1

Les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) d’action

systémiqueIFSI 1ère année ANGERS 2012

2

Généralités

• Les glucocorticoïdes sont utilisés en thérapeutique du fait de leur triple action– Anti-inflammatoire– Antiallergique– Immunosuppressive

3

Rappels de physiologie• Les glandes surrénales sont deux petits organes

glandulaires coiffant le pôle supérieur des reins– Cortex surrénalien

• Synthèse du cortisol– Le cortisol et ses analogues naturels et sont appel és

glucocorticoïdes» Effets métaboliques et antiinflammatoires

• Synthèse de l’aldostérone– L’aldostérone et ses analogues naturels et synthéti ques sont

appelés minéralocorticoïdes» Permettent la réabsorption du sodium et par la même la

rétention hydrosodée

– Médulosurrénale• Production de catécholamines (adrénaline)

4

Surrénales

5

le cortisol• Hormone cortico -surrénalienne• Synthèse à partir du cholestérol• Sécrétion nycthémérale : taux maxi à 8h et mini à

minuit

6

Actions du cortisol (1)

• Réponse au stress• Augmentation de la glycémie (néoglycogénèse)• Mobilisation et redistribution des graisses de

réserve• Augmentation du catabolisme des protides• Stimulation du SNC• Augmentation des secrétions digestives (estomac,

pancréas)

7

Actions du cortisol (2)

• Augmente la sécrétion d’aldostérone(Par l’intermédiaire du système rénine

angiotensine)- Rétention urinaire hydrosodée- Fuite urinaire de potassium- Fuite urinaire de calcium et de phosphore

8

Actions du cortisol (3)

• Sécrétions antéhypophysaires– Hormones thyroïdiennes– Hormone de croissance– Hormone sexuelles

9

Relation structure activité (1)

• L’ensemble des corticoïdes naturels ou synthétiques, possède le noyau stéroïde sur lequel sont greffés des groupements chimiques communs indispensables à l’activité biologique

10

Relation structure activité (2)

• Toute modification de l’un de ces groupements peut entraîner une perte de l’activité biologique

• Celle-ci peut être artificiellement modifiée soit dans le sens d’une plus grande activité anti-inflammatoire, soit dans le sens d’une activité minéralocorticoïde plus prononcée.

11

Relation structure activité (3)

• Activités comparatives de quelques corticoïdes

Très long0,1600,30ALTIMCortivazol

500,1300,75CELESTENEBetaméthasone

50 (long)0,1300,75SOLUDECADRONDexaméthasone

100,1102DILARParaméthasone

5 (intermédiaire)0,154KENACORTTriamcinolone

40,554MEDROLMéthylprednisolone

40,845SOLUPREDPrednisolone

40,83,55CORTANCYLPrednisone

11120HYDROCORTISONECortisol

1 (court)10,825CORTISONECortisone

Freinage de l’axe hypothalamo-hypophysaire

Activité minéralocorticoïde

Activité anti-inflammatoire

Dose équivalente (mg)

SpécialitésDCI

12

Mécanisme d’action : action anti-inflammatoire (1)

Phospholipides membranaires

LIPOCORTINE ↑↑↑↑

Phospholipase A2

Acide arachidonique ↓

Cyclo-oxygénase

Prostaglandines ↓Leucotriènes ↓

Lipoxygénase

AIS

-

+

13

Mécanisme d’action : action anti-inflammatoire (2)

• La lipocortine inhibe la phospolipase A2, d'où inhibition de la production de leucotriènes et de prostaglandines (PG).

• Les GC ont une action inhibitrice sur un grand nombre de médiateurs de l'inflammation : action anti-cytokine (IL1), anti-lymphokine, anti-prostanoïde...

14

Classement des corticoïdes selon leur durée d’action

ParaméthasoneBétaméthasoneDexaméthasone

Action prolongée (+ 36h)

PrednisonePrednisoloneMethylprednisoloneTriamcinolone

Action moyenne (12-36h)

CortisoneHydrocortisone

Action brève (8-12h)

DénominationDurée d’action

15

Propriétés pharmacologiques (1)

• Effet anti-inflammatoire– Action des GC aux différents stades de

l'inflammation:• vasoconstriction (� de l'extravasation liquidienne et

cellulaire),• � du chimiotactisme (migration, recrutement) des

polynucléaires au niveau du site inflammatoire, inhibition de nombreux médiateurs impliqués dans la réaction inflammatoire

• � de la fonction phagocytaire et stabilisation des membranes lysosomales

• � de la production de fibroblastes (retard de la cicatrisation).

16

Propriétés pharmacologiques (2)

• Cette activité AI est non spécifique et un arrêt de la corticothérapie avant la fin de la maladie sera suivi d'une rechute, voire d'un rebond des phénomènes inflammatoires

• L'effet des GC peut s'estomper progressivement à la suite d'une corticorésistance (due à une réduction du nombre des récepteurs spécifiques dans la zone lésée).

