View
218
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
EFFETS INDESIRABLES DES NOUVELLES THERAPIES
D’après les communications orales de E.Brissot, M. Van Gelder, R.Dulery et E. Olavaria, Session
Pharmaciens, EBMT 2016 – 3-6 avril 2016
Rédigé par le Docteur Martin Carré (Hôpital Michallon, Grenoble)
Blinatumomab
Ac bi-spécifique anti-CD3/anti-CD19
Redirige les cellules T non stimulées vers les cellules
cancéreuses lymphoïdes B
Etudes cliniques dans les LNH-B et LAL B en
rechute/réfractaires
Topp MS et al. Lancet Oncol 2015
• Etude de Phase II sur 189 patients avec LAL B R/R
• Perfusion continue pendant 28 jours
• 9 µg/j 7 jours puis 28 µg/j
• 43% de RC/RCh après 2 cycles
2
D’après la communication orale de E. Brissot, EBMT 2016
Topp MS et al. Lancet Oncol 2015
Blinatumomab
83% des patients avec effets indésirables (EI) ≥3
Syndrome de relargage cytokinique (CRS)
• Par les lymphocytes (B, T, NK) et les cellules myéloïdes activées
• Symptômes: fièvre, céphalées, nausées, hypotension, cytolyse,
CIVD, Syndrome de fuite capillaire, HLH
• Corrélé avec la masse tumorale et la dose de Blinatumomab
• 2% de grade 3, pas de grade 4 ou 5
• Prophylaxie par Dexaméthasone
Toxicité neurologique
• Symptômes variés: confusion, ataxie, aphasie, tremblements,
somnolence, dysarthrie, convulsion, troubles cognitifs
• 87% des patients lors du cycle 1
Décès toxiques n=23 (infection n=17, hémorragie n=2, autre n=4)
3
D’après la communication orale de E. Brissot, EBMT 2016
Topp MS et al. Lancet Oncol 2015
Ibrutinib
Inhibiteur de Bruton kinase (BTK)
Monothérapie dans le lymphome du Manteau et la LLC R/R
Syndrome hémorragique
• Fréquent jusqu’à 60%
• Grade 1 le plus souvent, pas de saignement majeur
• Surtout dans les 6 premiers mois du début du traitement
• Association à un antiagrégant ou à un anticoagulant (sauf AVK)
non pourvoyeuse de sur-risque hémorragique
• A arrêter 3-7 jours en péri-opératoire
• Pas assez de données pour associer des AVK
4
D’après la communication orale de M. van Gelder, EBMT 2016
Ibrutinib
Pneumopathie jusqu’à 10%
AC/FA
HTA
Autres, le plus souvent < grade 3
• Diarrhées initiales spontanément résolutives
• Nausées-vomissements
• Fatigue
• Anémie, neutropénie, thrombopénie
5
D’après la communication orale de M. van Gelder, EBMT 2016
Idelalisib
Inhibiteur sélectif de PI3K delta
Indications:
• En association avec le Rituximab dans les LLC en 2ème ligne ou
en 1ère ligne si del 17p et « unfit » pour immunochimiothérapie
• Lymphome folliculaire en 3ème ligne
Physiopathologie présumée des EI:
• Inhibition de la PI3K des Treg avec ↑ des LT CD8 tissulaires
Rash cutané
• Jusqu’à 20%
Diarrhées NE JAMAIS LES NEGLIGER
• 50% des patients, grade ≥ 3 jusqu’à 20%
• Grade 1-2: tt symptomatique. Grade ≥ 3: Arrêt de l’Idelalisib
• Guidelines pour leur gestion
• Reprise à dose plus faible puis ré-escalade.
6
D’après la communication orale de M. van Gelder, EBMT 2016
Idelalisib
Hépatite cytolytique
• Dans les 12 premières semaines
• Sévère dans 15% des cas
Pneumopathie
• Fréquence 3%
• Clinique aspécifique (toux, dyspnée, hypoxie, infiltrat radio)
• Arrêt Idelalisib dès suspicion. Recherche d’une origine infectieuse.
