Hypertension Artérielle Pulmonaire associée à l’infection par le VIH...

Hypertension Artérielle Pulmonaire associée à l’infection par le VIH

Olivier SITBONCentre de Référence National de l’HTAP

Hôpital Antoine Béclère. AP-HPINSERM U999 – Université Paris-Sud 11

Clamart – France

L’Hypertension Artérielle Pulmonaire

Reconnaître l’HTAP : symptômes non spécifiques

Symptômes et signes d’insuffisance ventriculaire droite Œdèmes, ascites

Dépistage des populations à risque (sclérodermie, VIH, formes familiales…)

Dyspnée d’effort ++++ Fatigue, étourdissements, palpitations

Douleur thoracique Syncope Toux

Absence de symptômes précoces

Premiers signes

Signes non spécifiques

Signes tardifs

Reconnaître et suspecter l’HTAP

Anamnèse

Examen clinique

Radio de thorax

ECG

EFR

Epreuves d’effort(TM6 ; VO2max)

Echocardiographie +++

Flux de régurgitationd’IT > 2,8 m/s

Dilatation cavités droites

Septum paradoxal…

Le cathétérisme cardiaque droit est indispensable pour établir avec certitude le diagnostic d’HTAP

Galiè N, et al. ESC/ERS Guidelines. Eur Heart J & Eur Respir J 2009.

Updated clinical classification of pulmonary hypertension

(4th PH World Symposium – Dana Point, CA – Feb 2008)

Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2009; in press.

3. PH due to lung diseases and/or hypoxia3.1. COPD3.2. Interstitial lung diseases3.3. Other pulmonary diseases with mixed restrictive

and obstructive pattern3.4. Sleep-disordered breathing3.5. Alveolar hypoventilation disorders3.6. Chronic exposure to high altitude3.7. Developmental abnormalities

4. Chronic Thromboembolic PH (CTEPH)

5. PH with unclear and/or mulifactorial mechanisms5.1. Haematological disorders : myeloproliferative

disorders splenectomy.5.2. Systemic disorders, Sarcoidosis, pulmonary

Langerhans cell histiocytosis, LAM, neurofibromatosis, vasculitis

5.3. Metabolic disorders : Glycogen storage disease, Gaucher disease, Thyroid disorders

5.4. Others : tumoral obstruction, fibrosing mediastinitis, chronic renal failure on dialysis.

1. Pulmonary Arterial Hypertension1.1. Idiopathic PAH1.2. Heritable

1.2.1. BMPR21.2.2. ALK1, endoglin (with or w/o HHT)1.2.3. Unknown

1.3. Drugs and toxins induced1.4. Associated with:

1.4.1. Connective tissue diseases1.4.2. HIV infection1.4.3. Portal hypertension1.4.4. Congenital heart diseases1.4.5. Schistosomiasis1.4.6. Chronic haemolytic anemia

1.5. Persistent PH of the newborn

1’. PVOD and PCH

2. PH due to left heart diseases2.1. Systolic dysfunction2.2. Diastolic dysfunction2.3. Valvular disease

L’Hypertension Artérielle Pulmonaire Prolifération cellulaire (remodelage)

Mécanismes de la maladie : Obstruction des petites artères pulmonaires musculaires(< 500 µm) due à des phénomènes de Vasoconstriction Thromboses Prolifération des cellules endothéliales,

cellules musculaires lisses et myofibroblastesArtère pulmonaire normale

Hypertrophie de la média Hypertrophie intimale concentrique Lésion plexiforme

Physiopathologie de l’HTAP

L’HTAP est caractérisée par la dysfonction endothéliale des artères pulmonaires impliquant les cellules endothéliales (CE), les cellules musculaires lisses (CML) et les plaquettes, à l’origine des phénomènes de vasoconstriction et de prolifération des CML et CE.

29

42

70

76

103

64

26

264

2 facteurs de risque (4.3%)

Infection VIH (6.2%)

Hypertension portale(10.4%)

Cardiopathies congénitales (11.3%)

connectivites (15.3%)

Anorexigènes (9.5%)

Familiale (3.9%)

Idiopathique (39.2%)

Type d’HTAP au diagnosticRegistre national français

Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023–30.

