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Gastroparésie: Aspects cliniques

et nouvelles modalités thérapeutiques

S Bruley des Varannes

Symposium « Les Troubles Fonctionnels Digestifs » ALGER 25 avril 2010

Gastroparésie : généralités

Prévalence • Symptômes de gastroparésie ≤ 4% • Diabétiques - 5-12% des patients ont des symptômes - 30-50% retard de VG • Dyspeptiques - 25-50% retard de VG ou symptômes

Etiologies des gastroparésies

Idiopathiques

Diabète

post-chirurgicale

Parkinson

POIC

Divers

Soykan et al. Dig Dis Sci 1998;43:2398-404

Gastroparésie : causes médicamenteuses

√ Anticholinergic agents

√ Antidepressants

√ ß-adrenergic agonists

√ Calcium channel blockers

√ Ganglion-blocking agents

√ Levodopa

√ Nicotine

√ Octreotide

√ Opiates

√ Tranquillizers

√ Vincristine

Koch Dig Dis Sci 1999; 44:1061-75

La coordination antro-pyloro-duodénale :

un facteur clef

La coordination antro-pyloro-duodénale

Phases 1 - Propulsion 2 - Evacuation et rétropropulsion 3 - Rétropropulsion et broyage

Koch et al. Dig Dis Sci 1999; 44: 1061-75

Anomalies neuromusculaires au cours de la gastropathie diabétique

Meal

BA

G V

OL

UM

E

(mL

)

TIME (min)

0 30 60 90 120

Vmax

DVmax

response duration

control volume 100

500

300

700

0

200

400

600

La prise alimentaire induit une relaxation rapide

et ample de l’estomac proximal

Relaxation gastrique post-prandiale dans la dyspepsie

120 105 90 75 60 45 30 15 0

300

200

100

0

Contrôles Dyspepsie

*

** ** ** ***

Zerbib et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999

Vidange Gastrique des différents nutriments

• Nausées – vomissements – plénitude post prandiale

• Vomissements répétés tardifs (à distance du repas)

• Symptômes de dyspepsie fonctionnelle (chevauchements +++)

• Médiocre corrélations clinico-fonctionnelles dans la dyspepsie fonctionnelle.

• Evaluation retentissement nutritionnel - qualité de vie

Gastroparésie : Aspects cliniques

Cinétiques de vidange gastrique des solides et des liquides

Gastroparésie : mesurer la vidange gastrique

• Scintigraphie : la référence

• Isotope stable 13C octanoate

• Ultrasonographique

• IRM

• SPECT

• Capsule télémétrique SmartPill®

• Marqueurs radio-opaques

• EGG – Barostat – manométrie antro-duodénale

Breath test aux isotopes stables

• 13C-sodium octanoate solid

• Absorption duodénale – foie – oxydation

• Détection du 13CO2 air expiré

• Ratio 13CO2/12CO2

• Bonne reproductibilité diagnostique

• Pas de superposition valeurs scinti/ valeurs BT

Single photon emission computed tomography

(SPECT) images

Fasting Postprandial

IRM Repas marqué gadolinium

Gastroparésie : approche thérapeutique

prokinétiques Hygiène de vie

Support diététiques antiémétiques analgésiques

Gastroparésie (>10% de rétention isotopique après 4h)

Gastroparésie : Hygiène de vie

Supports diététiques

• Equilibre hydro-électrolytique - glycémique

• Pauvre en fibres alimentaires - graisses

• Fragmentation repas (4-6/j) – mixés / liquides

• Solutions liquides nutritives

• Activités physiques - post-prandiales ?

Gastroparésie : prokinétiques (30 min avant repas + coucher)

• Métoclopramide

• Dompéridone

• Erythromycine

• Cisapride – Tegaserod

• Futur ? :

- Antagonistes D2- agonistes sérotonine (itopride,

sulpiride, rensapride, mosapride …)

- Agonistes des motilines R (azithromycine, mitemcinal,

atilmotin, ghréline…)

- Autres (CCK1 antagonistes, Histamine blockers …)

Erythromycine : activité motrice gastro-duodénale. Neural receptor seems more

sensitive to erythromycin than muscle receptor

Coulie et al., Gut 1998;43:395-405

i.v. Erythromycin 40 mg i.v. Erythromycin 200 mg

Erythromycin Causes a Dramatic Increase in the Gastric Emptying Rate in Diabetic Gastroparesis

Healthy subjects

Placebo

Erythromycin 200 mg

Janssens et al.,

N Engl J Med 1990

Bruley des Varannes et al., Gastroenterology 1995;109:32-9.

