Génétique Médicale L3Hérédité mendélienne

Cours du 5 novembre 2012 (3 séries de diapos)

Série 1

Pr E. Tournier-Lasserve(Responsable de l’enseignement de génétique

médicale) (Tel: 01 49 95 86 23)

Références: Cours de génétique médicale du Collège des Enseignants de génétique / MassonBiologie moléculaire et medecine, Flammarion 3° édition, 2007

• GÈNE : unité héréditaire d’information

• LOCUS : emplacement d’un gène

• ALLÈLES : versions alternatives d’un même gène différant par leur séquence nucléotidique

• HÉTÉROZYGOTE : individu portant 2 allèles différents sur chacun de ses 2 chromosomes homologues

• HÉMIZYGOTE : individu porteur d’un seul allèle

• HOMOZYGOTE : individu portant la même information sur les 2 chromosomes homologues / 2 allèles identiques

Quelques rappels

Allèles A et a à un locus donné

A est dit dominant sur a si le phénotype des sujets de génotype AA est identique à celui des sujets Aa. L’allèle a est alors dit récessif

A et a sont dits semi-dominants si le phénotype des sujets Aa est intermédiaire entre celui des sujets AA et des sujets aa

A et a sont dits co-dominants si les sujets de génotype Aa expriment ce qui est observé à la fois pour le génotype AA et pour le génotype aa (ex des groupes sanguins)

Dominance et Récessivité des allèles

exon 1 exon 2 exon 3

Mutations ponctuelles et leur Mutations ponctuelles et leur conséquencesconséquences

intron intron

région

régulatrice

ATGATG

1 2 3

codon stopcodon stop

ARN messager

acides aminés Protéine

Mutations faux sensMutations non sens

Mutations épissageMutations cadre lecture

Conséquences sur la protéine: protéine anormale ou tronquée ou absente

maladies dominantes : 70% maladies récessives : 25% maladies liées au sexe : 5%

Arbre généalogique +++

- dessin systématique de l’arbre- apparentés au 1° et au 2° degré- âge et causes de décès- toutes les maladies présentes dans la famille- fausses couches et morts-nés

MALADIES MONOGÉNIQUES MENDELIENNESModes de transmission

Dessin de l’arbre généalogique Un acte simple qui doit être systématique

• Suspecter le caractère génétique• Préciser le mode de transmission

• Interrogatoire systématisé• Toutes les maladies présentes dans la famille• Age et cause du décès si sujet décédé• Fausses couches et enfants mort-nés

Transmission d’une maladie autosomique dominante

• Maladie autosomique dominante: les malades sont hétérozygotes pour le gène muté

Maladie autosomique dominanteLe cas typique

Sain

Malade* Allèle muté*Allèle normal

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MALADIES AUTOSOMIQUES DOMINANTES

Malades porteurs d’un gène pathologique à l’état hétérozygote

Critères de reconnaissance :- un sujet atteint a un parent atteint (plusieurs générations)- un sujet atteint transmet la maladie à un enfant sur deux - la maladie touche les 2 sexes de façon égale- la transmission est indépendante du sexe (locus autosomique) transmission père-fils possible

Certains facteurs peuvent modifier ces règles de transmission :- mutations de novo- pénétrance incomplète- expressivité variable- mosaïques gonadiques

Maladie de MarfanUn exemple de maladie autosomique dominante

Arachnodactylie

• 1/ 10 000• Grande taille• Membres longs• Scoliose• Anévrysmes • Luxation cristallin• Fibrilline

Rétinoblastome bilatéralUn exemple de maladie autosomique dominante

• Tumeur de l’œil• 40 % des cas sont sporadiques et 60 % familiaux, autosomiques dominants• Mutations du gène Rb / gène suppresseur de tumeur• Notion de « double hit »

Maladies autosomiques dominantes et pénétrance

Pénétrance : Ratio du nombre de sujets phénotypiquement atteints / nombre de sujets porteurs de la mutation

Pénétrance souvent incomplète dans maladies autosomiques dominantes

Saut de génération : un sujet apparemment sain peut être porteur d’une mutation dominante

Notion de pénétrance dépendant de l’âge

Sain

Malade* Allèle muté*Allèle normal

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** Sujet porteur de la mutation mais non atteint cliniquement

Maladie autosomique dominante à pénétrance incomplète