La Carte dIdentité Génétique. Les Principes complexes mais simples du vivant

La Carte d’Identité Génétique

Les Principes complexes mais simples du vivant

Chaque fonction biologique dépend d’un réseau de molécules

• Protéines

• Autres substances ou métabolites

– Petites molécules : Glucides, acide gras, vitamines, acides aminés, ions ...

– Métaux et minéraux : Alu, Cu, Zn , Fe ,Mg, Ca, Na .......

• 100, 1000, 10 000 molécules par réseau

GATA-3

PLCB1

GRM5

mTOR

ABCA1

PITPNC1

PITPNC1

SNCA

GRK5

GRK2

autotaxin

ENPP6

AGPAT5 sPLA2

PLA1

BIN1

PLD1

DGKB

DGKH

THEM2

PCTP

ACHE

CHAT

MAT2B

CUBN

PLD1/2

PLD2

EDG2

RhoA

ROCK

NFĸB1

GNAI

GNA12/13

IĸB

PKCD IL-8

PDGF-B

MGST2

EDG4

EDG7

PLA2

EDGs

autotaxin

SGPP2

ADCY2

PDEs

ADCY2

PAM

DRD2

D5

PPARγ

PDGF

PAP1

CYSLTR1/2

ATP10a

MTR

ANXA1

APPSW

PPARγ

GNA12/13

PSEN

Alzheimer PXT Path 5

DHFR

ANGPT2

HAS2

CD44

Chaque réseau est robustement régulé

• Le réseau comporte des molécules – activatrices – inhibitrices

• La quantité, donc l’activité, de chaque molécule du réseau s’ajuste selon l’état de la fonction grâce à un système de régulation complexe

• Cette régulation permet de maintenir la fonction dans un état physiologique

L’état de base du réseau• Un état = une proportion relative particulière des

molécules

• L’état de base varie d’un individu à l’autre

• Ce qui explique la variation phénotypique normale et pathologique

• Diversité dans la normalité : ex différence de taille, pression artérielle, aptitude ....

• Diversité dans la pathologie : ex différence symptomatique , de sévérité, âge de début.....

La variation individuelle de l’état de base dépend fortement de

• De l’orthographe des gènes pour les protéines

• De l’environnement physico-chimique pour les métabolites

X

X

Variation Mono génique

5% de la variation normale et pathologique

Variation Multifactorielle

(G1 et G2 et G3 ET E1) ou

(G4 et G5 et G6 et G7 et G8 ET E2 et E3) ou

( G9 et G10 ET E4)

Variation Multifactorielle

(G1 et G2 et G3 ET E1) ou

(G4 et G5 et G6 et G7 et G8 ET E2 et E3) ou

( G9 et G10 ET E4)

95% de la variation normale et pathologique

La plupart des maladies rares sont

Monogéniques

100 patients atteints d’une maladie commune

• 3 ont une forme Monogénique

Ga ou Gb ou Gc

• 97 ont une forme Multifactorielle

– Rarement purement polygénique sans environnement (Gi et Gj et Gk)

– Le plus souvent polygénique avec environnement

(G1 et G2 et G3) ET (E1) OU

(G4 et G5 et G6 et G7 et G8) ET (E2 et E3)

OU (G9 et G10) ET (E4)

résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité

• Hérédité : en pratique

– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires

• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires

– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)

• La Pléiotropie : une complexité bien utile

• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a

priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de

pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

=SNP(Single Nucleotide Polymorphism)

... A C T T T G A ...