Erythromycin Increases Proximal Gastric Tone

Gastroparésie : antiémétiques

• Phénothiazines

• 5HT3 antagonistes

• Anti-histamine H1

• Antidépresseurs TC faibles doses

• Autres (cannabinoïdes, benzodiazépines, anti NK1…)

Gastroparésie : électrostimulation gastrique

Justificatifs Electrostimulation Gastrique

La prise en charge thérapeutique des gastroparésies est difficile, et l'efficacité des traitements médicaux dans les formes sévères est médiocre.

Dans la gastroparésie, il existe des anomalies de l'activité myoélectrique gastrique (dysrythmies, brady- tachy- gastrie, couplage électromécanique inconstant...).

Les ondes lentes déterminent le rythme

des potentiels de pointe surajoutés

(responsables des contractions)

Stimulation électrique gastrique

Intérêts cliniques

La stimulation électrique antrale, permanente et à une fréquence

supra-physiologique, peut modifier l'activité électro-mécanique

gastrique.

Chez des patients ayant une gastroparésie sévère et résistante

aux traitements, la stimulation électrique antrale :

- réduit significativement la fréquence des vomissements

- améliore la cinétique de VG chez quelques patients

- améliore l'état nutritionnel (sevrage de nutrition artificielle)

et pourrait représenter une thérapeutique de la gastroparésie.

Ces résultats justifient la mise en oeuvre d'une étude contrôlée

(en cross over).

Procédure de stimulation

Electrodes corporéo-antrales

Fréquence de l’activité électrique gastrique en réponse à la stimulation électrique chez le chien

0

1

2

3

4

5

6

baseline 3.0 4.5 9.0 20.0 30.0

Pacing frequency

cycles/min

Fréquence

(cycles/min)

Familoni et al Dig Dis Sci 1997

Activité Contractile Gastrique en Réponse à la Stimulation Electrique

Familoni et al Dig Dis Sci 1997

1 min

Activité mécanique gastrique basale

Activité mécanique gastrique 3 cpm

Activité mécanique gastrique 4,5 cpm

Activité mécanique gastrique 30 cpm

• Stabilité du rythme électrique de base • Entraînement électro-mécanique aux fréquences de stimulation élevées • Stimuli longs Régularisation rythme électrique de base • Stimuli courts Réduisent nausées-vomissements (médiation vagale)

Stimulation Electrique Gastrique - Synthèse

Etude pilote : Objectif

Evaluer la faisabilité et l'efficacité clinique de la stimulation électrique gastrique par des électrodes insérées dans la musculeuse antrale, et reliées à un stimulateur implanté, pendant une période d'un an chez des malades ayant une gastroparésie sévère

GEMS Study Group Digestion 2002:66:204-12.

Procédure de stimulation

Stimulation Itrel III® • 12 c.p.m. • 5 mA • 2 x 330 ms (intervalle 70 ms)

Electrodes corporéo-antrales

GEMS Study Group Digestion 2002:66:204-12.

Malades étudiés

Suivi

• 38 patients - 28 femmes, 10 hommes • Age 36 ans (18-49) • Ancienneté de la gastroparésie 5,9 ans (1 - 20) • Etiologie - idiopathique n = 24 - diabétique n = 9 - postchirurgicale n = 5

• Implantation permanente n = 33 - exclusion en cours ou après phase 1 n = 5 • Suivi à . 3 mois n = 25 . 6 mois n = 22 . 12 mois n = 23

GEMS Study Group Digestion 2002:66:204-12.

Effets de la stimulation électrique gastrique sur les vomissements*

Médianes (1er et 3 ème quartiles) - * p < 0,05 Test de Wilcoxon

Vomissements/ semaine

stimulation temporaire

n=38

20

0

10

30

40

3 6 12 mois

n=25 n=22 n=19

pré post

* * * *

GEMS Study Group Digestion 2002:66:204-12.

* : idem nausées

Stimulation provisoire 3 mois 6 mois 12 mois Patients * 34/38 21/31 22/30 15/29

Améliorée 8 (24) 9 (41) 11 (50) 7 (47) Identique 17 (50) 11 (52) 8 (36) 6 (40) Ralentie 9 (26) 1 (5) 3 (14) 2 (13)

Effets de la stimulation électrique gastrique sur la vidange gastrique isotopique des solides

GEMS Study Group Digestion 2002:66:204-12.

