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La maladie inflammatoire intestinale Quoi de neuf?

Dre Julie Castilloux

Gastroentérologue pédiatrique

CME-Soleil, Québec, Canada

Objectifs

• Différencier la symptomatologie de la maladie de Crohn et de la colite ulcéreuse.

• Discuter des nouvelles modalités diagnostiques.

• Aborder l’impact des immunosuppresseurs dans l’évolution de la maladie.

• Amorcer la prise en charge thérapeutique.

• Définir le rôle du pédiatre pour le tx et le suivi.

Plan

• Rappel des différences entre Crohn et CU

• ‘’ Nouvelles ‘’ modalités diagnostiques :

– Calprotectine fécale, vidéocapsule, Entéro-IRM

• Les différents traitements disponibles

– Les nouveautés

• Les risques des traitements

• Le suivi du patient

Testons vos connaissances

Crohn ?

Colite ulcéreuse ?

ou les deux ?

Atteinte transmurale

Atteinte périanale

Aphtes buccaux

Aphtes pancoliques

Érythème noueux

Abcès abdominal

Crohn et CU peuvent se présenter avec

• Dlr abdo

• Diarrhées

• Rectorragies

• Perte de poids

• Fièvre

• Retard S-P

• Arthrite

• Érythème noueux

• Anémie

La distribution de la maladie

Colite ulcéreuse Crohn

Colon normal - Lisse - Vascularité N - Plis N

Colite ulcéreuse - Granulaire - Perte du réseau vasculaire - Atteinte continue - Iléon N

Crohn - Fissures profondes - Aspect en pavé - Atteinte segmentaire - Épargne rectale - Atteinte iléale

Les distinctions Ped / Adulte

Pédiatrie Adulte

• ♀ > ♂

• Crohn pan-entérique 3%

• CU extensive 47%

• ♂ > ♀

• Crohn pan-entérique 43%

• CU extensive 82%

Russell peervoice.com 2016

Les distinctions globales

Crohn Colite ulcéreuse

• Inflammation de la muqueuse

• Atteinte qui est continue

• Seulement le colon

• Inflammation transmurale et discontinue

• Fistules et abcès

• Atteinte périanale

• Sténose du grêle

• Atteinte possible de tout le tractus GI

• Granulomes non caséeux

Vincent 15 ans

• Dlr abdo / diarrhées / rectorragies / aphtes occ • Endoscopies

– Gastrite légère – Pancolite d’intensité fluctuante – Légère atteinte distale de l’iléon terminal

• Bx : – inflammation chronique légère gastrique – inflammation chronique modérée pancolique

– Colite ulcéreuse ? Gastrite AINS avec Iléite de reflux ? – ou Crohn ?

La colite inflammatoire indéterminée

La colite indéterminée

Maladie deCrohn

Coliteulcereuse

Coliteindeterminée

Représente environ 10% des cas de MII

La colite indéterminée

• Lorsque dx pas clair si Crohn ou CU

• Utilité d’imager le grêle : Vidéocapsule/ Entéro-IRM

• Peut être utile doser ASCA – ANCA

• Distinction importante si colectomie envisagée

Crohn Colite

ulcéreuse

Incidence de la MII

Prévalence et incidence des MII

• En augmentation

• Prévalence : 2 :1000 pour Crohn

• Prévalence : 2 :1000 pour Colite ulcéreuse

• Incidence annuelle en pédiatrie – Belgique 2.2 : 100 000

– Finlande 7 : 100 000

– Canada 9 : 100 000

– Québec 14 : 100 000

Fedorak Can J Gastro 2010 DeGreef J Crohns Colitis 2013

Kappelman Clin Gastro Hepato 2007 Loftus Gastroenterol 2004

Canada

PAYS NORDIQUES

Incidence mondiale de la MII

Cosnes Gastroenterol 2011

Et la cause dans tout ça…

immunité

Génétique

Environnement

Microbiome MII

Il n’existe pas de gène unique ni un petit groupe de quelques gènes qui peuvent expliquer la MII

Les nouvelles modalités d’investigation

La calprotectine fécale

La vidéocapsule

L’entéro-IRM

La calprotectine fécale

La calprotectine fécale

• Protéine présente ds certaines cellules immunitaires (principalement neutrophiles)

• Lorsqu’il y a inflammation du tractus GI

– Les neutrophiles s’y accumulent

• Stable et résistante à la dégradation colique

• Mesurée dans les selles

• 1 seul échantillon du matin

La calprotectine fécale

• Réflète l’inflammation intestinale

– Sera positive si :

• Colite inflammatoire (MII)

• Colite infectieuse

• Colite médicamenteuse

• Colite éosinophilique

• Colite ischémique

• Colite microscopique

• Colite neutropénique, etc.

