La mise à l’insuline dans le diabète de type 2: entre

La mise à l’insuline dans le diabète de type 2:

entre précipitation et inertie

Pr.B. Vialettes

Service de Nutrition, Maladies métaboliques, Endocrinologie

CHU La Timone, Marseille, France

Diagnostic Int Gluc TRT par HGO Echec des HGO

à doses maximales

Et

après?

Insuline

ultra

Précoce

« Origin »

Bed time

Association

Avec

HGO

GLP-1

Insulinothérapie

conventionnelle

Si

l’insuline

ne

marche pas

Que faire?

L’insulinothérapie au cours de l’histoire naturelle du diabète de type 2

1 2a et 2b 3 4

The ORIGIN Trial

NEJM 2012 6264 patients sous Glargine (titration G<0,95g/l)

6273 patients sous TRT standard

Population

•11,5% d’ITG

•5,0% de nouveaux DT2

•23% de DT2 sans TRT hypoglycémiant

•59% de DT2 sous HGO

•HbA1c moy: 6,4%

Population à fort risque cardio-vasculaire

•59% d’ATCD CV

•TRT: Statine (53%), IEC-ARA-2 (69%) BetaB (52%) Anti AG. (68,6%)

1- L’insulinothérapie ultra précoce

L’insuline lente dans les stades précoces du DT2:

une attitude faisable

Efficacité métabolique:

HbA1C :

Glargine : 6.2%

TRT standard: 6.5%

Pourcentage de patients sous insuline à 6 ans:

•Glargine: 83,5%

•TRT standart: 10%

Glycémie à jeun à 2 ans:

Glargine: 0,90g/l (0,79-1,04) (0,94 à 6 ans)

TRT standard: 1,19g/l (1,03-1,42)

Coprimary outcome: MI+/-Stoke+/- Death CV

Coprimary outcome

+ Revascularization

+/- Hosp. for

Congestive Heart failure

Death from any cause

Aucune différence

sur le

risque Cardio-vasculaire

Peut-on séparer les préventions primaires

et secondaires?

Prévention primaire

• 2543 patients sous glargine: 323 événements (2,21%)

• 2609 patients sous TRT standard: 287 évènements (1,89%)

• + 17% (NS)

Prévention secondaire

• 3720 patients sous glargine: 718 évènements (3,46%)

• 3666 patients sous TRT standard: 726 évènements (3,57%)

• - 3% (NS)

D’après « Learning from ORIGIN ». J. Diabetes 2012; 4: 191

Il existe des effets secondaires mineurs : prise de poids et hypoglycémies

Variation pondérale modeste: +2,1kg

Glargine: +1,6 kg

TRT standard: -0.5 kg

En revanche cette étude est rassurante pour le risque de cancer

au moins aux doses utilisées (0,40 U:Kg)

L’insuline influence-t-elle l’histoire naturelle

de la sécrétion insulinique?

Incidence du diabète chez les intolérants au Glucose

737 mis sous Glargine / 719 sous « TRT standard »

Réalisation d’une HPO après 4 sem. d’arrêt du TRT: Glargine: 25% de diabète

TRT standard: 31% de diabète

OR: 0,72, IC: 0,58-0,91, p< 0,006

HPO complémentaire 100 jours après arrêt du TRT: Glargine: 30% de diabète

TRT standard: 35% de diabète

OR: 0,80, IC: X-1,0, p=0,05

D’après Bolli GB, Consoli A, Giaccari A. Nutr Metab Card Vasc Dis 2012 22: 1007

Que conclure de ORIGIN ?

