Infections émergentes: mythe ou réalité ? JC Desenclos Institut de Veille Sanitaire Saint-Maurice

Infections émergentes:mythe ou réalité ?

JC Desenclos

Institut de Veille Sanitaire

Saint-Maurice

Plan

• Historique/définition

• Emergence «au sens commun»

• Emergence « qualitative »

• Dynamique des maladies infectieuses

• Déterminants de la dynamique

• Implications en surveillance et recherche

Historique• Fin 70 - début 80 infections vaincues ?

– éradication de la variole (1979)– antibiotiques– programme élargi de vaccination– baisse de la mortalité infectieuse

• Fin des années 80 et début des années 90– SIDA, Ebola…– infection nosocomiale, vache folle...– retour des maladies infectieuses ?

• « Maladies émergentes »

Nouveau concept ?• Correspond à une réalité, mais...• Aussi utilisé à des fins institutionnelles• Financements de la recherche publique orientés surtout

vers SIDA, pathologies chroniques…• Réorganisation de certaines grandes institutions (CDC,

OMS...)• Inventer un nouveau concept à l ’occasion d ’épidémies

retentissantes (hantavirus aux USA, Ebola...) pour attirer l ’attention

• Concept « politique et marketting » aussi

Maladies émergentes : définition ?

• Dictionnaire Larousse :

– « l’émergence est l’état de ce qui émerge à savoir dépasse le niveau moyen, retient l’attention ou sort du lot… »

– « phénomène dont on parle ou souhaiterai parler »

• Applicable comme tel aux maladies infectieuses !

Emergence au «sens commun»

• Maladie qui apparaît – de novo– là ou elle n ’existait pas

• Maladie qui existait sans être diagnostiquée• Infection connue

– qui devient épidémique– dont les épidémies sont détectées– dont on parle des épidémies

• Maladies connues stables perçues comme graves et dont on parle

Maladies qui apparaissent - de novo - là ou elles n ’existaient pas

0

1 000

2 000

3 000

4 000

5 000

6 000

1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000

Année de diagnostic du Sida

Cas de Sida depuis le début de la surveillance selon l ’année de diagnostic,

France, 1982-2000Nombre de cas

Incidence de l’infection HIV selon le groupe de Incidence de l’infection HIV selon le groupe de transmssion obtenue par rétro-calcul, Union transmssion obtenue par rétro-calcul, Union

Européenne, 1978-2000Européenne, 1978-2000Source: Euro-HIVSource: Euro-HIV

0

10000

20000

30000

40000

année

Cas

* estimé par l’application d’un modèle de rétro-calcul

HSH

UDIV

Hétérosexuels

VIH*SIDA

0

20

40

60

1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999

Année de diagnostic

cas par million

EstEstCentreCentre

OuestOuest

Cas de SIDA par million d’habitants selon la région, Cas de SIDA par million d’habitants selon la région, Région OMS Europe, 1985-2000. Région OMS Europe, 1985-2000.

Source : Euro-HIVSource : Euro-HIV

Données au 30 juin 2001 ajusté pour les délais de déclaration

0

50

100

150

200

250

300

1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000

Année de déclaration

Est

Centre

Ouest*

Nouvelles infections VIH diagnostiquées par million d’habitantsNouvelles infections VIH diagnostiquées par million d’habitantsselon l’année de déclaration et la région, Région Européenne de selon l’année de déclaration et la région, Région Européenne de

l’OMS, 1993-2000l’OMS, 1993-2000 Source: Euro-HIVSource: Euro-HIV

* Autriche, France, Italie, Pays Bas, Portugal, Espagne : données non disponibles ; exclus des dénominateurs de population pour le calcul des taux

Diagnostic HIV par million

Source: US Census Bureau, World Population Profile 2000

Projection de la structure par âge de la populationProjection de la structure par âge de la populationsans et avec l’épidémie de SIDA, Botswana, 2020sans et avec l’épidémie de SIDA, Botswana, 2020

0

Deficit du au SIDA

Population prévue en 2020

Population (milliers)

80

75

70

65

60

55

50

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

020406080100120140 20 40 60 80 100 120 140

Hommes Femmes

Ag

e en

an

née

s

Incidence du VHC par an entre 1900 et 1990 reconstituée par modélisation en France.

