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Génétique Médicale L3Hérédité mendélienne
Cours du 5 novembre 2012 (3 séries de diapos)
Série 1
Pr E. Tournier-Lasserve(Responsable de l’enseignement de génétique
médicale) (Tel: 01 49 95 86 23)
Références: Cours de génétique médicale du Collège des Enseignants de génétique / MassonBiologie moléculaire et medecine, Flammarion 3° édition, 2007
• GÈNE : unité héréditaire d’information
• LOCUS : emplacement d’un gène
• ALLÈLES : versions alternatives d’un même gène différant par leur séquence nucléotidique
• HÉTÉROZYGOTE : individu portant 2 allèles différents sur chacun de ses 2 chromosomes homologues
• HÉMIZYGOTE : individu porteur d’un seul allèle
• HOMOZYGOTE : individu portant la même information sur les 2 chromosomes homologues / 2 allèles identiques
Quelques rappels
Allèles A et a à un locus donné
A est dit dominant sur a si le phénotype des sujets de génotype AA est identique à celui des sujets Aa. L’allèle a est alors dit récessif
A et a sont dits semi-dominants si le phénotype des sujets Aa est intermédiaire entre celui des sujets AA et des sujets aa
A et a sont dits co-dominants si les sujets de génotype Aa expriment ce qui est observé à la fois pour le génotype AA et pour le génotype aa (ex des groupes sanguins)
Dominance et Récessivité des allèles
exon 1 exon 2 exon 3
Mutations ponctuelles et leur Mutations ponctuelles et leur conséquencesconséquences
intron intron
région
régulatrice
ATGATG
1 2 3
codon stopcodon stop
ARN messager
acides aminés Protéine
Mutations faux sensMutations non sens
Mutations épissageMutations cadre lecture
Conséquences sur la protéine: protéine anormale ou tronquée ou absente
maladies dominantes : 70% maladies récessives : 25% maladies liées au sexe : 5%
Arbre généalogique +++
- dessin systématique de l’arbre- apparentés au 1° et au 2° degré- âge et causes de décès- toutes les maladies présentes dans la famille- fausses couches et morts-nés
MALADIES MONOGÉNIQUES MENDELIENNESModes de transmission
Dessin de l’arbre généalogique Un acte simple qui doit être systématique
• Suspecter le caractère génétique• Préciser le mode de transmission
• Interrogatoire systématisé• Toutes les maladies présentes dans la famille• Age et cause du décès si sujet décédé• Fausses couches et enfants mort-nés
Transmission d’une maladie autosomique dominante
• Maladie autosomique dominante: les malades sont hétérozygotes pour le gène muté
Maladie autosomique dominanteLe cas typique
Sain
Malade* Allèle muté*Allèle normal
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MALADIES AUTOSOMIQUES DOMINANTES
Malades porteurs d’un gène pathologique à l’état hétérozygote
Critères de reconnaissance :- un sujet atteint a un parent atteint (plusieurs générations)- un sujet atteint transmet la maladie à un enfant sur deux - la maladie touche les 2 sexes de façon égale- la transmission est indépendante du sexe (locus autosomique) transmission père-fils possible
Certains facteurs peuvent modifier ces règles de transmission :- mutations de novo- pénétrance incomplète- expressivité variable- mosaïques gonadiques
Maladie de MarfanUn exemple de maladie autosomique dominante
Arachnodactylie
• 1/ 10 000• Grande taille• Membres longs• Scoliose• Anévrysmes • Luxation cristallin• Fibrilline
Rétinoblastome bilatéralUn exemple de maladie autosomique dominante
• Tumeur de l’œil• 40 % des cas sont sporadiques et 60 % familiaux, autosomiques dominants• Mutations du gène Rb / gène suppresseur de tumeur• Notion de « double hit »
Maladies autosomiques dominantes et pénétrance
Pénétrance : Ratio du nombre de sujets phénotypiquement atteints / nombre de sujets porteurs de la mutation
Pénétrance souvent incomplète dans maladies autosomiques dominantes
Saut de génération : un sujet apparemment sain peut être porteur d’une mutation dominante
Notion de pénétrance dépendant de l’âge
Sain
Malade* Allèle muté*Allèle normal
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** Sujet porteur de la mutation mais non atteint cliniquement
Maladie autosomique dominante à pénétrance incomplète
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