La résistance aux antibiotiques : un enjeu de santé ... · antibiotiques, mécanismes de...

6 Le parrainage des antimicrobiens : vision 2010 PharmactuelVol. 42 Supplément 2 Décembre 2009

introduction

L’avènementdel’antibiothérapie,danslesannées1940,a complètement révolutionné le domaine médical etentraîné une réduction significative de la mortalitéassociéeauxmaladiesinfectieuses1.Malheureusement,larésistancebactérienneauxantibiotiquestraditionnelsarapidementconstituéunproblèmedesantéimportantàl’échellemondiale1.Larésistanceàlapénicillines’estdéveloppéedanslesannées1950,auxcéphalosporinesdepremièregénérationdanslesannées1970etauxcépha-losporinesdetroisièmegénérationdanslesannées1990.Aucoursdesdernièresannées,lafréquenceetl’ampleurdesinfectionscauséespardesbactériesrésistantesontaugmenté autant en milieu hospitalier qu’en milieucommunautaire2.Onpeutmaintenantobserverde larésistancechezpresquetouteslesbactériespotentielle-mentpathogènes.Ilyaenviron25millionsd’ordonnancesd’antibiotiquesécritesannuellementauCanada,etl’onconsidèrequeplusde50%desantibiotiquesprescritsseraientinappropriés,iln’estdoncpassurprenantdeconstaterledéveloppementderésistance2,3.

Les personnes hospitalisées sont particulièrementvulnérablesàlatransmissiondesbactériesrésistantes,enparticulierdanslesunitésdesoinsintensifs.Onestimeque60%desinfectionsnosocomialessurleplanmondialsont provoquées par des bactéries résistantes1. EnAmérique du Nord, environ un tiers des patientshospitalisésreçoiventunantibiotiquependantleurséjourhospitalier. L’usage inapproprié des antibiotiquesen prophylaxie varie entre 40 % à 75 % selon lesdiversesétudes,et30%à75%despatientsprésentantdesinfiltratspulmonairesreçoiventdesantibiotiquespourunecausenon infectieuse4-6.L’exposition inutileauxantibiotiques augmente non seulement le risque detoxicitépourlepatient,commeleseffetsindésirables,lesinteractions médicamenteuses, les surinfections, laprolongationdesmaladiesetmêmelamort,maisestaussiprincipalement responsable de l’émergence de larésistance. Le lien entre l’usage d’antibiotiques etl’émergenced’unerésistancebactérienneestclair:lerecours indiscriminé aux antibiotiques favorisel’émergenced’unerésistancebactérienne7.

Résumé

objectifs :Décrirelesfacteursépidémiologiquesresponsablesdelarésistance;présenterlesétapesdudéveloppement de la résistance ; énumérer lesprincipauxmécanismesderésistance;identifierlesbactériesrésistantes lespluspréoccupanteset lesmoyensdeprévention.

source de données et sélection des études :Nous avons procédé à une revue de la littératurescientifique à l’aide de PubMed, consulté lesbibliographiesdesarticlesretenuspourtrouvertouteautreréférencepertinenteetmenédesrecherchestraitantdelarésistancesurdessitesInternet.

analyse des données :Ladécouvertedesantibio-tiquesaconstituéunprogrèsmédicalextraordinaire,quiapermisd’améliorerlepronosticdesinfections.Cependant,unerésistanceàcesproduitss’estrapide-mentdéveloppéeetaévolué jusqu’àconstituerunproblèmedesantéimportantàl’échellemondiale.Lesconséquences en sont très nombreuses, dont uneaugmentationdelamorbiditéetdelamortalité,unaccroissementdescoûtsdessoinsdesanté,causépardes hospitalisations plus longues, et la nécessité d’utiliserdesmédicamentspluscoûteuxetsouventplustoxiques.Certainesinfectionsrésistentmêmeàtouslesantibiotiquesactuellementdisponiblessurlemarché.

Conclusion

Exerçantunepressionsurlesmicro-organismes,l’usageabusifdesantibiotiquesestleprincipalfacteurépidémiologiqueresponsablede l’émergencede larésistance.Denombreusesespècesbactériennesontdéveloppédesmécanismesderésistanceàplusieursclasses d’antibiotiques. En milieu hospitalier, letraitementdesinfectionscauséesparcesbactériesmultirésistantesdevientdeplusenplusproblématique.L’usageoptimaldesantibiotiquesconstituelapierreangulairedelaréductiondel’antibiorésistance.Unecollaborationmultidisciplinaireetlamisesurpiedd’unprogrammedesurveillanceefficacede l’usagedesantimicrobiens devraient être intégrées dans lesobjectifsd’améliorationdelaqualitédessoinsdanstouslesétablissementsdesanté.

mots clés : résistancebactérienne,résistanceauxantibiotiques,mécanismesderésistance,programmesdesurveillanceantibiotique.

Sylvie Carle, B.Pharm, M.Sc., est pharmacienne et adjoin-te aux soins pharmaceutiques au Centre universitaire de santé McGill

articLe 1

La résistance aux antibiotiques : un enjeu de santé publique important ! Sylvie Carle

7Le parrainage des antimicrobiens : vision 2010 PharmactuelVol. 42 Supplément 2 Décembre 2009

résistance bactérienne

Définitions

Unmicro-organismeestconsidéré«résistant»lorsquesaconcentrationminimale inhibitrice(CMI)estplusélevéequecellequiinhibeledéveloppementdelamajoritédesautressouchesdelamêmeespèce1.LesCMIcibléespourunesensibilité,unesensibilitéintermédiaireouunerésistance microbiologique pour chaque espèce debactéries et pour chacun des antibiotiques sontdéterminéesparunlaboratoireindépendant,leClinicalandLaboratoryStandardsInstitute(CLSI)etmisesàjourrégulièrement.Enfait,unesoucheestdite«résistante»lorsquelaconcentrationd’antibiotiquequ’elleestcapabledesupporterestplusélevéequelaconcentrationquel’onpeutatteindrein vivoàlasuited’untraitement.

Parfois,larésistanceàunantibiotiqueconfèredelarésistanceàunautreantibiotique,etc’estcequel’onappellelarésistancecroisée.Lesbactériessontditesmultirésistanteslorsqu’àlasuited’uneaccumulationderésistancesnaturellesetacquises,ellesnesontsensiblesqu’àunpetitnombred’antibiotiques.Ellessontalorsrésistantes à plusieurs antibiotiques ou classespharmacologiquesd’antibiotiques8-10.

Facteurs contribuant à l’émergence et à la propagation de la résistance

L’émergenceetlapropagationdelarésistanceauxantibiotiquessontlerésultatd’unepressionsélectiveexercée par les agents antimicrobiens et de latransmission de micro-organismes résistants9.L’expositionàunantimicrobienfavoriselasurviedessouchesbactériennesrésistantesprésentesdansunepopulation.Laréductiondelapressionsélectivedesantibiotiquesestimportantepourprévenirl’émergenced’une résistance microbienne et préserver le pluslongtemps possible l’efficacité des médicamentsdisponibles.La figure1présente lamanièredont lapressionsélectivede la résistance s’effectue11.Elledécrit les événements qui suivent une mutationspontanée dans une population bactérienne. Si lamutationfavorisel’émergenced’unerésistanceàunantibiotique,celui-civadétruirelesautresbactériesetsélectionnerlasouchemutante.Lesmutantsvontsemultiplieretdevenirprédominants.

Lorsquelesmesuresdeluttecontrelesinfectionssontinadéquates,commele lavagedesmains, lesclonesrésistantspeuventsepropagerd’unpatientàl’autreenproduisantuneéclosionmonoclonaleouoligoclonale,c’est-à-direquetoutes lesbactériesrésistantessont

Figure 1. Sélection de souches résistantes aux antimicrobiens11Figure 1. Sélection de souches résistantes aux antimicrobiens11

Traduit de la référence 11, Campagne de prévention de la résistance antimicrobienne du CDC américain.

