
ESMO 2010 - D’après Yao J et al., abstr. LBA9 actualiséLa Lettre du Cancérologue
67
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