. A T T T T G A ...Genome sequence

SNP and genes

GENES

1 1 1 11 1 1 1

2 1 2 12 1 2 1

1 2 2 11 2 2 1

2 1 1 22 1 1 2

1 1 2 11 1 2 1

Gene

AllelesProtein Activity

Polymorphism

1 1 1 11 1 1 1

2 1 2 12 1 2 1

1 2 2 11 2 2 1

2 1 1 22 1 1 2

1 1 2 11 1 2 1

One Gene

Several Alleles Protein Activity

Polymorphism

1 1 1 11 1 1 1

2 1 2 12 1 2 1

1 2 2 11 2 2 1

2 1 1 22 1 1 2

1 1 2 11 1 2 1

One Gene

Alleles Protein Activity

Polymorphism

27%

10%

28%

15%

20%

Frequency

GENETIC COMPLEXTY

J K L … P Q R

Population gene bar coding

J K L … P Q R

résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité

• Hérédité : en pratique

– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires

• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires

– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)

• La Pléiotropie : une complexité bien utile

• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a

priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de

pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

1/21/2

1/21/2

1/21/2

1/21/2

ONE GENE=

HEREDITARY

1/21/2

1/21/2

1/21/2

1/21/2

ONE GENE=

HEREDITARY

1/21/2

1/21/2

1/21/2

1/21/2

ONE GENE=

HEREDITARY

1/21/2

1/21/2

1/21/2

1/21/2

ONE GENE=

HEREDITARY

1/21/2

1/21/2

1/21/2

1/21/2

ONE GENE=

HEREDITARY

1/21/2

1/21/2

1/21/2

1/21/2

ONE GENE=

HEREDITARY

1/21/2

1/21/2

1/21/2

1/21/2

ONE GENE=

HEREDITARY

ONE GENE=

HEREDITARY

1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X

Combination of several genes=

Not Hereditary although Genetic

1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X

Combination of several genes=

Not Hereditary although Genetic

1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X

Combination of several genes=

Not Hereditary although Genetic

1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X

Combination of several genes=

Not Hereditary although Genetic

1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X

Combination of several genes=

Not Hereditary although Genetic

1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X

Combination of several genes=

Not Hereditary although Genetic

1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X

Combination of several genes=

Not Hereditary although Genetic

1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X

Combination of several genes=

Not Hereditary although Genetic

Combination of several genes=

Not Hereditary although Genetic

résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité

• Hérédité : en pratique

– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires

• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires

– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)

• La Pléiotropie : une complexité bien utile

• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a

priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de

pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

100 patients atteints d’une maladie commune

• 3 ont une forme Monogénique

Ga ou Gb ou Gc

• 97 ont une forme Multifactorielle

– Rarement purement polygénique sans environnement (Gi et Gj et Gk)

– Le plus souvent polygénique avec environnement

(G1 et G2 et G3) ET (E1) OU

(G4 et G5 et G6 et G7 et G8) ET (E2 et E3)

OU (G9 et G10) ET (E4)

résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité

• Hérédité : en pratique

– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires

• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires

– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)

• La Pléiotropie : une complexité bien utile

• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a

priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de

pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

Fp

Protéines

Primary function

Fe

RNA

Protein

Gène

Elaborated function

Fp

RNAs

ProteinS

Fe

Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp

Fe Fe FeFe Fe Fe

Gene

Fp

ARN

Protéines

Fe

Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp

Fe Fe FeFe Fe Fe

Fp

ARN

Protéines

Fe

Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp

Fe Fe FeFe Fe Fe

Fp

ARN

Protéines

Fe

Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp

Fe Fe FeFe Fe Fe

Fp

ARN

Protéines

Fe

Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp

Fe Fe FeFe Fe Fe

Fp

ARN

Protéines

Fe

Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp

Fe Fe FeFe Fe Fe

Fp

ARN

Protéines

Fe

Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp

Fe Fe FeFe Fe Fe

Fp

ARN

Protéines

Fe

Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp

Fe FeFe Fe

résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité

• Hérédité : en pratique

– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires

• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires

– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)