La calprotectine fécale

• Il existe des faux positifs – Prise d’AINS ou IPP – Polypes juvéniles

– Adénomes coliques

– Mx coeliaque

– Mx diverticulaire

• Très utile lorsque SII suspecté – Si calpro N + CRP Normale : rassurant +++

– Si critères de Rome + calpro N : VPP ↑↑ de SII

Tibble Gastroenterol 2002 Waugh health technol asses 2013

La calprotectine fécale

• Les valeurs normales au Québec

– < 49 : normale

– 50-199 : zone grise

– >200 : ‘’anormale’’

• Investiguer davantage

• Attention AVANT 4 ans :

– valeurs normales + ↑ ↑

Waugh health technol asses 2013

La vidéocapsule endoscopique

La vidéocapsule

• Capsule avalée

• 2 images par seconde

• Enregistrement de 8 ou 12 hres

• ~ 50000 images pour 8h

• Approuvée par FDA en 2001

• Dès âge de 2 ans

Limites / Inconvénients

• Impossible de faire gestes thérapeutiques

– Biopsies

– Argon

– Polypectomie

• Pas toujours certain de se ‘’rendre au bout’’

• Visualisation parfois difficile (bulles, résidus)

• Danger d’occlusion du grêle si sténose sous-jacente

Avantages

• Possible même si neutropénique

ou thrombocytopénique

• Pas de douleur / inconfort

• Pas d’irradiation

• Pas de sédation ou anesthésie générale

– Si le patient peut avaler la capsule

• Possible d’aller à l’école pendant l’examen

La vidéocapsule en MII

• Utile en MII

– Préciser si Crohn en cas de colite indéterminée

– Poser le Dx de Mx de Crohn

• Cas où forte suspicion avec endoscopies negatives

– Préciser l’étiologie des sxs GI chez un patient avec Crohn et SII concomitants

– ‘’Potentiel’’ diagnostique supérieur au transit grêle

L’entéro-IRM

Entéro-IRM

• Indications similaires à la vidéocapsule

– Préciser si Crohn en colite indéterminée

– Poser le Dx de Crohn qd endoscopies négatives

– Préciser l’étiologie des Sxs GI si Crohn et SII

• Surtout si Sxs subocclusifs chez Crohn – CONTRINDICATION A LA VIDÉOCAPSULE

• Identifie atteintes même légères du grêle

Entéro-IRM

• Absence d’irradiation

• Nécessite produit de contraste

– Distendre les anses digestives

– Ex: mannitol, PEG, etc.

– Difficile à tolérer pour pts

• À distinguer de l’IRM du bassin

– Mx périanale • Abcès

• Trajet /complexité fistule

Gee J Magn Res Imag 2012

Vincent

• Calprotectine fécale : 820 ↑↑

• Entéro-IRM :

– Atteinte pancolique NON transmurale

• ASCA –

• ANCA + COLITE ULCÉREUSE

Le + probable

Les traitements

Les objectifs principaux des traitements

• Induire et maintenir la rémission

• Éviter les complications

• Améliorer la qualité de vie

Le concept de rémission a évolué…

Pas de Sx

Ex physique N

Labos N

Calprotectine N

Endoscopie N

La rémission

RÉMISSION CLINIQUE

RÉMISSION ENDOSCOPIQUE

La pyramide des traitements … remise en question

Chirurgie

Biologiques

Diète 5-ASA Antibiotiques

Corticostéroïdes

Thiopurines Méthotrexate

Sévérité

de la

maladie

‘’Step up’’ vs ‘’Top Down’’

5ASA (CU >>>Crohn)