Source : Deuffic et al, Hepatology, 1999;29:1596-1601

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Année

Nombre de nouvelles infections

Prévalence nulle

500 000 - 650 000

VHC:test de dépistage

Cas d ’hépato-carcinome pour 100 000 par âge, dans 2 cohortes de naissance de 9 états,

Etats-Unis, 1981-95

0

5

10

15

20

25

35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 >84

Cohorte 1991-95Cohorte 1981-85

Age

Cas/100 000

Source: El-Serag H et al, NEJM 1999;10:745-50

Nouveau variant de la MCJcas certains et probables par année

(au 31 octobre 2001)

0

5

10

15

20

25

30

1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

Angleterre et Pays de Galles (N = 111)

France (N = 4)

Année

Nombre de cas

Infection à Clostridium Noyi• Epidémie d ’infections sévères fatales chez des

héroïnomanes écossais, avril-août 2000– 60 cas dont 23 décès – Angleterre : 26 cas; Irlande 23 cas– identification de C novyi

• Enquête cas-témoins : 4 facteurs de risque– Injection intra-musculaire d ’héroïne– âge >30 ans– partage de filtre– dose élevée d ’héroïne

• Source de C novyi inconnue !

Et d ’autres

• Fièvre hémorragiques africaines– Ebola– Lassa– Marburg

• Virus Hendra• …• Emergences de novo ?• La majorité des émergences sont des zoonoses

(si ce n ’est toutes ?) ?

Emergence de West-Nile aux Etats Unis

• Infection aviaire, animale et humaine transmise par certains moustiques

• Infection jamais décrite aux Etats Unis avant 1999• 1999 : épidémie à New York : 62 cas / 7 décès• Surveillance humaine, animale et entomologique• Extension du nord-est vers l ’ouest des EU

– 2000 : 21 cas ; oiseaux touchés dans 6 états– 2001 : 42 cas ; oiseaux touchés dans 26 états

• Mode d ’introduction inconnu

Cas de charbon d ’inhalation, suivant l ’accident de Sverdlovsk, Union Soviétique,1979

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42

Jours après l ’accident

Nombre de cas

Maladies qui existaient sans être diagnostiquées

Cas de légionellose déclarés,France, 1988-2000

0

100

200

300

400

500

600

700

1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1989 1999 2000

Année

Nombre de cas

Antigène urinaire

Renforcementde la surveillance

Autres exemples

• Hépatite C : – depuis identification du VHB, dénommée

hépatite non-A non B

• Infections à :– Campylobacter– Cryptosporidium parvum– …

Infections connues

• qui deviennent épidémiques

• dont les épidémies sont détectées

• dont on parle des épidémies

Souches de Salmonelles étudiées par le Centre National de référence des Salmonelles et Shigelles selon le

serotype, France 1981-1999

Nombre

AnnéeSource : CNR des Salmonelles et Shigelles, Institut Pasteur

1

10

100

1000

10000

81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99

S. VirchowS. TyphimuriumS. EnteritidisS. HadarAutres 3500

4500

5500

6500

97 98 99

Souches de Salmonella Goldcoast reçues et seuil épidémique, Centre National de Référence, Institut,

Pasteur, France, 1993-1996

0

20

40

60

Goldcoast

Seuil épidémique

Mois

Numbre de souches

1993 1994 1995 1996

Recrudescence : incidence de la tuberculose, France, 1975-99 (source InVS)

Année

Taux pour 100 000

Recrudescence ?Ralentissement de

la décroissance

05

101520253035404550

Prédiction

Ré-émergence du risque de transmission du virus West-Nile à

l'homme en Camargue en 2000

• 2000• épidémie chez les chevaux• 1 séroconversion chez l ’homme sans signes

• 2001 : mise en place d ’une surveillance• 1 séro-conversion non confirmée chez un canard sentinelle• Aucun cas chez homme ni cheval

Prevalence de la syphilis chez les femmes enceintes Prevalence de la syphilis chez les femmes enceintes lors de la visite prénatale, Région de Moscou, lors de la visite prénatale, Région de Moscou,

1993 à 19971993 à 1997

0

100

200

300

400

500

600

700

800

1993 1994 1995 1996 1997

Pre

vale

nce

po

ur

100,

000

Source: Borisenko KK et al. Int J STD & AIDS, 1999, 10:665-668

Syphilis: nombre de cas par année, 1998-2001*

Dispensaires antivénériens parisiens

(Bichat**, Croix-Rouge, Fournier***, Saint-Louis, Tarnier)

0

10

20

30

40

50

60

1998 1999 2000 2001

Nombre de cas

Année*données provisoires

**à partir de 2000; **seulement dernier trimestre 2000

Epidémies dont on parle

• Listériose– baisse de l ’incidence de la listériose– épidémies détectées de plus en plus tôt– épidémies de plus en plus limitées

• Légionellose– renforcement de la surveillance– détection d ’épidémies ignorées jusque là

• De plus en plus médiatisée (HEGP)• De plus en plus «de monde » s’en occupe !

