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Fonction surrénalienne et réanimation
J MorelSaint-Etienne
Introduction
• Corticoïdes et états infectieux– Années 80 fortes doses courte période– Années 90 « low dose » période plus longue
• Axe hypothalamus-hypophyse-surrénale– Sécrétion cortisol, aldostérone et
déhydroépiandrostérone
• Fonction surrénalienne et infection
Axe normal
Cortisone(foie et rein)
Liaison récepteur spé type II Action cellulaire Facteur transcriptionnel
Cooper M. N Engl J Med 2003 p727-734
Réponse adaptée au stress
Perte du Cycle circadienProduction×6Augmentation du cortisol libre
Cortisone
Cooper M. N Engl J Med 2003 p727-734
Insuffisance surrénalienne du patient agressé
et albumine
Cooper M. N Engl J Med 2003 p727-734
Origine de l’atteinte de l’axe
Annane D. Am J Respir Crit Care Med 2006 p 1319-1326
Cholestérol 11β-déoxycortisol Cortisol
Métyrapone
-
Hypophyse
-
Origine de l’atteinte de l’axe
Etomidate
-
Origine de l’atteinte de l’axe
L’étomidate
• Plusieurs études retrouvent sur mortalité avec l’étomidate– Étomidate pour patients les plus graves?– Quelle alternative? (kétamine)– Aucune étude randomisée étomidate
versus? dans le sepsis
Origine de l’atteinte de l’axe
L’étomidate
• 100 patients de chirurgie cardiaque sous CEC
• Étomidate versus propofol• Randomisée double aveugle• Test ACTh (12, 24, 48h après étomidate)• Objectif I: conso drogues vaso-actives• Objectifs II: durée blocage
Reynaud M SFAR 2009
Origine de l’atteinte de l’axe
L’étomidateDurée du blocage de l’axe:
H12 H24 H48
Groupe étomidate 100%* 85%* 22%
Groupe propofol 41% 25% 11%*p<0,05 groupe étomidate vs groupe propofol
Consommation drogues vaso-actives Analyse Kaplan-Meier:
Reynaud M SFAR 2009
Actions des glucocorticoïdes
• Effets métaboliques– Augmentation de la glycémie
• Néoglucogénèse, Résistance à l’insuline
– Protéolyse et fonte musculaire
• Effets cardiovasculaires• Effets immunologiques et anti
inflammatoires
Oppert M Crit Care Med 2005 p2457-2464
Effets cardiovasculaires
Annane D BMJ 2004
Effets cardiovasculaires
Marik P. Crit Care Med 2008 1937-1948
Réponse au test et amélioration
cardiovasculaire
Effets cardiovasculaires
• Etude rétrospective• 52 patients en choc septique• Pas étomidate• Amélioration hémodynamique si réduction de 50%
des drogues vasoactives dans les 3 jours après introduction corticoïdes
• Comparaison avec définitions basée sur cortisolémie
Morel J. Intensive Care Med 2006 p1184-1190
Effets cardiovasculaires Mécanismes
• Augmentation de la sensibilité aux agents vasoconstricteurs (catécholamine, angioII)– Augmentation transcription des récepteurs
Ullian M. Cardiovascular research 1999 p55-64
Effets cardiovasculaires Mécanismes
• Effets sur NOS
Keh D. AJRCCM 2003 p512-520
Effets immunologiques et anti inflammatoires
• Action sur toutes les cellules de l’immunité• Nombreuse études in vitro• Inhibent la synthèse ou l’action des cytokines
pro inflammatoires (IL1, IL6,TNF…)• Freine la production de facteurs anti
inflammatoires « compensateurs » (IL10, récept soluble TNF, TGFß)
Cytokines pro inflammatoires
Keh D. AJRCCM 2003 p512-520
Cytokines anti inflammatoires
Keh D. AJRCCM 2003 p512-520
Immunité
Keh D AJRCCM 2003 p512-520,
Hydrocortisone diminue l’expression HLA-DR qui est basse chez les patients en sepsis par rapport au volontaires sains. Cette baisse est transitoire suivie d’un rebond à l’arrêt des corticoïdes
Evaluation de la fonction surrénalienne en
réanimation• Cortisolémie élevée n’est pas synonyme
de bonne fonction surrénalienne
Cortisol T0 ∆max Mortalité
≤34µg/dL >9µg/dL 26%
34µg/dL ou
> 34µg/dL
≤9µg/dL
>9µg/dL67%
> 34µg/dL ≤9µg/dL 82%
Annane D. JAMA 2000 p1038-1045
Evaluation de la fonction surrénalienne en
réanimation• Test hypoglycémie (insuline)• Métyrapone
• Stimulation ACTh– Cortisol T0 avant ACTh (Synacthéne®)– Cortisol T30 et T60 – ∆ max=Tmax-T0
Gold standard
Evaluation de la fonction surrénalienne en
réanimationTest ACTh (Synacthéne®)
• Dose ACTH?– 250µg (supra physiologique) – 1µg
• Quelle cortisolémie?– Basale, post stimulation, ∆mx, cortisol
libre
• Quel seuil?