Effets de la désactivation du stimulateur

• A 6 mois n = 26

- Refus de désactivation n = 1 - Demande de réactivation < 1 sem n = 7 - Accentuation des symptômes n = 8 - Absence de modification n = 8 - Amélioration des symptômes n = 2

• Passage "spontané" en "off" n = 7

- Réapparition des symptômes n = 7

GEMS Study Group Digestion 2002:66:204-12.

Effets sur le poids et le traitement général

• Poids Gain moyen à 12 mois (n = 23) : 8,7% (p = 0.007)

• Support nutritionnel Entéral Basal : n = 11 12 mois : n = 3 Parentéral Basal : n = 3 12 mois : n = 2

• Prokinétiques - antiémétiques Prokinétiques Basal : n = 20 12 mois : n = 8 Antiémétiques Basal : n = 13 12 mois : n = 8

GEMS Study Group Digestion 2002:66:204-12.

Conclusions

La stimulation électrique antrale permanente chez des patients

ayant une gastroparésie sévère et résistante aux traitements :

- réduit significativement la fréquence des vomissements

- améliore la cinétique de VG chez quelques patients

- pourrait représenter une thérapeutique de la gastroparésie.

Ces résultats justifient la mise en oeuvre d'études contrôlées

(en cross-over).

FIN

Pharmacotherapy of GI motility disorders: present and future

√ Present

√ Approved drugs : metoclopramide, domperidone and cisapride

√ Drugs that can be used: erythromycin (iv and oral), leuprolide, octreotide, clonidine

√ Future

√ CCKA antagonists (loxiglumide)

√ Motilides (without anti-microbial effect)

√ Agonists/antagonists of 5-HT receptors

GEMS Study Group

Digestion 2002:66:204-12.

Protocole d'étude (2)

pré-

entrée

Scintigraphie Vomissements

Nausées

6 mois

"on"

6 mois

"off"

3 mois

"on"

12 mois

"on"

Stimulation permanente Stimulation temporaire

Scintigraphie Vomissements

Nausées

Scintigraphie Vomissements

Nausées

Scintigraphie Vomissements

Nausées

Scintigraphie Vomissements

Nausées

Scintigraphie Vomissements

Nausées

2 - 6 semaines

pré-

inclusion

fin stimulation

temporaire

12 mois

Effets de la stimulation électrique gastrique sur les nausées

Médianes (1er et 3 ème quartiles) - * p < 0,05 Test de Wilcoxon

Nausées/ semaine

stimulation temporaire

n=20

20

0

10

30

40

3 6 12 mois

n=13 n=8 n=2

pré post

* * *

GEMS Study Group

Digestion 2002:66:204-12.

Effets de la stimulation électrique gastrique sur la vidange gastrique

100

-100

0

50

-50

% du T50 100

-100

0

50

-50

Solides Liquides

3 6 12 mois

stimulation temporaire

n=21 n=11 n=9 n=3

3 6 12 mois

stimulation temporaire

n=16 n=9 n=8 n=3

% du T50

Médianes (1er et 3 ème quartiles) - * p < 0,05 Test de Wilcoxon

*

GEMS Study Group Digestion 2002:66:204-12.

Stimulation Short-pulse Long-pulse Short-pulse train°

Width (ms)

0,3

500

2000*

Amplitude (mA)

2

4

10

Frequency (cpm)

20

10%>ECA

14

° via acupuncture points

* pulse 500 ms - frequency of the pulses in each train : 25 Hz

Methods of Electrical Stimulation

Chen et al. Gastroenterology 2003;124:401-9.

Familoni et al Dig Dis Sci 1997

0

10

20

30

40

50

Pacing frequency

cycles/min

baseline 3.0 4.5 9.0 20.0 30.0

Motility index

(relative units)

* p<0.05

* *

Activité Contractile Gastrique en Réponse à la Stimulation Electrique

Diabetic gastropathy

Failure of fundic relaxation

Lack of antro- duodenal coordination

Gastric dysrhythmia

Gastroparesis

Antral hypomotility

Antral dilation

Koch Dig Dis Sci 1999; 44:1061-75

Mesure du tonus de l’estomac proximal par le barostat