Surveillance de la listériose, France

Souches de Lm

Questionnaire alimentaire

Alerte

Déclaration obligatoire

Typage en routine : PFGE

>3 souchesavec même pulsotype

en 10 semaines

Investigation

InVSDDASSCliniciens

Laboratoires CNR

• Détection précoce des cas groupés (épidémies limitées)• Histoire alimentaire diponible quand cas groupés détectés• Enquête cas témoins “Case to case”

Deux épidémies de listérioses détectés parmi les cas sporadiques par typage en champ pulsé, France, 1999-2000 (Source: CNR)

0

2

4

6

8

10

12

14 Autres cas sporadiques

Cas sporadiques témoins

Epidémie 2

Epidémie 1

Octobre Novembre Décembre Janvier Février Mars 1999 2000

Cas

Résultat de l’enquête cas-témoins, épidémie de listériose, (29 cas et 32

témoins), France, décembre 1999 - février 2000.

Aliments consommés

Odds ratio*

ajusté IC à 95% p

Langue de porc en gelée 75,5 4,7 – 1216,0 0,002

Jambon cuit 7,1 0,7 – 71,8 0,1

Pâté de campagne 8,9 1,7 – 46,1 0,009

*ajusté pour le terrain, la grossesse, et la date d’interrogatoire

Maladies stables ou à la baisse dont on parle

• Listériose

• Infections à méningocoque

• Hépatite C

• Tuberculose• …

• Le fait d ’une sensibilité sociale exacerbée

Même sous contrôle, elles restent infectieuses

Emergence «qualitative»

L ’approche quantitative et « maladie spécifique »

ne rend pas compte de certains aspects importants :• nouveaux sous types

• susceptibilité de l ’agent aux anti-infectieux

• modifications antigéniques- échappement aux vaccins

- échappement aux tests de dépistage

• acquisition de facteurs de pathogénie

• nouveaux modes de transmission dont la malveillance et le bio-terrorisme

Emergence d ’un sous type

• Qui existe– Salmonella Enteritidis dans les années 80– Salmonella Typhimurium DPT104– sérotype W135 du méningocoque

• Nouveau type– sous type O du VIH– Nouveau sous type du virus influenzae

(H5N1...)

Emergence du méningocoque W135 en France, après le pélerinage à la Mecque, selon le type de contact, France, 2000

Nombrede cas

Pélerins

6 Contact même foyer

5Contact hors foyer

4 Pas de contact

3

2

1

12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 30 week

Mars Avril Mai Juin Juillet

Semaine Source: InVS-CNR, Institut Pasteur

Evolution des taux de résistance de C. jejuni et C. coli aux quinolones, de 1988-1997

Source : CNR Campylobacter et Hélicobacter% résistance

0

10

20

30

40

50

60

88 89 90 91 92 93 94 95 96 97

C. jejuni

C. coli

Année

Consommation de fluoroquinolones et résistance du pneumocoque aux fluoroquinolone, Canada,

1988-1998

0

1

2

3

4

5

6

1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

Consommation

% résistance <15 ans

Années

Modifications antigéniques• Echappement à la vaccination

– Virus influenzae• prévu, mais quand ? (H5N1…)• impact potentiel sur la santé et plan de lutte

– Virus de l’hépatite B (mutation pré core…)– Bordettela Pertussis– Streptococcus pneumoniae ?

• Echappement à un test de dépistage– VIH ?– Envisageable pour VHC, VHB...

Nouveaux facteur de pathogénie

• Pneumonie hémorragique staphylococcique• Rare, touche l ’adolescent• Suraigue, létalité ~ 100%• Toxine de Panton-Valentine• Existait auparavant ?• Emergence d ’un clone de SARM avec gènes codant

pour la toxine de Panton-Valentine responsable d ’infections cutanées en milieu précaire

Nouveaux modes de transmisson/groupes à risque

• Agents connus

• Epidémies ou modification de tendance

• Souvent le fait d ’un changement d ’environnement ou de comportement ou d ’une modification de l ’hôte

• Exemple : – épidémie d ’hépatite A chez les homosexuels– épidémie de VHB et VHC nosocomiales– épidémie de syphilis…

Transmission par aérosol

0

5

10

15

20

25

84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95

Nombre de Cas

Année de survenue

Epidémie d ’infections par le VHB chez les transplantés du cœur, Pitié Salpetrière, 1984-95.