N = 674(10/02 – 10/03)

> 10%

Décrite avec les deux sérotypes du VIH (VIH1-VIH2)

Sex-ratio H : F ~ 1.2 : 1 Diagnostic tardif au cours de l’infection VIH (après 5 à

10 ans), mais peut parfois la révéler HTAP non reliée au mode de transmission du VIH mais

plus fréquente chez les toxicomanes IV (42 – 59 %)

Pas de corrélation entre stade de infection VIH ou le degré d’immunodépression, et la prévalence ou la sévérité de l’HTAP

HTAP associée au VIH

Mehta NJ et al. Chest 2000; 118 : 1133-1141.Niakara A et al. Bull Soc Pathol Exot 2002; 95 : 23-26

Nunes H et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1433-1439.

HTAP associée au VIHHistopathologie

Lésions plexiformes: présentes dans ~ 4/5 cas Infiltrats inflammatoires autour des vaisseaux

pulmonaires

Humbert et al. Eur Respir J 1998; 11:554–559

1. Humbert M et al. Eur Respir J 1998; 11 : 554-9.2. Multiple risk factors in 18% of HIV-PAH cases (Mehta NJ et al. Chest 2000;118 :1133-41)

3. Prevalence of HHV8 antibodies similar in HIV patients with or without PAH (Montani D, et al. AIDS 2005;19:1239-40)4. Nunes H et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1433-9.

VIH

Toxiques (amphetamines, cocaine, corps

étrangers)2

HTP2 HHV83

Prédisposition génétique?

Mediateurs (cytokines,facteurs de croissance,

protéines virales)

Physiopathologie de l’HTAPassociée au VIH

Aucune mutation BMPR24

Pas d’effet direct sur les CE1

?

HTAP : rôle indirect du VIH

‡ Ensoli et al. Nature 1990; 345 : 84-86 † Ehrenreich et al. J Immunol 1993; 150 : 4601-4609‡ Hofman et al. Blood 1993; 82 : 2774-2780 * Humbert et al. Eur Respir J 1998; 11 : 554-559

ET-1†, PDGF*, TNFα, VEGF, IL6, IL1β…

Macrophages/monocytes Lymphocytes

HIV: indirect role

SMCEndothelial cell Endothelial cell

Increased ET-1Proliferation, migrationVasoconstriction

ProliferationReduction of NO & PgI2 synthesis

tat protein‡

Gp-120†

HTAP associée au VIHImpact du traitement antirétroviral

Rôle du traitement antirétroviral (HAART) dans HTAP-VIH controversé– Impact sur incidence / prévalence– Impact sur sévérité HTAP– Impact sur pronostic

Rôle de HAART (inhibiteurs de protéase) sur la prolifération vasculaire ?

Impact du traitement antirétroviral sur la prévalence de l’HTAP-VIH

Prévalence de l’HTAP-VIH établie avant utilisation des multithérapies antirétrovirales (90’s) ~ 0,5 % [IC-95% 0,10 – 0,90 %]1-3.

Amélioration majeure du pronostic infection VIH avec HAART. L’impact de ces multithérapies sur la prévalence et la sévérité de

l’HTAP associée au VIH controversé4.

Réf / année Pays Etude Patients Patients PrevalenceVIH+ HTAP-VIH

1 / 1989 USA Retrospective 1,200 6 0.50 %

2 / 1991 Suisse Prospective 1,200 6 0.50 %

3 / 1997 Suisse Retrospective 3,349 19 0.57 %

1. Himelman RB, et al. Am J Cardiol 1989; 64: 1396-9.2. Speich R, et al. Chest 1991; 100: 1268-71.

3. Opravil M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 990-5.4. Zuber JP et al. Clinical Infectious Diseases 2004; 38:1178–85.

Prevalence of HIV-related Pulmonary Arterial Hypertension in the Current Antiretroviral Therapy EraOlivier Sitbon1, Caroline Lascoux-Combe2, Jean-François Delfraissy3, Patrick G. Yeni4, François Raffi5, Dominique De Zuttere6, Virginie Gressin7, Pierre Clerson8, Daniel Sereni2 and Gérald Simonneau1

Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 108-113

Prévalence HTAP

30+5 / 7648 = 0,46 %[IC 95% : 0.32 – 0.64%]

7648 patients HIV+ screenés

739 patients dyspnéiques

247 patients avec dyspnée inexpliquée

30 patientsHTAP connue

HTAP confirmée (KT) n = 5

Suspicion HTAP Echon = 18

Known vs newly diagnosed HIV-PAH Hemodynamic data

Known PAH

n = 30

Newly diagnosed

n = 5 mPAP (mmHg) 46 ± 13 30 ± 9

PCWP (mmHg) 7 ± 3 8 ± 4

PVR (Wood units) 9.6 ± 4.4 3.9 ± 2.7

Cardiac index (L/min/m2) 3.0 ± 0.8 3.7 ± 0.8

Sitbon O, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 108-113.