Figure 2. Émergence et propagation de souches résistantes10

Traduit de la référence 11, Campagne de prévention de la résistance antimicrobienne du CDC américain.

8Le parrainage des antimicrobiens : vision 2010 PharmactuelVol. 42 Supplément 2 Décembre 2009

identiquesàlasoucheoriginalemutanteouprésentent

un nombre restreint de clones. Par opposition, la

pressiondesélectionauxantibiotiquesfavoriseune

épidémiologiepolyclonale,c’est-à-direlaprésencede

clonesmultiples.Lafigure2illustrel’interactiondeces

deux facteurs sur l’émergenceet lapropagationde

souchesbactériennesrésistantes10.

Lesprincipauxfacteurscontribuantàl’émergenceetà la propagation de la résistance bactérienne sontprésentésautableauI12,13.

Usage inapproprié d’antibiotiques

L’usageabusifdesantibiotiquesouleurutilisationina-déquateestprincipalementresponsabledel’émergencede la résistancemicrobienne,etcelle-ci augmenteà

Figure 2. Émergence et propagation de souches résistantes10

tableau i : Facteurs contribuant à la résistance aux antibiotiques12,13

Figure 1. Sélection de souches résistantes aux antimicrobiens11

Traduit de la référence 11, Campagne de prévention de la résistance antimicrobienne du CDC américain.

Figure 2. Émergence et propagation de souches résistantes10

Facteurs exemples (liste non exhaustive)

Émergencedelarésistance Usageabusifd’antibiotiques;Gravitéaccruedel’étatdesmaladeshospitalisés;Manquedefidélitéautraitement;Duréetropcourteoudosesous-thérapeutique;Diagnosticnonconfirméd’infectionbactérienne;Utilisationinadéquated’antibiotiquesdanslespaysenvoiededéveloppement.

Propagationdessouchesrésistantes Mesuresd’hygièneinadéquatesdansleshôpitaux;Non-respectdesdirectivesdeluttecontrelesinfections;Promiscuitédespatientshospitalisés;Réductiondupersonnelinfirmieretdesoutien;Déplacementsaccrusdespatients(transfertsdepatientscolonisésouinfectésentrehôpitauxetmilieucommunautaire);Voyagesinternationaux.

Utilisationd’antibiotiquesdanslesecteur Animauxdestinésàlaconsommation; agro-alimentaire Agricultureetaquaculture.

Utilisationd’antiseptiquesetdedésinfectants Agentsantibactériensdanslesproduitsd’entretienménager,ledentifrice,lespastillescontrelemaldegorge,lessavons,etc.

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l’échellemondiale1.Lenombrecroissantdepatientsplusâgésouprésentantdesdéficitsimmunitairesplusmar-qués,lesinterventionschirurgicalespluscomplexes,l’uti-lisationaccruedeprocéduresinvasives,lessystèmesdesoutiendesfonctionsvitalesplusavancés,commelaven-tilationassistée,favorisentuneutilisationfréquenteetparfoisinappropriéed’antibiotiquesàlargespectred’ac-tivité9,13.Lestraitementsdespatientssimplementconta-minés ou colonisés constituent un des principauxexemplesd’usageabusifdesantibiotiques.L’arrêtdutrai-tementempiriquelorsquelesculturessontnégativespourraitréduireconsidérablementl’utilisationd’antimi-crobiens.Enmilieucommunautaire,lapressionenviron-nementalesurlecorpsmédicalpourl’obtentiond’uneordonnanceaégalementcontribuéfortementaudévelop-pementdelarésistance.Paradoxalement,lasous-utilisa-tionparmanqued’accès,posologieinsuffisante,mauvaiseobservanceouantibiotiquenonappropriésemblejouerunrôleaussiimportantdansl’accroissementdelarésis-tancequelasur-utilisation1,9,13.

Utilisation d’antimicrobiens dans le secteur agro-alimentaire

L’utilisationd’antimicrobiensdans lesecteuragro-alimentairecontribueaufardeauenvironnementaldelarésistance, puisque des populations bactériennescomportant de nombreuses souches résistantes auxantibiotiques sont libérées dans les excréments. Letransfertd’agentspathogènesrésistantsdesanimauxauxêtreshumainspeutaussisefaireparvoiedecontactdirectouaumoyend’eauoudenourriturecontaminéesetpermettre le transfertdegènesde résistanceauxbactérieshumaines.LetableauIIprésentelesprincipauxantibiotiquesutilisésetlesprincipalesraisonsdeleurutilisation14-18.

Utilisation d’antiseptiques et de désinfectants

Lesantibactériens,présentsdans lesdentifricesetincorporés dans de nombreux produits d’entretienménager,accroissentlapressionsélectivedesouchesbactériennesrésistantesàcesagents.Unefoisprésent,le

secteur agro-alimentaire raisons de leur utilisation antibiotiques utilisés

Animauxdestinésàlaconsommation Favoriserlacroissance; Glycopeptides,quinolones,Prévenirlesinfectionschezles streptogramines,aminosidesetanimauxensantévivantdansdes céphalosporines.espacesrestreints;Traiterlesanimauxmalades.

Aquaculture Limiterlaproductiondebactéries Salmonicultureutilisantdesurlespoissons. grandesquantitésdetétracyclines etdequinolones.

Fruitsetlégumes Allongerlapériodedeconservation; MaraîchersaméricainsContrôleretprévenirlesinfections pulvérisantlesculturesavecd’originebactérienne. delatétracyclineoudela streptomycine.

tableau ii : Antibiotiques utilisés dans le secteur agro-alimentaire14-18

mécanismeconférantlarésistancepeutentraînerunerésistancecroiséeàl’égardd’autresantimicrobiens12.L’usaged’antibiotiquestopiquesaaussiétéassociéaudéveloppementderésistanceauxagentsutilisés19.

Étapes du développement de résistance à grande échelle

Lesbactériesdéveloppentdelarésistanceàlasuited’une exposition aux antibiotiques. La résistanceantibiotiquesedéveloppeàgrandeéchelleselon lesétapes suivantes : sélectiond’organismes résistants,éliminationdelaflorenormalesensibleaumédicamentetcolonisationaveccesmicro-organismesrésistants,contactd’unepersonneàl’autreettransmissiondansl’environnementpuisfinalementlatransmissionglobale12.

origine génétique de la résistance et modalités de transfert génétique

Larésistancebactérienneàunantibiotiqueestd’originegénétique.Lesgènesderésistancesetrouventsoitdanslechromosome(résistancechromosomique),soitdansunélémentmobile,commelesplasmides,lesélémentstransposables ou les intégrons (résistance extra-chromosomique).Larésistancepeutêtresoitnaturelle,soitacquise20,21.

Résistance naturelle (ou intrinsèque)

Les gènes de résistance font partie du patrimoinegénétiquedelabactérie.Larésistancenaturelleestuncaractèreprésentcheztouteslessouchesappartenantàlamêmeespèce.Cetypederésistanceestdétectédèsles

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premières études réalisées sur l’antibiotique afin dedéterminersonactivitéetcontribueàdéfinirsonspectreantibactérien. Cette résistance peut être due àl’inaccessibilitédelaciblepourl’antibiotique,àunefaibleaffinitédelaciblepourl’antibiotiqueouencoreàl’absencedelacible.Parexemple,larésistancedesentérobactériesetduPseudomonasauxmacrolidesoudesbactériesàgramnégatifàlavancomycineestnaturelle.Larésistancebactérienne naturelle est permanente et d’originechromosomique. La résistance naturelle est stable,transmiseàladescendance(transmissionverticale)lorsdeladivisioncellulaire,maisellen’estgénéralementpastransférable d’une bactérie à l’autre (transmissionhorizontale)20-22.

Résistance acquise

Lesbactériespeuventdévelopperdelarésistanceàunantibiotiquepréalablementsensible,cequiimpliquedeschangementsgénétiques.Cetterésistanceestsouventinstable.Ceschangementspeuventêtrededeuxtypes:soitunemutationspontanée,soitl’acquisitiondegènesparunautremicro-organisme20-22.