17

Propriétés pharmacologiques (3)

• Effet anti-allergique– Inhibition de la dégranulation des mastocytes et

des basophiles � blocage du relargage des médiateurs de l'allergie

• Effet immunosuppresseur– Action sur la réponse immunitaire de type

cellulaire (lymphocytes de type T) et à un moindre degré celle de type humoral (lymphocytes de type B).

– Action sur les 3 étapes de la réponse immunitaire : la reconnaissance de l'antigène, l'amplification de la réponse et la phase effectrice de la réponse

18

Propriétés pharmacologiques (4)

• NB : • Activités anti-inflammatoire et anti-allergique

dès les faibles posologies

• Activité immuno -suppressive liée à la dose et la durée du traitement .

19

Propriétés pharmacologiques (5)

• Effets métaboliques (1)– Métabolisme glucidique

• action sur la néoglycogénèse entraînant une hyperglycémie,

• induction d'une insulino-résistance � diminution de l'utilisation périphérique du glucose chez les patients sous traitement prolongé à fortes doses, malgré l'existence d'un hyper-insulinisme réactionnel.

– Métabolisme lipidique • action lipolytique � hypercholestérolémie et

modification de la répartition du tissu adipeux (répartition centripète facio-tronculaire)

20

Propriétés pharmacologiques (6)

• Effets métaboliques (2)– Métabolisme protéique : � du catabolisme protidique aussi bien dans les muscles que dans le tissu de soutien et les os � fonte musculaire, atrophie cutanée, ostéoporose chez l'adulte, arrêt de croissance chez l'enfant

– Métabolisme phospho-calcique : � de l'absorption intestinale et de la réabsorption tubulaire rénale du calcium, d'où négativation du bilan calcique � parfois ostéoporose précoce

– Équilibre hydro-électrolytique : rétention sodée, excrétion potassique urinaire : oedème, hypertension, hypokaliémie

21

Indication des glucocorticoïdesRhumatologiepolyarthrite rhumatoïde, arthrose,rhumatisme articulaire aiguGastroentérologiemaladie de Crohn, hépatite chronique,rectocolite ulcéro-hémoragiqueNeurologieœdème cérébral, sclérose en plaquepolymyosite, névralgieHématologiethrombocytopénie, anémie hémolytiqueDermatologie pemphigusTransplantation greffeprévention du rejet du greffon

CancérologieTTT adjuvant, anti-tumoral, antalgique, anti-émétisant,

TTT des réactions II à la radiothérapie

PneumologieBroncho-pneumopathie chronique

obstructive, asthme sévère

Allergologieprévention des accidents allergiques

maladie sérique, œdème angioneurotonique héréditaire

Néphrologieglomérulonéphrites

Réanimation urgencesétat de choc

Traitement substitutifinsuff. surrénalienne aiguë ou chronique

22

Effets indésirables (1)

• Effets d'apparition précoce (1)– Troubles digestifs

• La corticothérapie est moins agressive pour la muqueuse digestive que les AINS. En revanche, les GC peuvent atténuer les signes de perforations digestives. Mais pas de prescription systématique d'un protecteur gastrique

– Risque infectieux : (action immunosuppressive)• incidence accrue des infections bactériennes, virales (herpès, zona, rougeole), parasitaires, mycosiques, voire même du réveil d'une tuberculose ancienne

23

Effets indésirables (2)

• Effets d'apparition précoce (2)– Troubles neuropsychiatriques

• troubles mineurs très fréquents (75%), avec euphorie, disparition de la sensation de fatigue et insomnie modérée. troubles plus importants possibles : psychoses cortisoniques (5%) avec manifestations anxieuses et/ou dépressives (risque suicidaire), symptômes confusionnels

– Nécrose aseptique des os (forte dose)

24

Effets indésirables (3)• Effets d'apparition tardive (1)(au long cours, souvent effets dose-dépendants)

- Complications métaboliques :- rétention hydrosodée à l'origine d'une prise de poids mais aussi d'une hypertension artérielle. Effet atténué par un régime pauvre en sel (sel diététique)

- -création ou aggravation d'une hyperlipidémie, démasquage d'un diabète

- hypokaliémie (précaution en cas de troubles cardiaques connus)

- Effets osseux : - risque d'ostéoporose pour des fortes doses (> 15 mg de prednisone /j pendant 6 mois) ou des doses plus faibles (< 7 mg /j pendant 2 ans).

- En pratique, apport en Ca++ recommandé, ou prescription de biphosphonates

25

Effets indésirables (4)

• Effets d'apparition tardive (2)– Complications oculaires : • risque de cataracte, kératite, ulcération de la cornée

– Adiposité cushingoïde,• facio-tronculaire (« moon face »), avec cou déformé en "buffalo neck", vergetures, peau fine et ecchymotique contrastant avec l'amaigrissement des membres inférieurs, acné, hirsutisme.• Ces effets peuvent apparaître malgré des règles hygiéno-diététiques sévères.