• La Pléiotropie : une complexité bien utile

• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a

priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de

pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

Population gene bar coding

J K L … P Q R

J K L … P Q R

controls

cases

J K L … P Q R

controls

cases

J K L … P Q R

controls

cases

J K L … P Q R

controls

cases

J K L … P Q R

controls

cases

J K L … P Q R

controls

cases

J K L … P Q R

controls

cases

J K L … P Q R

controls

cases

J K L … P Q R

controls

cases

J K L … P Q R

controls

cases

Utilité de l’analyse génétique globale

• Identifier « TOUS » les gènes associés

• Déduire les réseaux perturbés sans connaitre les facteurs non génétiques

• Identifier les protéines cibles thérapeutiques

• 5% des protéines sont déjà ciblées par des médicaments déjà existants pour d’autres indications : un des principes fondamentaux de la Pléothérapie

1000malades

1000contrôles

Analyse Génétique Globale

500 à 1000Gènes

Associés

réseaux perturbés

GATA-3

PLCB1

GRM5

mTOR

ABCA1

PITPNC1

PITPNC1

SNCA

GRK5

GRK2

autotaxin

ENPP6

AGPAT5 sPLA2

PLA1

BIN1

PLD1

DGKB

DGKH

THEM2

PCTP

ACHE

CHAT

MAT2B

CUBN

PLD1/2

PLD2

EDG2

RhoA

ROCK

NFĸB1

GNAI

GNA12/13

IĸB

PKCD IL-8

PDGF-B

MGST2

EDG4

EDG7

PLA2

EDGs

autotaxin

SGPP2

ADCY2

PDEs

ADCY2

PAM

DRD2

D5

PPARγ

PDGF

PAP1

CYSLTR1/2

ATP10a

MTR

ANXA1

APPSW

PPARγ

GNA12/13

PSEN

Alzheimer PXT Path 5

DHFR

ANGPT2

HAS2

CD44

réseaux perturbés

Cibles thérapeutiquespotentielles

Nouveaux médicamentsAnciens médicaments

Monothérapie peu efficace et toxique

résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité

• Hérédité : en pratique

– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires

• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires

– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)

• La Pléiotropie : une complexité bien utile

• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a

priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de

pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

La Pléothérapie

• Identifier les réseaux perturbés ( analyse génétique)

• Identifier des mélanges de médicaments existant ( pléiotropie)

– Plus efficaces car action multifactorielle– Moins toxiques car doses plus faibles de

médicaments déjà approuvés– Économiques car médicaments existants

résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité

• Hérédité : en pratique

– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires

• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires

– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)

• La Pléiotropie : une complexité bien utile

• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a

priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de

pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

Diseases 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Existing drugs

PLEOTHERAPIE

Efficacité clinique des pléomolécules séparées chez le Rat après 16 semaines de traitement

Efficacité clinique d’un mélange de 7 pléomolécules diluées 7 fois chez le Rat après

4 semaines de traitement

Performance in Bar-test after 4 weeks of treatment

0

2

4

6

8

10

12

m WT pla m TG pla m TG pxt7001

fall

num

ber

p < 0.035

Performance in Bar-test after 4 weeks of treatment

0

5

10

15

20

25

30

35

40

m WT pla m TG pla m TG pxt7001

laten

ce (s

ec)

p < 0.008

Pxt7001 is a mixture of 7 drugs all active individually. Each drug was added in the mix at a 1/7th of the individually active dose

1st results with a 7 drug combination in CMT1A Rat modelAfter 4 weeks of treatment

33CONFIDENTIAL

résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité

• Hérédité : en pratique

– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires

• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires

– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)

• La Pléiotropie : une complexité bien utile

• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a

priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de

pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie

Sous type 1 A B C

Sous type 2 C D E F

Sous type 3 C F H I J

PLEOTHERAPIE

Sous type 1 D G

Sous type 2 D F G

Sous type 3 G J

La carte d’identité génétique seulepas d’utilité pratique

– Diagnostic prédictif– Pronostic prédictif– Théranostique : prédictif de la réponse au traitement – Seulement une probabilité si test ADN à cause de de

l’environnement– Prédiction plus fiable si multiplexée

• Protéines des réseaux détectables dans les fluides périphériques

• Gènes pour les protéines non détectables dans les fluides• Autre facteurs dés qu’ ils sont connus