Opravil et al. AIDS 2008; 22: S35-S40.

HTAP associée au VIHL’incidence semble diminuer…

HTAP = FDR indépendantde mortalité au cours de

l’infection par le VIH

HIV

HIV-PAH

p<0.05

HTAP associée au VIHPronostic

Opravil M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:990-5.

All ClassI - II

ClassIII – IV

1 y 73 % 100 % 60 %

2 y 60 % 90 % 45 %

3 y 47 % 84 % 28 %

HTAP responsable du décès dans 72 % des cas

Nunes H, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1433.

Série de 82 patients HTAP-VIH

Degano B, et al. AIDS 2009 Sep 16 [Epub ahead of print]

Survival in PAH-HIV in the modern therapeutic era

C

umul

ativ

e su

rviv

al

Time (years)

0

20%

40%

60%

80%

100%

0 1 2 3 4 5 6

77 65 55 41 29 21 12

Subjectsat risk, n

Cum

ulat

ive

surv

ival

Time (years)

0

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40%

60%

80%

100%

0 1 2 3 4 5 6

77 65 55 41 29 21 12

Subjectsat risk, n

Variables Hazard ratio (95% confidence limits)*

P-value

Age 1.02 (0.97 – 1.07) 0.45

Gender, female : male 1.07 (0.47 - 2.42) 0.88

History of right heart failure, yes : no 2.77 (1.22 – 6.28) 0.01

Co-infection with HBV or HCV, yes : no 1.28 (0.58 – 2.82) 0.53

HIV infection via intravenous drug use, yes : no 1.20 (0.54 – 2.64) 0.66

NYHA FC IV, yes : no 3.41 (1.16 – 10.06) 0.03

6-minute walk distance < 370m, yes : no 1.79 (0.79 – 4.05) 0.16

Positive HIV viral load, yes : no 2.44 (1.06 – 5.56) 0.04

CD4+ lymphocyte count <200/mm3, yes : no 3.13 (1.39 – 7.14) 0.006

HAART, no : yes 1.41 (0.53 – 3.85) 0.49

mRAP > 6 mmHg, yes : no 1.20 (0.54 – 2.68) 0.65

mPAP > 47 mmHg, yes : no 1.49 (0.67 – 3.33) 0.33

Cardiac index < 2.8 L.min–1.m-2, yes : no 2.65 (1.12 – 5.94) 0.02

PVR > 693 dyn·s·cm–5, yes : no 1.76 (0.73 – 4.26) 0.21

HTAP-VIH : facteurs pronostiques

1. Nunes H, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:14332. Degano B, et al. AIDS 2009 Sep 16 [Epub ahead of print]

Série 82 patients avant 2000 (48 % HAART)1

– CD4 > 212/mm3 au diagnostic d’HTAP

– HAART– Traitement par epoprostenol IV

Série 77 patients 2000-2007 (82 % HAART au diagnostic HTAP, 100 % HAART au cours du suivi)2

Traitement “conventionnel” (symptomatique)

Place du traitement antiretroviral

Place du traitement “spécifique” de l’HTAP (inhibiteurs calciques, prostacycline, anatgonistes des récepteurs de l’ET-1, inhibiteurs de la PDE5)

Transplantation pulmonaire ?

HTAP-VIH : Traitement

No RCTs

Similar to other forms of PAH– Avoid heavy exercise, pregnancy…

– Diuretics, oxygen if needed

– Caution with oral anticoagulants

» Thrombocytopenia-related HIV infection

» Associated liver disease (HCV)

» Drug interactions (protease inhibitors)

PAH-HIV: conventional therapy

Zuber JP et al. Clinical Infectious Diseases 2004; 38:1178–85.