Evaluation de la fonction surrénalienne en
réanimationCortisol libre
• 66 patients de réanimation (18sepsis)– 36 avec albumine<25g/l– 30 avec albumine>25g/l
• 33 volontaires sains• Cortisol total et libre
– Basal et après stimulation
Hamrahian A. N Engl J Med 2004 p1629-1638
Dissociation cortisol total/cortisol libre est plus marquée si albuminémie <25g/lPb dosage cortisol libre plasmatique
Hamrahian A. N Engl J Med 2004 p1629-1638
Evaluation de la fonction surrénalienne en
réanimationQuel seuil?
• Valeur test ACTh par rapport à un gold standard( métyrapone)
• 105 patients septiques• 44patients sans sepis• 32 volontaires sains• Cortisol total et libre basal et après
stimulation
Annane D. Am J Respir Crit Care Med 2006 p1319-1326
En utilisant le test de stimulation à la métyrapone comme référence:-cortisol basal<10µg/dl ou ∆max <9µg/dl meilleur seuil-cortisol post ACTh >44µg/dl et ∆max 16,8µg/dl excluent le diagnostic
Annane D. Am J Respir Crit Care Med 2006 p1319-1326
Corticothérapie Effets secondaires?
Sprung C New Engl J Med 2008 p111-124
Corticoïdes et effet sur la mortalité
Marik P. Crit Care Med 2008 1937-1948
Corticoïdes en pratique
• Faut-il les utiliser?– Oui
• Qui traiter?– Patient en choc septique (échec
remplissage et drogues vaso-actives)
• Quand traiter?– Probablement assez précocement-Après « early goal directed therapy »
Corticoïdes en pratique
• Comment traiter?– hydrocortisone– 200mg/j ± bolus 100mg– Au moins 7j et diminution progressive– Association avec fludrocortisone?
• Place des tests?
Conclusion
• Corticoïdes continuent à être largement utilisés au cours du choc septique
• Définir des critères d’arrêt de la corticothérapie– Biologique– Hémodynamique
Cytokines pro inflammatoires Inhibition IL-1, IL-6,TNFα,INFγ…
Cytokines anti inflammatoires Augmentation IL-10,TGF-β, recept soluble TNF
Migration cellules inflammation Inhibition chemokine (MCP-1,IL-8,MIP-1α)
Stimulation MIF
Autres facteurs inflammation Inhibition NOS2, cyclooxygénase
Récepteur de membrane Inhibition CD14 macrophageInhibition moll adhésion (ICAM, ECAM…)
Apoptose Activation apoptose neutrophile et LymphoT
Prigent H Critical care 2004 p122-129
Choc<72H
HSHC 50mg/6h 5jPuis 50mg/12h J6 à J8Puis 50mg/j J9 à J11
499 patients inclus contre 1000 prévus (pb de recrutement)
Objectif I: Mortalité J28 patients non répondeurs
Comment expliquer les différences?•Pas de fludrocortisone•Délais inclusion (8h pour Annane)/administration HSHC plus long•Patients med/chir•Patient moins grave mortalité attendue 30% (50% pour calcul effectif)
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