Mutation chromosomique spontanée (évolutionverticale)

Lamutationchromosomiquespontanéeconstitueunmécanismederésistanceauxantibiotiqueschezenviron10à20%desbactéries.Lesgènesderésistancesesituentalorsdanslechromosomedelabactérie.Unemutationn’affectequ’uncaractère,etlarésistanceneconcernegénéralement qu’un antibiotique ou qu’une familled’antibiotiques ayant le même mécanisme d’action.L’utilisationd’uneassociationdedeuxoudeplusieursantibiotiquessemblepouvoirprévenirl’émergencedemutants résistants. Par exemple, la résistance à larifampicineetauxquinolonesrésulte toujoursd’unemutation20-22.

Acquisition de gènes de résistance par un autre organisme (évolutionhorizontale)

Larésistancebactérienneparacquisitiond’informationgénétiqueexogènereprésentelamajoritédescasisolésencliniqueets’observeaussibienchezlesbactériesàgrampositifqu’àgramnégatif.L’acquisitiondenouveaumatérielgénétiquepeutsefairesoitparéchangedirectdematérielchromosomique,soitparéchanged’élémentsmobiles.Danscederniercas,lesgènesderésistancesetrouvent dans un fragment d’ADN bactérien situé àl’extérieur et sur certains éléments mobiles duchromosome,telslesplasmides.Cetteformederésistanceesttransférabled’unebactérieàl’autreetmêmeàdesbactériesd’espècesdifférentes.Letransfertd’unseulplasmideaugmenteaussi lerisqued’unerésistanceàplusieurs médicaments. Par exemple, le Shigella,responsabledeladiarrhée,peuttransférerunplasmideavecrésistanceàquatreoucinqantibiotiquesdifférents.

Lesgènesoulesgroupesdegènesderésistancepeu-vent s’acquérir par transformation, transduction ouconjugaison.La transformationpermetl’acquisitionetl’incorporationd’ADNlibredansl’environnement(dénu-dé)àlasuitedelamortdelabactériemère.(Exemple:legonocoquerésistantàlapénicilline).Latransduction estunmécanismedetransfertdegènes,dontlevecteurestunvirusbactérienappelébactériophage.Cemécanismepermetletransfertd’informationgénétiqueentrebacté-riesappartenantessentiellementàlamêmeespèce.Lesplasmidessontsouventtransférésparconjugaison.Laconjugaisonestunprocessusaucoursduquell’ADNesttransféréd’unebactériedonatriceàunebactérierécep-triceparunmécanismecomplexenécessitantunétroitcontactcellulaireetresponsableengrandepartiedel’émergenced’unerésistancechezlesbactériespathogè-nes.Enpareilcas,larésistancesetransmetauxbactériesfilles.Lesbactériesayantreçucetélémentmobilepeu-ventserétabliretredevenirsensiblesauxantibiotiquessiellesnesontpasexposéesàcesderniers20-22.Lafigure3résumelamanièredontlesbactériespeuventacquérirdelarésistanceauxantibiotiques11.

mécanismes de résistance

Ilexistequatremécanismesprincipauxparlesquelslesmicro-organismesdéveloppentdelarésistance,etilssontprésentésautableauIII20.

Inhibition enzymatique

Lemicro-organismeproduituneenzymequidétruitouinactivel’antibiotique.Laproductionenzymatiquepeutêtreinduiteparunfacteurexterne(unautreantibiotique)ouconstante(nonaffectéeparstimuliexternes).Onappelleinductibleunerésistancequiseproduitàlasuited’uneexpositionàunagentd’uneclassepharmacologiquedonnéeetconstitutivelorsquelesgènesàl’originedelarésistances’exprimentenpermanence,mêmeenl’absencedetoutantibiotique20-22.

Production de ß-lactamases

Lesβß-lactamasessontdesenzymesproduitesparlesbactériesettransmisespardeschromosomesoudesplasmides.Ellesconstituentunmécanismederésistancetrèsefficace.Lesβß-lactamasesinactiventleslactaminesendétruisantlelienamidesurlecyclelactame.Puisquecesontlesantibiotiqueslesplusprescritsaumonde,iln’estpasétonnantquelarésistanceàcetteimportanteclassedemédicamentsposeunproblèmeinquiétant20-22.Parmilesbactériesàgrampositif, leStaphylococcus aureus ainsi que l’entérocoque sont les pathogènesles plus susceptibles de produire des ß-lactamasestransmises par des plasmides et d’hydrolyser lespénicillinesoulescéphalosporines.Lesbacillesàgramnégatif (BGN), en particulier les entérobactéries,produisentunegrandevariétédeß-lactamases,quisontsubdiviséesenplusieurssous-groupes.Ainsi,ilexiste

11Le parrainage des antimicrobiens : vision 2010 PharmactuelVol. 42 Supplément 2 Décembre 2009

Figure 3. Émergence d’une résistance acquise aux antimicrobiens11

tableau iii : Mécanismes de résistance 20

Figure 3. Émergence d’une résistance acquise aux antimicrobiens11

Traduit de la référence 11, Campagne de prévention de la résistance antimicrobienne du CDC américain. Les XX de la nouvelle bactérie signifie qu’elle a maintenant acquis de la résistance.

Traduit de la référence 11, Campagne de prévention de la résistance antimicrobienne du CDC américain. Les XX de la nouvelle bactérie signifient qu’elle a maintenant acquis de la résistance.

mécanismes de résistance conséquences

Inhibitionenzymatique Productiond’uneenzymequiinactiveoudétruitl’antibiotique;Mécanismederésistanceleplusrépandu.

Réductiondelaperméabilitécellulaire Changementsdeperméabilitédelaparoioudelamembranebactérienneempêchantlemédicamentd’atteindresacible.

Altérationdessitesdeliaisonciblésparl’antibiotique Baissedel’affinitédel’antibiotiquepoursonsited’action.

Pompesàefflux Antibiotiqueéjectédelacellulepartransportactifetsited’actiondevenantinaccessible.

plusieurs familles de ß-lactamases, et on découvrerégulièrement de nouvelles familles importantesd’enzymes20-22.

Audébutdesannées1980, lescéphalosporinesdetroisièmegénération(C3G)ontétécommercialisées,maisàlasuitedeleursur-utilisationpourletraitementdeplusieurs infections, des changements relativementmineursdesséquencesdesgènesoriginauxontentraînéunemodificationsignificativedel’affinitédesenzymespour le substrat, et il s’est développé un groupe deß-lactamasesàspectreétendu,lesBLSEouESBL.LamajoritédecesBLSEestdérivéedesspectresTEM-1etSHV-123-26.Actuellement, ilexisteplusde90typesdeß-lactamasesTEMet25typesdeß-lactamasesSHV.DenouvellesfamillesdeBLSEontétédécritesrécemment(CTX-M,OXA,etc.).Lafigure4présenteunexempledeconséquencesduesàunesurutilisationdesC3G23-26.

Larésistanceaévoluérapidement,etlasubstitutiond’unpetitnombred’acidesaminésdesβß-lactamasesapermis ensuite à un certain nombre de bactéries dedevenirencoreplusrésistantes,lesβß-lactamasesmédiéesparlegèneAmpCoucéphalosporinasesdehautniveau.Récemment, l’hyperproductiondecéphalosporinaseschromosomiquesdetrèshautniveauaconféréégalementunenouvellesortederésistanceauxC3G.Cesenzymesnedétruisentpasl’antibiotiquemaisinhibentl’accèsàsonsited’action.Ellessontsynthétiséeschezdesespècesnaturellement productrices de céphalosporinasesinductibles(entérobactéries,Pseudomonas aeruginosa)qui, à la suited’unemutation,enproduisenten trèsgrandesquantités.Ils’agitd’unphénotypequalifiéde« hyperproduction de céphalosporinases » ou de «céphalosporinasesdéréprimées»23-26.

