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Traitements médicaux du

carcinome hépatocellulaire

Patrick HILLON

Université Bourgogne Franche Comté - CHU Dijon - INSERM U 866

Conflits d’intérêt en rapport avec la présentation : Bayer

Les classifications du CHC doivent prendre en compte l’extension du cancer et l’insuffisance hépatocellulaire

TNM 1968 (7ème édition 2010)

Okuda 1985

CLIP 1998

GRETCH 1999

BCLC 1999

CUPI 2002

GLASGOW 2007

Bm-JIS 2008 ……………

Bruix J et al. Hepatology 2003

30 % Survie 5 ans : 50-75 %

60 % S. Méd : 6-16 mois

< 10 % S. Méd : 3 mois

Classification de Barcelone (BCLC)

Orrego H et al. Gut 1979

Collagénisation de l’espace de Diss

Insuffisance hépatocellulaire Sensibilité à l’hypoxie

Virus B Virus C

Surpoids

Alcool

Siegel AB, Cancer 2009

Virus B Virus C

Hémochromatose

Surpoids

Dysimmunité

Alcool

Villanueva A & Llovet JM. Nat Rev Clin Oncol 2014

Nodules dysplasiques : 25 % Adénomes transformés : 44 %

Gènes et voies de signalisation clés dans le CHC

Gichard C. et al. Nat Genet 2012

5 principales cascades de signalisation altérées : Wnt, P53, remodelage de la chromatine, PI3K/Ras, et stress oxydatif.

Kudo M et al. Hepatology 2014

870 CHC traités par CEL Randomisation 1:1 brivanib* 800 mg/j (249 cas) versus placebo (253 cas)

* Double séletif inhibiteur anti-VEGF et anti-VGF

Brivanib

395 CHC en échec (intolérance ou inefficacité) du sorafenib Randomisation 2:1 brivanib versus placebo

Llovet JM et al. J Clin Oncol 2013

Brivanib

Cheng AL et al. J Clin Oncol 2013

1074 CHC, randomisation 1:1 : sunitinib 37,5 mg/j (530 cas) versus sorafenib 400 mgx2/j (544 cas)

Sunitinib

1035 CHC stade avancé Randomisation 1:1 linifanib 17,5 mg/j versus sorafenib

Cainap C et al. J Clin Oncol 2015

Linifanib

720 CHC stade avancé. Randomisation 1:1 : sorafenib + anti EGFR : erlotinib (362 cas) versus sorafenib + placebo (358 cas)

Zhu AX et al. J Clin Oncol 2015

Erlotinib

CHC en échec ou intolérance au sorafenib Randomisation 2:1 everolimus 7,5 mg (362 cas) versus placebo (184 cas)

Everolimus

Zhu AX et al. JAMA 2014

Traités Non traités

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 10 20 30 40 Time (months)

Kouroumalis E et al. Gut 1998

58 malades atteints de CHC randomisés en 2 groupes : octreotide 250 µg x 2/jour versus pas de traitement

Mediane de survie :

13 mois / 4 mois ; p<0,002

272 CHC (FFCD + ANGH) Randomisation octreotide (135 cas) versus placebo (137 cas)

Barbare JC et al. Eur J cancer 2009

61 CHC octreoscan +

Octreotide* 31 cas

Placebo 30 cas

67 CHC octreoscan -

127 CHC sur cirrhose virale B et C

Dimitroulopoulos D. Liver International 2007 0,5 mg SCx3/j pendant 6 semaines Fin semaine 4-8 : 20 mg Fin sem 12 : 30 mg IM/4 semaines

Suivi mensuel

Survie Octreotide : 49 ± 6 semaines Placebo : 28 ± 1 semaine Octreoscan - : 28 ± 2 semaines p<0,01

Dimitroulopoulos D. Liver International 2007

Le sorafenib (Nexavar®) AMM : juillet 2006

602 CHC, Child A, PS 0-2. Randomisation 1:1 : sorafenib 400 mg x2/jour (299 cas) ou placebo (303 cas).

Temps médian 5,5 / 2,8 mois

Survie médiane 10,7 / 7,9 mois

Llovet JM, et al. NEJM 2008

P<0,001

226 CHC, patients asiatiques Child A Randomisation sorafenib (150 cas) ou placebo (76 cas)

Survie médiane : 6,5 / 4,2 mois

Cheng AL, et al. Lancet Oncol 2009

Llovet JM, et al. NEJM 2008

A5 A6

B7

B8

Ascite -

Ascite +

Hwi Youg K et al. J Gastroenterol Hepatol 2013

325 CHC traités en monothérapie par sorafenib

Arrondeau J. Invest New Drugs 2012

Seuil efficacité C Max ≥ 4,78 µgrammes/ml Survie 12,0 versus 6,5 mois (p<0,08)

Fukudo M. Clin Pharmacokinet 2014

15 CHC sous sorafenib

Bellesoeur A, et al. Invest New Drugs 2014

Miyahara K, et al. WJG 2014

Absence de biomarkers prédictifs de la réponse au sorafenib avant traitement.

78 CHC traités par sorafenib. Rôle prédictif de la LDH

Faloppi L et al. BMC Cancer 2014

Survie médiane 13,2 (LDH basse) versus 4,9 mois

147 CHC traités par sorafenib. Un syndrome mains-pieds dans les 60 premiers jours est un facteur de bon pronostic sous sorafenib (HR mortalité : 0,58 [0,36-0,92] ; p=0,022.

Reig M et al. J Hepatol 2014

605 CHC traités par sorafenib. Concentration plasmatique de facteurs impliqués

dans la carcinogénèse et le développement du cancer : 491 avant traitement et

305 à 12 semaines.

Llovet JM et al. Clin Cancer Res 2012

Tsuchiya K, et al. Cancer 2014

63 malades traités par sorafenib. Baisse du VEGF à S8 chez 14 malades

Survie médiane 30,1 versus 14,4 mois

Personeni N, et al. J Hepatol 2012

Survie médiane 13,3 versus 8,2 mois

85 CHC sous sorafenib. Réponse = baisse d’au moins 20 % de l’AFP à S 8 (32 cas).

P=0,022

Miyahara K, et al. Hepatol Research 2014

Sorafenib

Arrêt sorafenib

36 malades avec CHC en progression radiologique. Sorafenib : arrêt : 13 cas ; poursuite : 23 cas.

P=0,01

Croissance de la tumeur plus lente sous que sans sorafenib (p<0,002)

Morimoto M, et al.

Hepatology Research 2014 Bolondi L. Future Oncology 2015

Sorafenib : 400 (171 cas) = ou 800 mg (917 cas) ? GIDEON

400 mg

0 200 400 600 800

0

1

800 mg

Sorafenib : 400 (73 cas) ~ ou 800 mg (145 cas) ?

NS

Conclusion

Le CHC complique dans plus de 80 % des cas une cirrhose virale, alcoolique ou métabolique

La cirrhose est associée à une diminution du métabolisme des médicaments et à une susceptibilité du foie aux antiangiogéniques

Le sorafenib est le seul traitement ayant une AMM dans le CHC

Il faut souhaiter que les traitements immunologiques permettent à court terme l’élargissement d’un arsenal thérapeutique très insuffisant

Remerciements à :

- Thierry Thevenot (CHU de Besançon)

- Sylvain Manfredi (CHU de Dijon)