• Corticoïdes si aggravation ou persistance
7
D’après la communication orale de M. van Gelder, EBMT 2016
ASAT/ALAT Conduite à tenir
≤ 5N Poursuite. Monitorage x1/semaine
5 < ≤ 20N Arrêt. Reprise à 100 mg BID
> 20N Arrêt définitif
Idelalisib
Infections opportunistes (CMV, pneumocystose)
• Décision récente de l’EMA
Pas d’initiation en 1ere ligne de LLC
Prophylaxie systématique de la pneumocystose
Screening régulier du CMV
Surveillance neutrophiles
8
D’après la communication orale de M. van Gelder, EBMT 2016
Neutro ≥ 1 G/L 0,5 ≤ Neutro < 1 G/L Neutro < 0,5 G/L
Même dose Même dose NFS x1/semaine
Arrêt Reprise à 100 mg BID quand neutro ≥ 0.5 G/L
!
Brentuximab Vedotin (BV)
Ac anti-CD30 couplé à un agent antitubuline (MMAE)
Maladie de Hodgkin en rechute/réfractaire
• Bridge to allo-transplant
• Rechute post-allogreffe
Maladie de Hodgkin en 1ère ligne BV + ABVD versus BV+
AVD (Younes A et al. Lancet Oncol 2013)
Perfusion IV sur 30 mn de 1,8 mg/Kg toutes les 3 semaines
pour un maximum de 16 cycles
9
D’après la communication orale de R. Dulery, EBMT 2016
Brentuximab Vedotin
Neuropathie périphérique sensitive
• Fréquence 40% (majorée à 70% en association), grade 3 8%
• Toxicité cumulative, apparaît après plusieurs cycles
• Réversible dans 80% des cas
Neuropathie périphérique motrice moins fréquente
Nausées, di arrhées
Neutropénie (35%, grade 3 15%)
Autres: fatigue, arthralgies, myalgies, prurit, alopécie
10
D’après la communication orale de R. Dulery, EBMT 2016
Brentuximab Vedotin après allogreffe
Etude rétrospective sur 16 patients en rechute post allogreffe,
BV en combinaison avec DLI (données non publiées)
BV + DLI efficace avec une toxicité minimale
Pas de résistance ou d’excès de toxicité chez les patients
préalablement traités
Fréquence des GVH moins importante que prévue,
d’évolution favorable sous traitement adapté.
11
D’après la communication orale de R. Dulery, EBMT 2016
Nivolumab
Checkpoint inhibiteur, Ac anti-PD1
Maladie de Hodgkin en rechute ou réfractaire
Monothérapie, 3 mg/kg IV sur 60 minutes toutes les 2
semaines, jusqu’à progression (Ansell S et al. NEJM 2014),
23 patients
12
D’après la communication orale de R. Dulery, EBMT 2016
Nivolumab
EIs non graves:
• Rash
• Hypothyroïdie
• Lymphopénie
• Stomatite
EIs sévères ≥ grade 3
• Pancréatite aiguë
• Myelodysplasies
13
D’après la communication orale de R. Dulery, EBMT 2016
Nivolumab avant allogreffe
Etude rétrospective chez 19 patients avec Nivolumab (ou
Pembrolizumab) en « bridge to transplant » (Merryman et al.
ASH 2015)
Mortalité toxique 11% mais…
GVH
• Aiguë 2-4 32%, 3-4 11%
• Chronique 30%
3 SOS dont 1 fatal
Etude collaborative internationale en cours
14
D’après la communication orale de R. Dulery, EBMT 2016
Inhibiteurs de JAK2 (Ruxolitinib)
EIs hématologiques
• La clé: adaptation des doses mais pas d’interruption
• Anémie
Hb initiale ≤ 100 g/l prédictif
Doses initiales basses ( 5 ou 10 mg BID)
Ajout danazol / EPO / thalidomide faible dose
• Thrombopénie
Plaquettes initiales ≤ 150 G/L prédictif d’une baisse de dose dans
les 8 semaines
EI: non-hématologiques
• Diarrhées
• Céphalées
• Douleurs des extrémités
15
D’après la communication orale de E. Olavaria, EBMT 2016
Recommended