12Le parrainage des antimicrobiens : vision 2010 PharmactuelVol. 42 Supplément 2 Décembre 2009

Parsurcroît,laproductiondecarbapénémasesoudemétallo-ß-lactamases par les BGN peut les rendrerésistantes à toutes les ß-lactamines, y compris lescarbapénèmes.

Bref,l’augmentationprogressivedelarésistanceauxpénicillines,auxC1G,C2GetauxC3Gavecl’apparitiondes BLSE, puis la diminution de l’efficacité desinhibiteurs de ß-lactamases et finalement laproductiondecarbapénémasesinactivantlescarbapénè-mesrestreignentconsidérablementl’arsenalthérapeuti-que dont nous disposons et rendent le traitementantibiotiquedesinfectionsrésistantesdeplusenpluscomplexe23-26.LetableauIVprésentelesdifférentstypesdeß-lactamases23-26.

Mentionnonsqu’ilexisted’autresenzymespouvantdétruire d’autres classes pharmacologiques :l’aminoglycoside (AMG) acétyltransférase, l’AMGadényltransféraseoul’AMGphosphotransférasepeuventdétruirelesaminosides,etl’érythromycineestéraseoulechloramphénicol acétyltransférase en sont d’autresexemples23-26.

Réduction de la perméabilité cellulaire

Lesbactériessontdesmicro-organismesunicellulaires:unemembranecytoplasmiquesépareleurcytoplasmedumilieuexterne.Lesbactériesàgramnégatifsontégalementmuniesd’uneenveloppeadditionnelle,laparoiexterne,quisertdebarrièreetprotègelesprotéinesdeliaisonauxpénicillines(PLP)dumilieuexterne.Lesnutrimentsetlesantibiotiquesdoivent traversercetteenveloppepourpénétrerdanslabactérie.Lepassagesefaitpardiffusionpassiveàtraverslescanauxqueformentlesprotéinescaniculairesnomméesporines25,26.Laréductionde laperméabilité cellulaire se produit par diminution del’entréedel’antibiotiquesursonsite,provoquéeparunemodificationdelaperméabilitédelamembraneinterneouexternedelabactérie.Unealtérationdesporinesdanslaparoidesbactériesàgramnégatifpeutréduireoubloquerlapénétrationdel’antibiotiquejusqu’àsonsited’action.Cetteformederésistances’exercegénéralementàl’endroitdeplusieursantibiotiquesappartenantàplusd’uneclasse,étantdonnéquedenombreuxmédicamentsdifférentspeuventemprunterlamêmeporine.D’autrepart, larésistanceestspécifiquequandunseulagentempruntecetteporine.Parexemple, larésistancedePseudomonas aeruginosa à l’imipénem illustre larésistancespécifiquecauséeparlaperted’uneporine

Figure 4. Conséquences d’une surutilisation de céphalosporines de 3e génération23-26Figure 4. Conséquences d’une surutilisation de céphalosporines de 3e génération23-26

BGN : Bacilles à gram négatif; BLSE : �-lactamases à spectre étendu; ERV : Entérocoque résistant à la vancomycine

BGN : Bacilles à gram négatif; BLSE : ß-lactamases à spectre étendu; ERV : Entérocoque résistant à la vancomycine

13Le parrainage des antimicrobiens : vision 2010 PharmactuelVol. 42 Supplément 2 Décembre 2009

tableau iv : Famille de βß-lactamases23-26

types de ß-lactamases antibiotiques inactivés ne sont pas inactivés

Pénicillinases PénicillineG,aminopénicillines, Cloxacilline,céphalosporines.carboxypénicillineseturéidopénicillines.

Céphalosporinasesdebasniveau Pénicillines,C1GetparfoisC2G. C3G,céphamycines1,carbapénèmes.

BLSE Pénicillines,C1G,C2G,C3G. Céphamycines1,Associationavecuninhibiteurdeß-lactamases2carbapénèmes.

Céphalosporinasesdehaut Pénicillines,C1G,C2G,C3G, Céfépime, ettrèshautniveau(hyperproductive) céphamycines1etassociation Carbapénèmes. avecinhibiteurdeß-lactamases.

Carbapénémases Touteslesß-lactaminesycompris Fluoroquinolones(parfoisrésistancelescarbapénèmes. associée).

BLSE: ß-lactamases à spectre étendu ; CGI : Céphalosporines de 1re génération ; CG2 : Céphalosporines de 2e génération ; CG3 : Céphalosporines de 3e génération1- Céfoxitine, céfotétan2- Acide clavulanique et tazobactam

propreauxcarbapénèmes25,26.Lesmutationsdesporinesjoueraientunrôle importantdans l’émergenced’unerésistance,particulièrementàlasuited’uneréductionducalibre des canaux ou du nombre de porines.L’imperméabilitéliéeauxporiness’associesouventàlasynthèsedeβß-lactamasespourconférerunerésistanceàla bactérie. Il arrive à l’occasion qu’une bactérie nedeviennerésistantequelorsquecesdeuxphénomènesseproduisent simultanément. Par exemple, pour lesbactériesEnterobacter sp.etSerratia sp.,larésistanceàl’imipénemrésulteà la foisd’unemodificationde laperméabilitécellulaireetd’unehaussedelasynthèsedesß-lactamaseschromosomiques25,26.

Altération (ou modification) des sites de liaison

Phénomèneengendrépardeschromosomesoudesplasmides,cemécanismederésistanceproduitunebaissedel’affinitédel’antibiotiquepoursonsited’action.Voiciquelquesexemplesdecemécanismederésistance:

1.Altérationdesprotéinesdeliaisonauxpénicillines(PLP)aussiconnuessousPBP(Penicillin Binding Protein)

Cephénomèneréduitl’affinitédelacible(PLP)pourlesß-lactamines soit par une mutation des gèneschromosomiques, soit par l’acquisition de gènessupplémentaires exprimant de nouvelles PLP. Cemécanismederésistanceestimportantchezlescocciàgrampositif, comme leStaphylococcus aureus et leStreptococcus pneumoniae,alorsqu’ilseraitbeaucoupplusrarechezlesbactériesàgramnégatif.Parmiles

bactériesàgramnégatif,larésistanceparaltérationdesPLPs’observechezlesespècesdugenreNeisseriaet,plusrarement,chezl’Haemophilus influenzae20,22,26.

2.Altérationdessitesdeliaisonribosomaux

L’altérationintracellulairedelasous-unitéribosomaleciblée dans la bactérie peut atténuer les effetsantibactériensdesmacrolides,delaclindamycine,desaminosides ou du chloramphénicol. Cette altérationcauseuneinhabilitéd’inhibitiondelasynthèseprotéiqueetdelacroissancebactériennepourlesantibiotiquesquinepeuventplusselierausiteribosomal20,22,26.

3.Altérationdel’ADN-gyraseetdelatopoisomérase

L’ADNgyraseestuneenzymenécessaireàl’activitédesquinolones.Desmutationsspontanéesd’unseulacideaminédel’ADNgyraseengendredelarésistance.IlenestdemêmepourlesmutationsdelatopoisoméraseIV20,22,26.

4.Altérationdesprécurseursciblesdelaparoicellulairebactérienne

Cephénomènepeutêtreinduitparl’utilisationdelavancomycine,commepourl’entérocoquerésistantàlavancomycine20,22,26.

5.Altérationdesenzymescibles

Unemodificationde ladihydroptéroatesynthétaserésistant à la liaison avec les sulfamidés et de ladihydroptéroateréductaseinsensibleautriméthoprimentraîneégalementunerésistance.Larésistancedesbactéries à gram négatif envers les sulfamidés est

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attribuable aux plasmides générant des enzymesrésistantes20,22,26.