Source: Rozenheim et al. BEH, 1997;45:201-3.

• Transmission de patients à patients• Aérosols de sang générés par les biopsies endo-myocardiques• Contamination des sondes du malade qui suit • Boite restant ouverte lors d ’une séance• Deux épisodes du même type rapportés dans la littérature• Dose infectieuse faible (micro-gouttelettes)• Patients immunodéprimés

Transmission du VHC et auto-piqueurs

Auto-piqueur pour prélèvement de sang capillaireAuto-piqueur pour prélèvement de sang capillaire

SéropositivitéSéropositivité anti anti-HCV (%)-HCV (%)selon l'expositionselon l'exposition

Exposition Oui Non RR IC à 95%

Endoscopie 75 50 1.5 0.9 - 2.6

Aérosol 61 50 1.2 0.7 - 2.3

Admission <1992 75 8 9.7 1.6 - 67.7

PABA test 75 13 6.0 0.9 - 38.1

Auto-contrôlede la glycémie 100 20 5.0 2.1 - 12.0

• 57 enfants avec mucoviscidose

suivis de 1980 à 95 dans 1 service• 38 testés ; 22 (58%) séropositifs • 50% virémiques • Génotype 1b • Pas de transfusion ni toxicomanie •177diabétiques suivis, 1980-1991• 64 (36%) testés pour le VHC• 12 (19%) séropositifs • Génotype 1b• Phylogénie : virus « mucoviscidose » et « diabètes » très peu différent

Connaissance de la séropositivité et traitement

antirétroviral avant le Sida

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000

Année de diagnostic

Traités/AR

Non traités/AR

Non dépistés

Total

Dynamique des maladies infectieuses

Le potentiel émergent est lié à la dynamique de transmission

• Fin des maladies infectieuses : annonce prématurée ?• Début des années 1990 véritable retour ?• Ni fin ni retour mais sous estimation du potentiel

évolutif des agents infectieux– Facteurs liés à l'agent– Facteurs liés à l'hôte– Facteurs liés à l'environnement médical inclus

• Dynamique qui résulte de l ’interaction agent-hôte-environnement

Taux de reproduction : R• Nombre de nouvelles infections générées en moyenne par un

sujet infectieux• R : taux de reproduction ; si R > 1 : épidémie• R0 si la population est totalement susceptible

– rougeole : R0 = 15-20– variole : R0 = 5

• R dépend de :– R0

– niveau de susceptibilité de la population• R0 dépend de :

– dose minimale infectieuse– taux de contact entre les personnes– prévalence de l ’infection (P = I * d)

Susceptibilité de la population Française au VHA: prévalence des anticorps IgG anti VHA sérique chez

les jeunes militaires de 20 ans, France, 1978-1995

0

10

20

30

40

50

60

77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96

%

Année

0

40000

80000

120000

0 50 100 150 200Time (days)

Nu

mb

er

Susceptible

Infectious

Immune

• Modèle «Susceptible, Infecté, Infectieux, Immun »• Introduction d ’un cas de rougeole dans 1 population de 100 000 sujets susceptibles• R0 = 16, phase de latence = 8 jours, phase infectieuse = 7 jours

Modélisation de la transmission : exemple de la rougeole

Modélisation de la rougeole en Modélisation de la rougeole en FranceFrance

0

200 000

400 000

600 000

800 000

1 000 000

1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020

Année

Nb

de

cas

Maintien des niveaux actuels de couverture : couverture à 2 ans : 82 %, à 6 ans : 85 %Maintien des niveaux actuels de couverture : couverture à 2 ans : 82 %, à 6 ans : 85 % Couverture à 11-13 ans : 50 % chez déjà vaccinés, 20 % chez non vaccinésCouverture à 11-13 ans : 50 % chez déjà vaccinés, 20 % chez non vaccinés

Susceptibilité à la rougeole en fonction de l’âge et de la région - Enquête de

séroprévalence nationale France (n=2469)

0

5

10

15

20

1 à 4 5 à 9 10 à 14 15 à 19 20 à 29 30 à 39

Age

% s

ero

neg

ati

ves

Nord de la FranceSud de la France

Objectif OMS/EUR

O

Modélisation de la rougeole en Modélisation de la rougeole en FranceFrance

0

200 000

400 000

600 000

800 000

1 000 000

1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020

Année

Nb

de

cas

Elévation de la couverture à 2 ans à 90% - Seconde dose Elévation de la couverture à 2 ans à 90% - Seconde dose donnée à 6 ansdonnée à 6 ans Couverture à 6 ans : 75 % chez déjà vaccinés, 50 % chez non Couverture à 6 ans : 75 % chez déjà vaccinés, 50 % chez non vaccinésvaccinés