HTAP associée au VIHEfficacité du traitement antiretroviral controversée

PAH-HIV: effects of HAART inthe modern therapeutic era

HAART only PAH therapy

Baseline BaselineLast evaluation Last evaluation0

20%

40%

60%

80%

100%

II

I

III

IV

II

III

II

III

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II

I

III

IV

NS p<0.01

HAART only PAH therapy

Baseline BaselineLast evaluation Last evaluation0

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III

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II

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HAART only PAH therapy

Baseline BaselineLast evaluation Last evaluation

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HAART only PAH therapy

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1

2

3

4

5

HAART only PAH therapy

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Car

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x (L

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HAART only PAH therapy

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HAART only PAH therapy

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p<0.0001

PVR

(dyn

.s.c

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)

Degano B, et al. AIDS 2009 Sep 16 [Epub ahead of print]

Effet des inhibiteurs de protéase du VIH sur l’HTAP

Contrôle immunovirologique ?

Effet direct des IP sur le remodelage vasculaire

pulmonaire ?

mPA

P (m

mH

g)

0

10

20

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40

***

0

10

20

30

40

50

RV/

LV+S

ratio

(%)

Ve A Ve A

Effet curatif de l’amprenavir et du ritonavir sur le développement de l’HTAP induite par MCT chez le rat

10

15

20

25

30

35

40

Pulm

onar

y ar

tery

pre

ssur

e (m

mH

g)

Ve

Amprenavir

J0 MCT S3 S6

**

0

10

20

30

40

50

RV/

LV+S

ratio

(%)

Ve R

10

20

30

40

mPA

P (m

mH

g)

Ve R

10

15

20

25

30

35

40

Pulm

onar

y ar

tery

pre

ssur

e (m

mH

g)

Ve

Ritonavir

S3 S6JO MCT

L. Savale, O. Sitbon, S. Adnot. INSERM U651. Faculté de Médecine de Créteil.

Ve

Amprenavir

Réversibilité du remodelage vasculaire pulmonaire

Effet de l’amprenavir et du ritonavir sur le remodelage vasculaire dans l’HTAP induite par MCT chez le rat

L. Savale, O. Sitbon, S. Adnot. INSERM U651. Faculté de Médecine de Créteil.

No CCB +++Therapies targeting endothelial

cell dysfunction

Fall in mPAP > 10 mmHg+ mPAP < 40 mmHg

+ Normal CO

Sitbon O, et al. Circulation. 2005;111:3105-3111.3rd World PAH Symposium. J Am Coll Cardiol 2004;43:1S-90S.

Galiè N, et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2004;25:2243-78.Galiè N, et al. ESC/ERS Guidelines. Eur Heart J & Eur Respir J 2009.

Close monitoring of long-term clinical and hemodynamic effects

Sitbon O, et al. Circulation. 2005;111:3105-3111.Montani D, et al. Eur Heart J: en révision.

PAH-HIV: acute pulmonary vasodilator responseN° of Acute Long-term

patients responders# responderstested* to CCB

Idiopathic PAH 523 13.5 % 7.5 %

Appetite suppressant 127 11.8 % 7.9 %

Connective Tissue D. 168 10.1 % 1.2 %

PVOD / PCH 34 12.2 % 0

HIV-associated PAH 124 1.6 % 1.6 %

Portopulmonary Ht. 153 1.3 % 0.7 %

Congenital Heart D. 50 0 NA

Familial PAH 34 0 NA* With NO and/or PgI2 ; # fall in mPAP and PVR > 20%

Correction de la dysfonction endothéliale

Médicaments vasodilatateurs (±) mais surtout antiproliférants +++

Galiè N, et al. ESC/ERS Guidelines. Eur Heart J & Eur Respir J 2009.

Humbert, Sitbon, Simonneau. N Engl J Med 2004; 351:1425-36

Current Targets of PAH therapyCorrection of endothelial dysfunction

Endothelin receptor

antagonists

Phosphodiesterasetype 5 inhibitor

Prostacyclinderivatives

Galiè N, et al. ESC/ERS Guidelines. Eur Heart J & Eur Respir J 2009.

* p < 0.05 vs baseline # mean 17 months

Dose of epoprostenol : 22 + 9 ng/kg/min [10-40]

n = 12 Baseline 3 months long term evaluation#

6MWT (m) 213 ± 95 434 ± 86 * 456 ± 109 *

mPAP (mmHg) 55 ± 9 46 ± 10 * 45 ± 9 *

CI (L/min/m2) 1.9 ± 0.4 2.5 ± 0.6 * 3.1 ± 1.0 *

PVR (Unités/m2) 25 ± 6 16 ± 6 * 14 ± 6 *

Nunes H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:1433

PAH-HIV: epoprostenol therapy

PAH-HIV: epoprostenol + HAART

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 12 24 36 48

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l

(months)