Pompes (transporteurs) à efflux

L’antibiotiquenepeutatteindresonsited’actionparpompageactifdel’antibiotiqueàl’extérieurdelabactérie(efflux). Les transporteurs d’efflux de plusieursmédicamentssontdescomposantsnormauxdescellulesbactériennesetcontribuentpourune largepartà larésistance intrinsèque des bactéries à de nombreuxagentsantibactériens.Cespompesontbesoind’énergie.L’expositionauxantibiotiquesfavoriseunesurexpressionparmutationdetransporteurs,entraînantunehaussedelarésistancebactérienne.Ilestégalementpossiblequ’unerésistancepareffluxapparaisseàcausedel’expositionàunantibiotiqued’uneautreclasse.Ainsi,onsaitquelaciprofloxacine peut favoriser l’émergence d’unerésistanceàlacéphalosporineparlavoiedecemécanisme.Parmilesbactériesd’importancecliniquemuniesd’unepompeàeffluxcommemécanismederésistance,ontrouvel’E.colietleShigella.LeS. aureuspeutégalementcomporterunepompeàeffluxluipermettantd’acquérirunerésistanceauxmacrolides20,22,26.

LetableauVprésentelesmécanismesderésistancemajeursdesprincipalesclassespharmacologiques1-3,20.

bactéries pathogènes résistantes préoccupantes

Larésistanceauxbactériesàgrampositifetàgramnégatifconstitueunproblèmeimportantquiprenddel’ampleur.Enfait,ilconstituemêmeunenjeudesantépublique,etc’estenmilieuhospitalierquel’onretrouveleplusgrandnombredebactériesrésistantes,enparticulierdans les unités de soins intensifs, où les patientsprésententsouventdesfacteursderisqueimportants,telsl’expositionantérieureauxantibiotiques,l’immunosup-pressionouunechirurgiemajeurerécenteainsiqu’unétatfragilisénécessitantlaprésenced’uncathéterveineuxcentraloud’unesondeurinaire,laventilationmécaniqueassistée,l’intubationoul’alimentationparentérale27.

Bactéries à gram positif

Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

LeStaphylococcus aureusrésistantàlaméthicilline(SARM)estunebactérieàgrampositifpouvantcauserdesinfectionsnosocomialesgraves.IlfutisoléenEuropepourlapremièrefoisen1960.LesinfectionsàSARMsem-blents’êtredisséminéesrapidementauxÉtats-Unisetêtredevenuesendémiquesdansplusieurshôpitauxamé-ricainsdurantlesannées1980alorsque10à40%desisolatsdeS. aureusétaientconfirmésrésistantsà laméthicilline.AuCanada,lapremièresouchefutidentifiéeen1979,etlapremièreépidémieseproduisiten1981.Lesrésultatsd’uneétudenationaleréaliséedanslecadredu

Programmecanadiendesurveillancedesinfectionsnoso-comialesrévélèrentqu’entre1995et2004, le tauxdeSARMdansleshôpitauxcanadiensétaitpasséde0,46à5,9caspour1000hospitalisations28.Selonuneautreétudeeffectuéedans48centrescanadiensen2006,11700des29000patientshospitalisésporteursdeSARMprésen-taientuneinfection.AuQuébec,lenombredesouchesdeSARMsoumisesauLaboratoiredesantépubliquepouranalyseaaugmentéconsidérablementàlafindesannées199028,29.Lafigure5présenteletauxd’incidenceglobaledeSARMpour1000admissionsdansleshôpitauxduCanada,de1995à2007,etmetenévidencelahausseconstantedunombredecas27.

SARM hospitalier (SARM-N)

Le SARM devient résistant à la méthicilline parl’acquisitiond’ungèneproduisantunemodificationdelaprotéineliantlapénicilline(PLP2a).Cetteprotéineestencodée par le gène mecA localisé sur un élémentgénétiquemobile.Elleagitcommetranspeptidase,reliantlespeptidoglycanesessentielsàlastructuremembranairedelacellulebactérienne.LesPLP2asontdifférentesdesPLP ordinaires par leur très faible affinité pour lesantibiotiquespossédantunanneauß-lactame.Pourcetteraison, lespénicillines, lescéphalosporinesetautresß-lactaminesnesontpasactivescontreleSARM-N,etunerésistancecroiséeseproduitaveclaclindamycine,lescarbapénèmes,lesmacrolidesetlestétracyclines.Lavancomycinedevientunealternativepossibledepremièreintention.Aucoursdesdernièresannées,denouvellesmoléculespluscoûteusesettoxiquesontétésynthétiséespournousaiderdans la luttecontre leSARM,tels lelinézolide,latigécycline,ladaptomycine,leceftobiproleetladalbavancine28,29.

SARM-communuautaire (SARM-C)

OncontractegénéralementleSARMgénéralementenmilieuhospitaliermaisdepuisquelquesannées,denou-vellessouchesdeSARMapparaissentenmilieucommu-nautaire. Contrairement au SARM-N, le SARM-C sepropagedanslapopulationenbonnesanté,oùlesindivi-dussontencontactphysiqueétroit,commechezlesspor-tifs,lesenfantsengarderie,lesdétenus,lesmilitairesetlesautochtones.LepremiercasaétédécritauxÉtats-Unisen1982avecunesouchepeuinvasive,résistanteauxß-lactamines,mais sensibleàd’autresantibiotiques,commeladoxycyclineetlaclindamycine.Depuis,lafré-quenceetlagravitédecesinfectionsestenaugmentationconstante30,31.Depuis2004,certainessouchespluspatho-gènesontémergéetsontapparuesauCanada.Lessou-chesUSA300etUSA400présententunemultirésistanceetpeuventêtrelacausedenécrosetissulaireetd’infec-tionsinvasivesplusgraves.Uneexcellenterevuesurlesujet a été publiée dans un précédent numéro duPharmactuel31.

15Le parrainage des antimicrobiens : vision 2010 PharmactuelVol. 42 Supplément 2 Décembre 2009

tableau v : Principaux mécanismes de résistance selon la classe pharmacologique1-3,20

antibiotiques résistance chromosomique résistance extra-chromosomique

Aminosides iperméabilité, Inactivationparacétyltransférases,Modificationdelacible nucléotidyltransférasesetphosphotransférases.(protéineS12sous-unité30S).

ß-lactamines i perméabilité, Inactivationpardiversesß-lactamasesoui affinitédesPLP, carbapénémases.i synthèsedesPLP,SynthèsedenouvellesPLP,Inactivationenzymatiquepardescéphalosporinases.

ß-lactamines&inhibiteurs Inactivationpardescéphalosporinases Inactivationparß-lactamaseshyperproductricesdeß-lactamases chromosomiques. etß-lactamasesrésistantesauxinhibiteurs.

Glycopeptides Modificationdelacible,i affinité,ERV,6gènesderésistanceidentifiés(VanA,VanB,etc).

Macrolides Méthylationduribosomebactérien(ARN23S).

Chloramphénicol i perméabilité Effluxactif,Inactivationparacétyltransférases.

Quinolones ModificationdelacibleADN-gyraseoutopoisoméraseIV(gènegyrA,gyrBouparC)parmutationspontanée,i perméabilité.

Rifampicine Modificationdelacible(ARNpolyméraseADNdépendante).

Sulfamidés i perméabilité, DihydroptéroatesynthétaseadditionnellesansModificationparmutationdela affinitépoursulfamidés.dihydroptéroatesynthétase.

Tétracyclines i perméabilité Effluxactifspécifique.

Triméthoprime i perméabilité, DihydrofolateréductaseadditionnelleinsensibleMutationdedihydrofolateréductase. autriméthoprime.