Modèle de transmission des MST

Incidence

Nombremoyen de

partenairesProbabilité

de transmissionpour 1 acte sexuel

Prévalence del ’infection

I(t) = c . ß . p(t)

• Application à la prévision : I(t) augmente si:

– augmentation de la période infectieuse et ainsi de p(t) :• retard au dépistage, diagnostic et traitement• raitement inefficace (inapproprié, résistance)

– augmentation de nombre de partenaires

• Pour le VIH : les MST augmentent ß

Gonococcie rectale et comportements sexuels à risque Gonococcie rectale et comportements sexuels à risque chez les homosexuels, San Francisco, 1994-1998 chez les homosexuels, San Francisco, 1994-1998

Pro

po

rtio

n a

vec

co

mp

ort

em

ent

à ri

squ

e (%

) Partenaires multiples lors des 6 mois

Sex anal non protégé lors des 6 mois42

33

23

2021

27

38 38

44

0

20

40

60

80

100

90 91 92 93 94 95 96 97 98

Gonococcies rectales

Source: San Francisco Department of Public Health (California), USA, 1999

“L’agent n’est pas tout !”

Agent

Environnement Hôte

• La transmission de l’agent résulte de l’interaction entre ces éléments fondamentaux

Transmission

• Ces 3 éléments évoluent ainsi que leur l’interaction

Facteurs liés à l'agent• Émergence

– VIH, VHC, prions...– Virus de la grippe : risque pandémique...

• Pathogénie– modification de la virulence

• Résistance– des bactéries aux anti-infectieux– des virus aux antiviraux : VIH, VHC…– des parasites : plasmodium falciparum

• Variants non détectés par les tests de dépistage• Variants non couverts par un vaccin

Facteurs liés à l'hôte

• Augmentation de la susceptibilité aux infections de sous groupes de la population– modifications démographiques : sujets âgés– survie de patients porteurs de maladies chroniques– traitements immunosuppresseurs– infection par le VIH

• Baisse de l ’immunité acquise (hépatite A)

• Conséquences– infections opportunistes– risque accru pour des doses infectieuses plus faibles– sévérité et létalité plus élevée– déplacement du risque à des âges plus élevés

Facteurs liés à l'environnement"

• Sociaux et économiques– amélioration du niveau de vie– sous populations à risque

• pratiques à risque : toxicomane IV• détérioration du niveau social

– nouveaux modes de vie : loisirs, voyages...• Modifications technologiques

– climatiseurs et légionellose– farines animales et ESB

• Alimentation– production, transformation, distribution et restauration– modification des habitudes alimentaires

Facteurs « médicaux »

• Iatrogénie– infections nosocomiales– utilisation non rationnelle des antibiotiques– virus transmissibles par le sang

• Programmes de prévention– vaccination : effet « post lune de miel »– modification de l ’épidémiologie– résurgence épidémique par accumulation de susceptibles

• « Les données font exister les problèmes »– risque mieux quantifié– quel niveau de risque acceptable ?

• Importance de la surveillance – proactive : anticiper; veille prospective…– sensible et réactive : alerte, investigation…

• Importance du signalement et de son analyse• Analyse des déterminants des tendances• Importance d ’une expertise microbiologie de haut niveau (CNR,

typage…) interactive• Importance de l ’expertise clinique pour les nouveaux

syndromes• Intérêt de la modélisation• Interaction surveillance - recherche

Implication pour la surveillance

“L’agent n’est pas tout !”

Agent

Environnement Hôte• La caractérisation de l’agent ne résout qu’un paramêtre de l’équation

Typage

Transmission

Investigationépidémiologique

• Importance de l ’approche épidémiologique

• société• média• politique• justice• parties concernés• ….

• Contexte sociologique

Conclusion• L ’important est plus la dynamique évolutive des maladies

infectieuses et de ses déterminants que le fait d ’émerger qui en est que la conséquence

• Plus d ’émergence maintenant qu ’avant ?– mieux reconnu– l’action humaine crée des conditions propices– la majorité des problèmes émergents ont une composante zoonotique ou

iatrogène

• Importance – de la surveillance et réponses aux alertes – de la recherche

• en santé publique (épidémiologie, modélisation, environnementale, sociologie…)

• microbiologie (phylogénie…)

• écologie