26

27

Effets indésirables (5)• Accidents de sevrage

– Reprise évolutive de l'affection après arrêt brutal ou �trop rapide du TTT. Cède à la reprise thérapeutique

– Insuffisance surrénalienne : souvent masquée pendant le TTT, apparaît à la suite d'un arrêt brutal ou progressif (dose proche de 5 mg/jour), ou à l'occasion d'un stress (chirurgical, infectieux...). 1ers signes : asthénie, troubles digestifs, chute de TA, adynamie progressive� ré-augmentation des doses, puis � lente des posologies, avec respect strict de la prise matinale

– Syndrome de sevrage : avec asthénie = état de dépendance psychique aux corticoïdes; prévenu par une � très progressive des doses. S'atténue à la reprise du TTT

28

Contre indications

• Pas de CI absolue à la corticothérapie . • Les éventuelles pathologies associées doivent être

traitées conjointement.

• Surveillance minutieuse des patients dans les cas suivants : diabète, hypertension, athérome, ulcère, sujets âgés, enfants, infection évolutive (virale, mycosique), antécédents psychiatriques (psychose grave), insuffisance rénale, ostéoporose...

• En cas de grossesse, surveillance accrue du fœtus

29

Interactions médicamenteuses

• Anti-arythmiques, digitaliques, autres hypokaliémiants

• Acide acétylsalicylique (risque de surdosage salicylé à l'arrêt de la corticothérapie)

• Anticoagulants oraux, héparine (augmentation du risque hémorragique)

• Insuline, antidiabétiques oraux (� de la tolérance au glucose entraînant hyperglycémie avec parfois cétose)

• Inducteurs enzymatiques (important en cas de traitement substitutif)

30

Corticothérapie en cure courte (< 15 j)Modalités d’un traitement par corticoïde

– En général bien tolérée car peu d’effets indésirables d’apparition précoce (effets neuropsychiques possibles dès les 1ers jours de TTT, attention aux infections non traitées).

– En général, doses matinales (1 mg/kg/j) rapidement dégressives, mais arrêt brutal possible (<15 j)

31

Indications de la corticothérapie en cure courte

• Poussées inflammatoires aiguës ou allergiques,

• Névralgies communes hyperalgiques• Thérapeutique adjuvante de néoplasies• Thérapeutique des hypercalcémies• Pathologies ORL :

– infectieuse • avec antibiothérapie

– inflammatoire

32

Corticothérapie au long cours (> 3 mois)Modalités d’un traitement par corticoïde• Pour la mise en route du traitement : examens �références pour la surveillance du TTT.

– Examen clinique général : poids, taille, TA

– Bilans glucidique, lipidique, rénal

– Examen ophtalmologique, endoscopie gastrique si antécédent d'ulcère

– Radiographie pulmonaire et intradermoréaction, radio du rachis lombaire

– Régime hyposodé + supplémentation K+, Ca2+, P, augmentation de la ration protéique

33

Phase d’attaque et prescription initiale• Choix du produit : produits d'action courte (CORTANCYL,

MEDROL, SOLUPRED), en prise matinale• Voie d'administration : orale pour des TTT de longue durée,

voie IV en urgence ou pour bolus• Préférer initialement une dose forte (2-3 mg/kg/j) puis réduire

par paliers (-10% de la posologie antérieure tous les 5 à 15 jours). En TTT d'entretien, on doit utiliser la dose minimale efficace .

• Prise de GC le matin, tous les jours (ou 1 jour sur 2, à double dose) en TTT d'entretien ou chez l'enfant

• Posologie : selon la sévérité de la maladie– en pratique,

• dose forte : 1 mg/kg/jour, • dose moyenne : 0,5 mg/kg/jour • dose faible : 0,1 mg/kg/jour (= dose max pour une bonne tolérance au long

cours).

34

Surveillance du traitement

• Examen clinique : poids, PA, états digestif, psychique, visuel, croissance chez l'enfant

• Examens biologiques : glycémie, ionogramme

• Effets indésirables surtout pour des doses > 8 mg/j d'équivalent prednisone

35

Phase de sevrage

• Étape délicate exposant à 3 risques :

– reprise évolutive de la maladie (le sevrage n'est envisageable que si l'on peut espérer une guérison du processus sous-jacent),

– insuffisance surrénalienne du fait de la persistance du freinage de l'axe HH,

– syndrome de sevrage stéroïdien si arrêt brutal d'un TTT à forte dose : anorexie, nausées, douleurs articulaires et musculaires.

36

Corticothérapie IntraVeineuse d'Assaut = CIVA = bolus

• Perfusion IV lente (3 h) d'une forte dose (de 100 mg à 1 g de méthylprednisolone) sous surveillance ECG, sans obligatoirement poursuite de traitement per os

• Indications = accidents allergiques graves, poussées inflammatoires graves, oedèmes cérébraux...

37

Conclusion

• La corticothérapie reste irremplaçable dans le traitement de nombreuses affections. La meilleure connaissance des règles d'utilisation permet de réduire au minimum les conséquences défavorables d'un tel traitement