ADN : Acide désoxyribonucléique ; ARN : Acide ribonucléique ; ERV : Entérocoque résistant à la vancomycine ; PLP : Protéine liant la pénicilline

16Le parrainage des antimicrobiens : vision 2010 PharmactuelVol. 42 Supplément 2 Décembre 2009

Streptococcus pneumoniae multirésistant

LesinfectionsàStreptococcus pneumoniae(pneumoco-que)sontrelativementfréquentesetaffectentaussibienl’enfantquel’adulteavectoutefoisuneincidencepluséle-véeauxextrêmesdel’âge.Lespneumocoquessontrespon-sablesd’infectionsinvasives,principalementlapneumoniebactérienne,laméningiteetlasepticémie,etsontlaprin-cipalecaused’otitemoyenneaiguëchezl’enfant32.Cetyped’infectionreprésenteunenjeudesantépubliqueimpor-tant.En1999,unprogrammedevaccinationgratuiteaétéintroduitpourlesjeunesenfantsetpourlesindividusavecfacteursderisqueparticuliers.En2000,leprogrammeaétéétenduauxindividusde65ansouplus.L’introductionduvaccinaucalendrierd’immunisationdesjeunesenfantsaeuunimpactmajeursurl’incidencedespneumococciesinvasivesdanscegrouped’âge.Paropposition,iln’yapaseudediminutionimportantedanslenombredecasdanslapopulationadultedepuis200032.

Selonlerapportdesurveillancedel’année2007del’INSPQ(InstitutnationaldesantépubliqueduQuébec),pourlessouchesprovenantdeshôpitauxsentinelles,larésistanceauxmacrolidesestpasséede10%en1997à21,7%en2007;letauxderésistanceàlaclindamycineétaitde12,4%etletauxderésistanceautriméthoprim-sulfaméthoxazole(TMP-SMX)de7%.Parcontre,16,2%dessouchesn’étaientpassensiblesàlapénicillineG.L’analyse démontre une résistance croisée entre lapénicilline G et d’autres classes d’antibiotiques,

particulièrementlesmacrolides,laclindamycineetleTMP-SMX33.Heureusement,pourlemomentauQuébec,letauxderésistanceauxfluoroquinolonesdessouchesinvasivesdemeurefaible,avecuntauxinférieurà2%33.

Entérocoque résistant à la vancomycine

L’entérocoquerésistantàlavancomycine(ERV)afaitsonapparitionenOntarioen1993etauQuébecàlafindesannées1990danscertainscentreshospitaliersdesoinsaigus.Lesdonnéesdesurveillancepourl’année2006-2007 font état de 834 nouveaux cas d’ERV. OnobservecephénomènesurtoutàMontréaletdanssesrégionslimitrophesainsiquedanslarégiondelaMauricieetCentre-du-Québec.LesinfectionsàERVpeuventêtredangereuseschezleshôtesfragilesetsontdifficilesàtraiterenraisondesoptionsthérapeutiqueslimitées.Deplus,lepotentielréeldetransfertdesgènesderésistancedel’ERVversdesespècesvirulentes,telleStaphylococcus aureus,eninquièteplusieurs.L’utilisationabusivedelavancomycineestlefacteurprincipalementresponsabledel’émergencedecetterésistance34.

Bactéries à gram négatif

Entérobactéries productrices de BLSE

ParmilesBGN,lesentérobactériessontresponsablesde lamajoritédes infectionsnosocomiales.L’undesmécanismescourantsdelarésistancebactériennedes

Figure 5. Taux d’incidence globale de SARM pour 1 000 admissions, au Canada, de 1995 à 200728

SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méthicillineTiré de la référence 28, avec autorisation, rapport du Programme canadien de surveillance des infections nosocomiales

Figure 5. Taux d’incidence globale de SARM pour 1000 admissions, au Canada, de 1995 à 200728

SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline Tiré de la référence 28, avec autorisation, rapport du Programme canadien de surveillance des infections nosocomiales

17Le parrainage des antimicrobiens : vision 2010 PharmactuelVol. 42 Supplément 2 Décembre 2009

BGNestlaproductiondeß-lactamases.LepremierisolatproducteurdeBLSEàtransmissionplasmidiqueaétéobservéenAllemagneen1983etrapidementaprèsenAmérique3.Cetteβlactamaseaététoutd’abordidentifiéechezunesouchedeKlebsiella pneumoniae.Cetteenzymes’estrapidementetfacilementtransmiseauxautresBGN,dont l’Escherichia coli. Par la suite, l’augmentationspectaculaire de la résistance des bactéries auxß-lactaminesaétélargementassociéeàlapropagationdesBLSE.MêmesilessouchesdeK. pneumoniaeetd’E. colisontleplussouventassociéesàlaproductiondeBLSE,d’autresisolatsdeBGN,producteursdeBLSE,ontdéjàétédétectés,maissemblentrelativementrares35,36.La prévalence des bactéries productrices de BLSEdemeuremalconnuedanslaplupartdeshôpitaux,malgréles nombreux rapports d’éclosions d’infectionsnosocomialesduesàcesmicroorganismes.L’impactdecetterésistanceesttrèsimportant,surtoutdanslesunitésdesoinsintensifs.Ladifficultédedétecterlaproductionde BLSE au moyen des méthodes courantes dedéterminationdelasensibilitéauxantibiotiquesafaitl’objetd’articlesbiendocumentés26,35,36.

Entérobactéries productrices de céphalosporinases chromosomiques de haut niveau (ou βß-lactamases de type AmpC)

Initialement,lescéphalosporinasesétaientconnuescommedesenzymeschromosomiquesretrouvéeschezlePseudomonas aeruginosaetpouvaientêtreinduitespardesantibiotiques,commelacéfoxitine,lacéfotaximeetlaceftazidime.L’hyperproductiondecesenzymesestassociéeàunediminutiondunombredeporinesdanslamembrane externe des bactéries. La transmissionplasmidique et la promiscuité dans la famille desentérobactéries entraînent des taux très élevés decéphalosporinaseschezlesE.colietK.pneumoniaemaisaussichezlessouchesd’EnterobacteretdeCitrobacter.L’expressiondecettecéphalosporinaseestmédiéeparlegène Amp-C. Plus de 20 lactamases de type Amp-Cdifférentes ont été retrouvées. Ceci entraîne unerésistance de haut niveau aux lactamines. Seule lasensibilité à la céfépime et aux carbapénèmes estmaintenue10,26,37.

Bactéries productrices de carbapénémases

DesisolatsdePseudomonas aeruginosaetd’Acineto-bacter baumaniiproducteursdecarbapénémasespeu-ventêtreàl’origined’infectionsnosocomialesgravesetdifficilesàtraiter10,26.

Résistance des entérobactéries aux fluoroquinolones

AuQuébec,leslactaminesetlesfluoroquinolones(FQ)sont les antibiotiques les plus prescrits dansle traitement des infections à BGN. Parallèlement

àlarésistanceauxß-lactamines,larésistancedesentéro-bactériesauxFQs’estégalementdéveloppée.Elleestprincipalementdueàuneaugmentationsignificativedel’utilisationdesFQdansletraitementdespneumonies,desinfectionsurinaires,desinfectionsdelapeauetdestissusmous.LesmécanismesderésistanceauxFQsontdedeuxtypes:altérationdelacibleauxFQeteffluxavecdiminutiondelaconcentrationintracellulairedel’anti-biotique.C’estl’expressiond’uneprotéineacRparmuta-tiondugènequientraîneceteffet37.

Autres bactéries résistantes préoccupantes

En milieu communautaire, la recrudescence de latuberculosecauséepardessouchesdeMycobacterium multirésistantespeutretarderledébutd’untraitementadéquatetmenerlepatientàunedétériorationrapidedesaconditionetàunehospitalisation.Legonocoquerésis-tantàlapénicillineenestaussiunautreexemple38.AuQuébec,lesinfectionsurinairesàE.coliprésententmain-tenantuntauxderésistanced’environ15%auTMP-SMX,médicamentquiconstituehabituellementletraitementdepremièreintention39.

prévention de la résistance

Rôle du pharmacien

L’émergencederésistance,bienqu’étantunphénomènenatureld’adaptationdesmicro-organismesàleurenviron-nement,peutêtreaccéléréepardiversfacteurs.Toutemauvaiseutilisationdesantimicrobiens,toutusageabusifettraitementtropcourt,touteposologieinsuffisante,acti-vitétropfaibleetmaladienerelevantpasdumédicamentenquestionrenforcentconsidérablementlaprobabilitéquelabactérieoud’autresmicro-organismess’adaptentetsemultiplientaulieudedisparaître.Entantquepharma-ciens,nousdevonsnousassurerquelesantibiotiquessoientutilisésdefaçonappropriée.L’usageéclairéd’anti-biotiquessedéfinitcommeétantlasélectionoptimaledel’agent,deladoseetdeladuréedutraitementantibacté-rienrésultantenlameilleureévolutioncliniqueentermesdethérapieoudeprévention,aveclemoinsdetoxicitéetd’impactsurlarésistance40.