Immunomodulateurs

Biologiques

corticostéroïdes

chirurgie

Tx Entéral (Crohn)

Aminosalicylates (5-ASA)

• 1er choix si CU légère à modérée

• Effets secondaires : Rénal, cutané, céphalée, dlr abdo

par la bouche lavement (colon gauche) suppositoire (maladie rectale)

Mezavant, asacol, salofalk, pentasa, dipentum

Les traitements : Immunomodulateurs

• Thiopurines (6MP et AZA)

– Prend de 8 à 12 sem à agir

– Risques : Néoplasique (lymphome/cutané)

Pancréatite et leucopénie

– TMPT de base

• 0.3% : déficient (aplasie médullaire)

AZA → 6MP 6TG

6MMP

LABOS q 3mois

minimum

TPMT

Rufo JPGN 2012

Les traitements : Immunomodulateurs

• Méthotrexate

– P.os ou s/c

– Effets 2res : Nausées, ↑ AST-ALT, AN Rénale, etc.

– Tératogène donc contraception

– Certaine efficacité en Crohn

• Pas en CU

LABOS

q 3mois minimum

Rufo JPGN 2012

Les immunosuppresseurs

• Inhibiteurs de la calcineurine

– Cyclosporine

• En tx de secours de la CU fulminante

• Mais moins utilisée x anti-TNF

– Tacrolimus

• Rarement utilisé : p.os ou topique

Les Traitements Biologiques

• Anti-TNF :

– Infliximab (iv)

– Adalimumab (s/c)

– 20% : Absence de réponse

– 30% perte de réponse éventuelle

• Certains via création d’anticorps

Les traitements biologiques

• Les Anti-TNF

– Dosage des niveaux sanguins et des Anticorps

– Aide ++ lorsque perte de réponse

• Rx inefficace ?

• Rx sous-dosé?

– Si présente d’anticorps

• Selon le niveau est bas : Ac transitoires possibles

Les Traitements Biologiques

• Anti-IL12 et 23 : Ustekinumab (iv et s/c)

– Stellara

– Crohn

• Anti-Intégrine : Vedolizumab (iv)

– Entyvio

– CU et Crohn

Autres biologiques

• Mongersen – Inhibiteur oral de SMAD7 : ↑ TGFβ1

• Tofacitinib

– En étude – Inhibiteur oral de JAK-1-2-3 (IL-2-4-7-9-15-21)

• Les bio-similaires – Pas utilisés en pédiatrie pour l’instant

• Autres biologiques en études +++

Monteleone NEJM 2015 Ungar An Gastroenterol 2016

Combo vs monothérapie

• Combiner immunomodulateur + anti-TNF

– Tx+ efficace (surtout avec thiopurines)

– ↓ production d’anticorps

avec infliximab

– MAIS

↑ risque de néoplasie avec thiopurines

Colombel NEJM 2010

Pouvons-nous personnaliser le type de Tx de biologique

en fonction du phénotype de la MII ???

Le traitement entéral (Crohn)

• Effets bénéfiques – Changer le microbiome

– Diminuer médiateurs inflammatoires (via ↓graisses)

– Améliorer la perméabilité intestinale

– Apporter micronutriments à l’intestin malade (TGFβ)

• 8 sem de Modulen® sans manger de solides – Petite qté permise de jus sucré et bouillon

– Taux rémission ad 85%

– Traitement d’induction / nécessite tx entretien

Critch JPGN 2012

Comment choisir le traitement

• Atteinte anatomique

• Sévérité de la maladie

• Atteinte générale

• Effets secondaires des médicaments

• But visé à long terme

• Les préférences des parents et du patient

Et quand cesser les traitements ?

• Rémission clinique

• Rémission biologique

• Rémission endoscopique x >1-2 ans

• Chez qui ? ‘’Timing’’ ? Puberté? Croissance?

• Et la réponse médicamenteuse ensuite?

Peyrin-Biroulet.IBD 2012

Taux de rémission clinique

Papamichael World J Gastro 2015

1 an post arrêt d’un biologique : 44-50% de rechutes

Vincent colite ulcéreuse

Quel traitement choisir ?