Epoprostenol + HAART(n=16)

Conventional Tx + HAART(n=12)

p = 0.04

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 12 24 36 48

Cum

ilativ

e Su

rviv

al

(months)

Epoprostenol(n=20)

Conventional Tx

(n=40)

p = 0.01

Nunes H, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167:1433

BREATHE-4 study

Oral dual ERA bosentan in PAH-HIV

Open-label study, 16-week duration16 patients, NYHA III-IVCDC stage: A (25%), B (25%), C (50%)HCV or HBV infection: n = 4HAART: 15 (94%)Mean CD4+ count: 333 cells/mm3

Sitbon et al. AJRCCM 2004;170:1212-7.

p valueΔ from

baselineWk 16Baseline

0.002– 11 ± 1241 ± 1452 ± 13mPAP(mmHg)

<0.001

< 0.001

– 339 ± 209442 ± 246781 ± 250PVR(dyn•sec/cm5)

0.9 ± 0.73.4 ± 0.92.6 ± 0.7CI(L/min/m2)

Similar to that seen in iPAH

ALT / AST > 3 x ULN : 2 patients (incl. 1 HCV+)

HIV infection control

Stable CD4 count and viral load between baseline and week 8

No significant change in antiretroviral drugs plasmatic concentrations

BREATHE-4 study: tolerance

Sitbon O, et al. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1212-7.

N = 70 HIV-PAH– Bosentan as 1st line therapy n = 59– Transition from prostanoid therapy n = 11

» Beraprost n = 5» Epoprostenol n = 6

Long-term bosentan in HIV-PAH

Age, years 40 ± 15 M : F, n 37 : 22 Caucasian / Black, n 50 : 9 Associated conditions

– Portal HT, n 10 HAART, n 49 (83%) CD4 count (/mm3) 282 (14 – 1808) Duration of bosentan exposure 29 ± 15 mo.

Degano B, et al. Eur Respir J 2009; 33: 92-8.

N = 38 Baseline 4-month 29 ± 15 mo.[12-67 ]

NYHA FC I : II : III : IV (n) 0 : 2 : 34 : 2 6 : 25 : 7 : 0* 11 : 18 : 9 : 0*

6-min walk distance (m) 357 ± 80 424 ± 82* 449 ± 91*

mRAP (mmHg) 9 ± 5 6 ± 3* 6 ± 4*

mPAP (mmHg) 50 ± 10 40 ± 13* 37 ± 15* #

Cardiac index (L.min–1.m2) 2.8 ± 0.6 3.5 ± 0.7* 3.6 ± 0.9*

PVR (dyn.s.cm–5) 769 ± 355 470 ± 285* 444 ± 356* #

SvO2 (%) 59 ± 9 66 ± 7* 65 ± 8*

* p<0.05 vs baseline; # p<0.05 vs 4-month

Bosentan monotherapy in HIV-PAH: long-term evaluation

Degano B, et al. Eur Respir J 2009; 33: 92-8.

n = 10 Baseline 32 ± 22 mo.

NYHA I : II : III : IV (n) 0 : 3 : 5 : 2 All in class I*

6MWD (m) 375 ± 102 532 ± 52*

mPAP (mmHg) 51 ± 10 19 ± 4*

CI (L.min-1.m-2) 3.3 ± 0.7 4.1 ± 0.8*

PVR (dyn.s.cm-5) 713 ± 314 159 ± 76*

CD4+ (cells.mL) 304 ± 111 539 ± 180*

Hemodynamics normalized in10 / 59 patients on bosentan

* p<0.05 vs baselineDegano B, et al. Eur Respir J 2009; 33: 92-8.

Sitbon et al. AIDS 2008;22: S55-S62.

HTAP est une complication rare mais grave de l’infection par le VIH

Absence de corrélation entre le mode de transmission du VIH, le stade de la maladie, le degré d’immunosuppression, et la prévalence et la sévérité de l’HTAP

Rôle et la place de HAART est controversée (mais HAART est recommandé dans l’HTAP-VIH…)

Traitements spécifiques de l’HTAP (epoprostenol i.v., bosentan) semblent particulièrement efficaces dans l’HTAP-VIH

Autres traitements (analogues stables de la prostacycline, inhibiteurs de PDE5, antagonistes sélectifs des récepteurs A de l’ET-1…) doivent être évalués

HTAP associée au VIH: Conclusions