Pourtoutescesraisons,l’améliorationdel’emploidecesmédicamentsestuneprioritésionveutluttercontrel’émergenceetlapropagationdesrésistances.Enétablis-sementdesanté,ilfauts’assurerquenossystèmesdedistributiondesantibiotiquessoientbienadaptés.Souventdessystèmesd’arrêtautomatique,misenplacepouréviterdestraitementsprolongésinutilement,peuventàl’inversecauserunretardderenouvellementdesordon-nancesd’antibiotiquespourdesinfectionssérieusesetainsifavoriserl’émergencederésistancesil’attenteseprolonge.Lepharmaciendevraitégalementparticiperactivementauxcomitésmultidisciplinairesfavorisantl’usage approprié des médicaments et la préventiondesinfections.

18Le parrainage des antimicrobiens : vision 2010 PharmactuelVol. 42 Supplément 2 Décembre 2009

tableau vi : Stratégies de prévention selon approche multidisciplinaire2,11,12,41

stratégies moyens effets

Luttecontrelesinfections Vaccination, Prévientinfection,retraitrapidedescathéters. réduitexpositionauxantimicrobiens,

émergenceetsélectiondesouchesrésistantes.

Diagnosticadéquatet Identificationrapidedupathogène, Contribueàréduirerisquetraitementefficace déterminationdelasensibilité,sélection, d’émergenceetdesélectiondedesinfections posologieetduréeoptimalesdutraitement, micro-organismesrésistants.

consultationdesspécialistesaubesoin.

Utilisationjudicieuse Utilisationdesdonnéesdesensibilitélocale Prévientusageabusifdesantimicrobiens entraitementempirique, d’antimicrobiensàlargespectre

programmesdesurveillancequantitativeet ettraitementsinutiles.qualitativedel’usagedesantibiotiques,traitementdel’infectionetnon-contaminationoucolonisation,savoirdirenonàlavancomycine,cesserletraitementsil’infectionestrésolueounonprobable.

Préventiondelatransmission Dépistagedespatients/dupersonnelcolonisés, Permetderéduirelatransmissionidentificationprécocedesmicro-organismes desmicro-organismesrésistantsrésistants, d’unepersonneàl’autre,isolementetlavagedesmains, permetderéduirelarésistanceàbarrièrespréventivesimportantes grandeéchelle,(gants,masque,blouse), préservel’efficacitédescommunicationentrelesétablissementslors antibiotiquescourants.dutransfertd’unpatientcolonisé,bonrapportnombredepatients/membresdupersonnel,espacementdeslits.

19Le parrainage des antimicrobiens : vision 2010 PharmactuelVol. 42 Supplément 2 Décembre 2009

Stratégies de prévention

Lapréventiondelarésistancedoits’effectuerselonuneapproche multidisciplinaire. Quatre stratégies pourprévenirouretarderl’émergencederésistanceontétéétabliesetsontprésentéesautableauVI2,11,12,41.

Surveillance quantitative et qualitative de l’usage des antibiotiques

Afin de favoriser l’utilisation appropriée des anti-infectieuxetainsiprévenirl’émergencederésistance,lamiseenplacedesprogrammesdesurveillancequantitativeet qualitative de l’usage des antibiotiques dans lesétablissementsdesantéduQuébecestprimordiale.UneprisedepositionrécentedelaSocietyforHealthcareEpidemiologyofAmerica(SHEA)etde la InfectiousDiseases Society of America (IDSA) stipule que laréductiondelaconsommationdesantibiotiquesestl’unedesmesureslesplusimportantespourluttercontreledéveloppementdesrésistances3,42.Uncadrederéférenceprovincialrelatifàl’usageoptimaldesanti-infectieuxetausuividel’utilisationdecesmédicamentsenmilieuhospitalierarécemmentétépubliépar leConseildumédicament43. Un article complet est consacré auparrainagedel’usagedesantimicrobiensdansleprésentnuméroduPharmactuel44.

Discussion et conséquences de la résistance

Il est actuellement prouvé que l’utilisation desantibiotiquesestlefacteurderisqueleplusimportantdansledéveloppementdelarésistancebactérienne.Denombreusesétudesontdémontrélerôleprépondérantdesantibiotiquesdansl’émergencedelarésistance.Eneffet,lesantibiotiquesagissentàplusieursniveaux:ilspeuventtransformerlaflorenormaledupatient,favoriserlacolonisationpardesbactériesrésistantesetfaciliterleur dissémination. Cette pression de sélection estd’autantplusmarquéequelenombredepatientstraitésestimportantetqueladuréed’hospitalisationestlongue.

Larésistanceantimicrobiennecomportedegravesconséquencesayantdes impactsmajeurs tant sur laqualitédessoinsquesur lespatientset lescoûts.Larésistancebactérienneentraîneuneaugmentationdelamorbidité,delamortalitéetdescoûtsensoinsdesanté,causéepardeshospitalisationspluslonguesetlanécessitéd’utiliserdesmédicamentspluscoûteuxetsouventplustoxiques45.Lorsd’uneétudecas-témoins,onaévaluélesrépercussionscliniquesetéconomiquesdel’émergencederésistanceauxC3Gchezdesespècesd’Enterobacter.L’émergence de résistance a été associée à uneaugmentationdelamortalité(risquerelatif:5,02;p=0,01),deladuréed’hospitalisation(1,5fois,p<0,001)etdescoûtshospitaliers(1,5fois,p<0,001).Elleaétéliéeàuneduréemédianed’hospitalisationdeneufjoursetàdescoûtshospitaliersmoyensde29379$46.

Lestauxderésistancebactérienneauxantibiotiquesont un impact important sur le choix de l’agentthérapeutiqueentraitementempirique.Plusieursétudesmenées au cours des deux dernières décennies ontdémontréqu’untraitementantimicrobieninitialinadéquatconstitueun facteurde risque indépendantde toutemortalitéchezlespatients47-53.

Lesdépensesencouruesparlesindividuscommeparles gouvernements pour traiter les infectionsmultirésistantessontparfoisextrêmementélevées46.Lesinfectionscauséespardesmicro-organismesrésistantsajoutentenviron200millions$parannéeauxcoûtsdirectsd’hospitalisationauCanada2,54,55.Selonuneautreétudepharmaco-économiquecanadienne,étantdonnélarapiditédel’escaladedesbactériesrésistantesdansleshôpitaux,onestimequ’ilfaudraitunbudgetannueld’aumoins1,8milliard$,uniquementenfraisdemédicamentspourtraiterlesinfectionsrésistantes56,57.PourleQuébec,leComitésurlesinfectionsnosocomialesduQuébec(CINQ),àpartirdesdonnéesde2000-2001,aestiméquelecoûtattribuableautraitementd’uneinfectionàSARMestévaluéà14360$etilpeutmêmeatteindre29000$danslescasdebactériémie29.