• L’insulinothérapie précoce est faisable, acceptée par les patients et permet un meilleur contrôle glycémique sans échappement

• Elle semble sans influence sur les complications micro- comme macro-vasculaires

• Elle entraine une prise modérée de poids (+2,1kg) et expose à des risques faibles d’hypoglycémies sévères (1/100 vs. 0,31/100 pt/an )ou symptomatiques(9,83 vs 2,68 pt/an)

• L’effet sur la préservation de la fonction cellulaire Bêta demeure à confirmer

Un outil disponible mais non absolument indispensable

L’insulinothérapie ultra

précoce

Une option qui a montré sa faisabilité sans montrer d’avantages significatifs

en termes de pronostic, il existe quelques effets secondaires

2a-Insuline « bed-time »

associée aux HGO

Une synergie intéressante avec la

metformine

N 2154 1020 1134 185 792 1084

Age (years) 58.6

(10.1)

59.5

(10.6) 57.9 (9.5) 52.5 (9.9)‡

61.2

(10.1)‡

57.9

(9.5)‡

Sex (male; %) 55.6 56.0 55.3 51.9 56.4 54.9

Race (White; %) 88.3 90.7 85.8 71.9 95.6 86.1

Region (USA; %) 31.3 21.2 40.4 58.9 12.8 38.8

History of diabetes

(years) 8.9 (6.2) 8.4 (6.0) 9.3 (6.4)§ 6.0 (4.1)‡ 9.1 (6.2)‡

9.3

(6.4)‡

Baseline HbA1c (%) 8.77

(1.05)

8.87

(1.07)

8.68

(1.02)

9.08

(1.28)

8.84

(1.02)

8.67

(1.03)

Baseline FPG (mg/dl) 198.8

(52.3)

201.6

(51.6)

196.2

(52.7)

214.2

(60.2)

199.3

(49.4)

195.8

(52.9)

Baseline body weight

(kg)

88.5

(17.7)

86.2

(17.4)

90.6

(17.7)

95.4

(19.8)

84.0

(16.3)

90.3

(17.5)

Tous 0-1HGO 2 HGO Met Sulf Met+Sulf

An analysis of early insulin glargine added to metformin

with or without sulfonylurea: impact on glycaemic control and hypoglycaemia

Fonseca V et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2011; 13 814–822

HbA1c

Poids

Fonseca V, 2011

Fonseca V et al. Diabetes, Obesity and Metabolism

2011; 13 814–822

HGO associé Prévalence Nb Evenements

N/pt/an

p

Hypo

symptomatique

Met 51/185 (27.6%) 1.81/pt/an 0.0001

Sulf 352/792 (44.4%) 4.88/pt/an

Met + Sulf 687/1084 (63.4%) 7.3/pt/an

Hypo sévère

Met 2/178 (1.1%)

Sulf 10/792 (1.3%) 0.02/pt/an

Met + Sulf 14/1030

(1.4%)

0.06/pt/an

Le bed time avec les HGO

Introduction de l’insuline plus efficace

si un seul HGO

encore plus efficace s’il s’agit de la metformine (avec moins de prise de poids et

moins d’hypoglycémies)

2b- Le choix entre les deux options:

Analogue du GLP-1 ou Insuline en

« bed time »

Primary-care observational database study

of the efficacy of GLP-1 receptor agonists and insulin in the UK Diabet Med. 2013 June; 30(6): 681–686.

LP1 and

9.3% 9.8%

-0.6% -1.2%

Le choix entre les deux options

Analogue du GLP-1 et Insuline

Ne se pose que chez le sujet

franchement obèse

L’association « Insuline « bed time » et « analogues du GLP-1 »

Une approche pour le sujet

franchement obèse quand l’un ou

l’autre est isolément inefficace

Cohérence de l’association Analogues de GLP1 et Insuline basale

Une imprégnation insulinique basale et post-prandiale (systémique et portale)

Une diminution de la charge orale en glucose et autres nutriments

Une réduction du poids et de l’insulino-résistance

Emprunté à Jendle J, Expert Opin Investig Drugs 2012; 21: 1463

Efficacy and safety comparison between liraglutide as add-on therapy to insulin and

insulin dose-increase in Chinese subjects with poorly controlled type 2 diabetes

and abdominal obesity

Chun-jun Li, et al. Cardiovascular Diabetology 2012, 11:142

84 pts DT2+ obésité

Insuline+ HGO

Suivi 12 semaines

HbA1c à T0: 8.79 et 8.69%

HbA1c à T12s: 6.88 et 6.93%

Delta Poids

Delta BMI

Delta Tour de taille

Efficacy and safety comparison between liraglutide as add-on therapy to insulin and

insulin dose-increase in Chinese subjects with poorly controlled type 2 diabetes

and abdominal obesity

Chun-jun Li, et al. Cardiovascular Diabetology 2012, 11:142

L’association Insuline bed time et

analogues de GLP-1 chez le

patient obèse

Une efficacité certaine

Un contrôle du poids

3- L’échec des HGO et le

passage à l’insuline

Attention à l’inertie thérapeutique

Predictive characteristics of patients achieving glycaemic control with insulin

after sulfonylurea failure

Y.-H. Lee et Al.