Vincent CU

• Essai initial de 5ASA (CU modérée)

• Sans corticostéroïdes

• Tests demandés

– TPMT

– PPD

– Sérologie EBV

– Vaccination à jour

Vincent

• Tx poursuivi x 11 mois

– Va très bien

• Puis rechute légère des sxs de diarrhées et dlr abdo au début de la rentrée scolaire

– Compliance ?

– CU rechute? Infectieux? SII (Stress scolaire)?

Vincent

• Labos

• Calprotectine fécale

• Culture selles + c difficile

– Labos N CRP 0.2

– Cultures –

– Toxine c diff -

– Calprotectine à 35 (N)

Syndrome intestin irritable

concomitant

Vincent CU

• 2 ans plus tard : se détériore +++ – 10 selles rectorragiques par jour – Ad 5 selles nocturnes – Perte de poids

– Absence de c difficile ou autre pathogène – Calprotectine >1800 – Endoscopie : Pancolite sévère +++ / Gastroscopie N

– Décision de débuter autre Tx à début rapide

• Prednisone ou Anti-TNF ???

Vincent

• Prednisone iv débutée – Aucune réponse après 3 jours

• Infliximab débuté 5 mg/kg – Aucune réponse

• 2e dose rapprochée 10 mg/kg infliximab – Aucune réponse – Anémie, ↑ CRP 225

• Longue discussion avec parents et patient – Décision de proctocolectomie

La chirurgie en MII

Quand considérer la chirurgie

• Colite ulcéreuse fulminante / réfractaire

• Sténose cicatricielle

• Perforation

• Abcès non drainable per-cutané

• Maladie fistulisante réfractaire

50 à 60% des pts avec Crohn vont avoir CHx abdominale

20 à 30 ans post-dx

Peyrin-Biroulet AJG 2012 Pandey IBD 2015

CU réfractaire ou fulminante

• Procto-colectomie

• Création réservoir iléo-anal

Ibdrelief.com

Colectomie en CU

• La colite sera guérie mais … –Risque de

• Pouchite • Incontinence • Sténose locale • Méga-réservoir • Pullulation bactérienne

– Infertilité chez la ♀ –Besoin de scopie du réservoir

J Rosh Naspghan meeting.2015

Pouchite

• Inflammation du réservoir

• ~50% pts post proctocolectomie avec réservoir iléo-anal

• Dx Différentiel – Mx Crohn non diagnostiquée

– Ischémique / Infectieux

• Tx – Antibiotiques (Cipro > Flagyl)

– Lavement de corticostéroïdes

– Probiotiques (VSL 3 prophylaxie)

Singh Cochrane 2015 Shen Nature Rev Gastro 2012 Rosh Naspghan meeting.2015

Suivi serré post-opératoire

• Faire Coloscopie 6 mois post-op

• Garder médication si patient à haut risque

– Mx fistulisante

– Mx extensive

– Tabagisme chez Crohn

– Jeune patient

%

de p

atients

avec

rech

ute

s

Nombre de mois dans l`étude

Effet d`arrêter de fumer chez les

patients avec maladie de Crohn Ont arrêté de fumer

Continuent de fumer

Non-fumeurs 1

Traitements

Tx Crohn Colite ulcéreuse

5 ASA Pas évidence Très bon : léger-modéré

Thiopurine (AZA + 6MP) Oui Oui

MTX Oui En combo avec biologique

Biologique : Anti-TNF Oui Oui

Biologique : Anti-IL Oui Non

Biologique : Anti-intégrine Oui Oui

Tx Entéral (diète Modulen) Oui Non

Prednisone En crise En crise

Chirurgie Pr les complications En Tx : colectomie

Les risques des traitements

Les néoplasies

et

les infections

Le risque de néoplasie

• Selon les données les plus récentes

– Les Thiopurines ↑ risque de lymphome RR4

• Pendant le tx

– Les Anti-TNF n’ ↑ PAS le risque de lymphome

Lichtenstein AJG 2014

Les lymphomes reliés aux thiopurines

• 3 types

–Lymphome de ‘’type post-greffe’’

–Lymphome ‘’post-mononucléose’’

–Lymphome hépato-splénique

Les lymphomes reliés aux thiopurines

• Lymphome de ‘’type post-greffe’’ (PTLD) – Réactivation d’une infx EBV latente

– Précédé par ↑ charge virale EBV

– Parfois accompagné Sd hémophagocytaire

• Lymphome ‘’post-mononucléose’’ – Jeunes hommes (<30 ans)

– EBV négatif de base qui font infx EBV

– Peut être accompagné Sd hémophagocytaire

ECCO guidelines 2015 Rufo JPGN 2012

Les lymphomes reliés aux thiopurines

• Lymphome hépato-splénique à cellule T

– Surtout jeunes hommes avec MII

• rares cas arthrite et psoriasis

– Habituellement rapidement fatal (<1an)

– Avec thiopurine seule

– Ou thiopurine + Anti-TNF

Subramaniam J Gastro Hepatol 2013 FDA drug safety communication

ECCO guidelines 2015

Syndrome hémophagocytaire

• Y penser chez tout patient avec – Tx thiopurine

– Fièvre x > 5 jrs

– Surtout les ♂

–Rechercher : cytopénie, splénomégalie, ↑triglycérides, ↑ferritine, ↓fibrinogène

Rufo JPGN 2012 Virgis WJGS 2013

Les autres néoplasies

• Cancer colo-rectal : peu importe le Tx – Besoin de coloscopie 8-10 ans après le dx

• Aux 1-2 ans

• Cancer cutané – Risque de cancer cutané type mélanome

• Avec Anti-TNF

– Risque de cancer cutané non mélanomateux • Avec thiopurine

• Risque disparaît lorsque Rx cessé

– ** Examen cutané régulier**

Long Gastroenterol 2012 Abbas AJG 2014

Les infections et les Anti-TNF

• Infections opportunistes

– RR 2.05 / NNH : 500

– Pas Anti-TNF si infx active

– Si 2 tx combiné : ↑ risque infx ~ 15x

– Si triple immunosuppression

• Considérer Bactrim pour pneumocystis jirovecii

Ford AJG 2013 Ardura JPGN 2016

Toruner Gastroenterol 2008 Colombel peervoice.com 2013

Prednisone ↑↑↑↑

risque infx

Les infections et les Anti-TNF

• Tuberculose – Risque de réactivation si TB latente

– Test Tuberculine (PPD) de base

– ± Rx pulmonaire

• Hépatite B : – cas de réactivation

– Sérologie complète de l’hépatite B

• +/- dépistage Hép C et VIH selon les cas (ped) Ford AJG 2013

Ardura JPGN 2016 Colombel peervoice.com 2013

Les infections et vaccins

• Pas de vaccins vivants si pt immunosupprimé

– RRO / varicelle / Influenza oral

– Fièvre jaune / Typhoïde orale

– Mettre à jour pré-tx …si possible

– 4 semaines PRÉ-tx immunosuppresseur

• 2 sem si vaccins inactivés (meilleure réponse)

Ardura JPGN 2016

Le suivi du patient

Le suivi du patient par le pédiatre

• Patient doit être suivi q 3-6 mois minimum

• Suivi pédiatrique de routine

• Évaluer au besoin si état infectieux apparaît

• Collaborer avec le gastro-ped

– Suivre les possibles comorbidités / complications :

• Psychologiques, oculaires, osseuses, cutanées, néoplasie, etc.

Rufo JPGN 2012

Le suivi du patient par le pédiatre

• Suivre les bilans conjointement

– AN hépatiques, rénales, nutritionnelles, etc.

• Superviser Tx perfusion de biologiques

• Préparer le patient au processus de transition

La transition

• MII : Maladie chronique

• Lien fort avec les mds de l’enfance

• Important de bien préparer l’ado

à la transition vers le monde adulte

Autonomie / responsabilité

Connaissances

• Trouver un médecin de famille

Conclusion

• La MII en pédiatrie est très fréquente et en ↑

• L’atteinte est souvent extensive et sévère

• Différentes nouvelles modalités diagnostiques pr mieux caractériser et diagnostiquer ces Mx

• Trouver le Tx le + approprié pour chaque pt

• Avec un éventail de Tx qui s’agrandit de + en +

Merci

Période de questions