International Journal of Clinical Practice 2011; 65: 1076-84

1prémixe 2 prémixe Bed time 120 patients coréens, DT2+obésité

1

Durée plus courte

Dose plus faible

Excès poids moindre

Predictive characteristics of patients achieving glycaemic control with insulin

after sulfonylurea failure

Y.-H. Lee et Al.

International Journal of Clinical Practice 2011; 65: 1076-84

1prémixe 2 prémixe Bed time 120 patients coréens, DT2+obésité

1

Durée plus courte

Dose plus faible

Excès poids moindre

Cela ne sert à rien d’attendre,

bien au contraire!

Etude VADT,Peter Reaven

Score calcique à l’inclusion et effet de l’intensification du traitement du diabète

Absence Faible

Modéré Fort

28

Relation entre l’ancienneté du diabète et

l’incidence d’événements cardiovasculaires Rapport

de r

isque d

’événem

ent

card

iovascula

ire

1,4

1,2

0,4

1,0

0,8

0,6

0 6 9 3 21 18 24 12

Durée du diabète (années)

p = 0,0001

15

ADA 2008

Groupe standard

Groupe intensif

Bénéfice plus important du traitement intensif chez les patients ayant un DT2 peu évolué

VADT

« neutralité » à 15 ans

Intensification

4- Et quand l’insulinothérapie

semble inefficace?

Avant de chercher des insulino-résistances rarissimes

Le VLCD

L’association aux analogues du GLP-1

La sur-insulinisation globale: la

pseudo insulino-résistance

PréTRT Après 12 sem VLCD p

Poids (kg) 108,9 94,5 0.002

HbA1c (%) 8,6 7,1 0.02

Insuline (U/J) 72 (40-88) 0

Sous insuline (%) 50 0

Sous Cp (%) 93 86

Nombre de Cp/j 8 (6-12) 2 (0-8) 0.03

régime VLCD de 12 semaines chez des 13 diabétiques obèses

mal contrôlés (Capstick F. , Diabetes Res Clin Pract 1997)

Poids IMC

Ta syst

Cholest

Ta diast

T0 S8 M12

Dhindsa P. et al., Diabet Med. 2003

L’effet antidiabétique du VLCD (8 sem) se maintient plusieurs mois

Fructo-

samine

La sur-insulinisation globale: la

pseudo insulino-résistance Utilisation des analogues du GLP-1 avec l’insuline

MD MD Lirag 1.2 Lirag 1.8

date 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2011 2012

INS

bolus

U/j

24 11 24 37 15 24 24 24

INS

basal

U/j

30 26 30 30 20 26 26 22

HbA1

c%

11% 9.0% 9.4% 9.0% 11.2% 7.6% 6.8% 7.4%

Pds

Kg

91 86.5 92.3 93.5 87.9 89 90 89.5

En cas d’échec d’une

insulinothérapie conventionnelle

chez un patient obèse

Les ressources diététiques et

l’utilisation conjointe des analogues du

GLP-1 peuvent être envisagées

Diagnostic Int Gluc TRT par HGO Echec des HGO

à doses maximales

Et

après?

Insuline

ultra

Précoce

« Origin »

Bed time

Association

Avec

HGO

GLP-1

Insulinothérapie

conventionnelle

Si

l’insuline

ne

marche pas

Que faire?

L’insulinothérapie au cours de l’histoire naturelle du diabète de type 2

1: Faisable

mais

discutable

2a: Oui avec

metformine

ou

2b: Analogue du GLP1

3: OUI

mais

pas trop tard!

4: Penser

VLCD

Anal. GLP1

Merci de votre attention