L’émergenced’unerésistancebactérienneaincitélescompagnies pharmaceutiques à mettre au point desantibiotiquespluspuissants,ayantunspectred’activitépluslarge.Cependant,l’utilisationdecesagentsmèneàl’apparition de souches bactériennes démontrant denouveauxmodesderésistance.Parfois, lesbactériesacquièrent une résistance aux antibiotiques plusrapidementqu’iln’estpossiblepourl’industriedecréerdenouveauxmédicaments.AuCanada,plusieursmaladiesinfectieusesd’originebactériennerésistentdéjààcertainsantibiotiques,etquelques-unesrésistentmêmeàtouslesantibiotiquesactuels.Lenombred’antibiotiquesdontnousdisposonsactuellementestlimité,enparticulierceuxcontrelesbactériesàgramnégatif.Ilseraitdoncnécessaire d’élaborer de nouvelles stratégies tenantcompteàlafoisdubesoindetraiterlespatientsetdelanécessitédeprévenirl’émergencedenouvellessouchesbactériennesrésistantes.

Ilfaut,defaçonconcomitante,développerdifférentesstratégiesdeprévention : luttecontre les infections,diagnosticadéquatettraitementefficacedesinfections,usagejudicieuxdesantimicrobiensetpréventiondelatransmission des micro-organismes résistants. Desprogrammesdesurveillancequantitativeetqualitativedel’usagedesantibiotiquesjumelésàlasurveillancedutauxde résistance sont nécessaires. La prévention de larésistance doit s’effectuer selon une approchemultidisciplinaire,etlepharmacienestappeléàyjouerunrôleprimordial.Lesconséquencesdel’inefficacitédesantimicrobienset lesdangersde la transmissiondesbactériesrésistantesentrelespatientshospitalisésse

20Le parrainage des antimicrobiens : vision 2010 PharmactuelVol. 42 Supplément 2 Décembre 2009

répercutentdirectementsurlaqualitédessoinsfournisdans les établissements de santé. La croissance desbactériesmultirésistantesdanslemilieuhospitaliernousobligedoncàreconnaîtretantl’importanceduphénomènequel’urgenced’agir.

conclusion

Lenombrecroissantdesujetsimmunosupprimés,lesinterventions chirurgicales nombreuses, l’utilisationaccruedeprocéduresinvasivessurtoutàl’unitédesoinsintensifs, les faillesdans lesystèmedecontrôledesinfectionsetl’usageextensifd’antibiotiquesenagricultureetpourl’élevageanimalsontaunombredesfacteursépidémiologiquesresponsablesdudéveloppementetdelapropagationdesouchesrésistantesauxantibiotiques.Cependant,lenombredemicro-organismespathogènesrésistantsaugmentesurtoutenraisonde l’utilisationinappropriéedesantimicrobiensetdurespectinsuffisantdes recommandationsconcernant la luttecontre lesinfections.

L’usageabusifdesantibiotiquesexerceunepressionsurlesmicro-organismes,quidéveloppentdelarésistanceparplusieursmécanismes,dontl’inhibitionenzymatique,laréductiondelaperméabilitécellulaire,l’altérationdessitesdeliaisonciblésparl’antibiotiqueetlaproductiondepompesàefflux.Larésistancesedéveloppeselonlesdifférentesétapes.Àlasuitedel’émergencedemicro-organismes résistants, nous observons l’éliminationgraduelledelaflorenormalesensibleaumédicamentetlacolonisationpardesmicro-organimsesrésistants.Lecontactd’unepersonneàl’autrefavoriseleurtransmissiondans l’environnement, et finalement la transmissionglobaleseproduit.

En milieu hospitalier, le traitement des infectionscauséespar leStaphylococcus aureus résistantà laméthicilline,l’entérocoquerésistantàlavancomycineetlesbacillesàgramnégatifmultirésistantsdevientdeplusenplusproblématique.L’émergenced’unerésistanceestinévitable,puisquelesbactériescontinuerontd’évolueren réponse aux antibactériens présents dans leurenvironnement.Ilestcependantpossibled’accroîtrelerendementdesantibiotiquesexistantsetderéduirelamenacequeconstituelarésistancebactérienne.Parmilesstratégiesdeprévention,l’usageoptimaldesantibiotiquesconstitue la pierre angulaire de la réduction del’antibiorésistance.Laluttecontrelesinfectionsetlesmesurespréventivescontribueraientégalementàlimiterlapropagationdesouchesbactériennesrésistantes.Unecollaborationmultidisciplinaireetlamisesurpiedd’unprogramme de surveillance efficace de l’usage desantimicrobiensdevraientêtreintégréesdanslesobjectifsd’amélioration de la qualité des soins dans tous lesétablissementsdesanté.

remerciements

J’aimeraisremerciertoutparticulièrementMmeHélèneParadis,pharmacienne,poursarévisionminutieuseetses commentaires pertinents qui furent grandementappréciéslorsdelarédactiondecetarticle.

Pourtoutecorrespondance:SylvieCarleCentreuniversitairedesantéMcGillHôpitalRoyalVictoriaDépartementdepharmacie,C8.11A687,avenuedesPinsouestMontréal,QC,H3A1A1Téléphone:514934-1934,poste34363Télécopieur:514843-1614Courriel:sylvie.carle@muhc.mcgill.caTéléavertisseur:514406-4535

Références1. AvornJL,BarrettJF,DaveyPG,McEwenSA,O’BrienTF,LevySB.

Organisationmondialedelasanté(OMS).Antibioticresistance:synthesisofrecommendationsbyexpertpolicygroups:alliancefortheprudentuseofantibiotics,2001.http://whqlibdoc.who.int/hq/2001/WHO_CDS_CSR_DRS_2001.10.pdf(sitevisitéle30mars2009).

2. ConlyJ.AntimicrobialresistanceinCanada.CMAJ2002;167:885-91.3. DellitTH,OwensRC,McGowanJEJr.,GerdingDN,WeinsteinRA,Burke

JPetcoll.InfectiousdiseasessocietyofAmericaandthesocietyforhealthcareepidemiologyofAmericaguidelinesfordevelopinganinstitutionalprogramtoenhanceantimicrobialstewardship.ClinInfectDis2007;44:159-77.

4. PestotnikSL.Expertclinicaldecisionsupportsystemstoenhanceanti-microbialstewardshipprograms:insightsfromthesocietyofinfectiousdiseasespharmacists.Pharmacotherapy2005;25:1116-25.

5. AvornJL,SolomonDH.Culturalandeconomicfactorsthat(mis)shapeantibioticuse:thenonpharmacologicbasisoftherapeutics.AnnInternMed2000;133:128-35.

6. ClassenDC,EvansRS,PestonikSL,HornSD,MenloveRL,BurkeJP.Thetimingofprophylacticadministrationofantibioticsandtheriskofsurgical-woundinfections.NEnglJMed1992;326:281-6.

7. DaviesJ.Originsandevolutionofantibioticresistance.Microbiologia1996;12:9-16.

8. JonesRN.Resistancepatternsamongnosocomialpathogens:trendsoverthepastfewyears.Chest2001;119(suppl2):397-404.

9. SimonsenGS,TapsallJW,AllegranziB,TalbotEA,LazzariS.Theantimi-crobialresistancecontainmentandsurveillanceapproach–apublichealthtool.BulletinofWorldHealthOrganization2004;82:928-34.

10. AhmadM,UrbanC,MarianoN,BradfordPA,CalganiE,ProjanJSetcoll.Clinicalcharacteristicsandmolecularepidemiologyassociatedwithimipe-nem-resistantKlebsiella pneumoniae.ClinInfectDis1999;29:352-5.

11. TheCentersforDiseaseControlandPrevention(CDC).«Campaigntopre-ventantimicrobialresistanceinhealthcaresettings».http://www.cdc.gov/drugresistance/healthcare/ha/slideset.htm(sitevisitéle23avril2009).

12. MurthyR.Implementationofstrategiestocontrolantimicrobialresistance.Chest2001;119(suppl2):405-11.

13. RybakMJ.Resistancetoantimicrobialagents:anupdate.Pharmacotherapy2004;24(suppl12):203-15.

14. MorleyPS,ApleyMD,BesserTE,BurneyDP,Fedorka-CrayPJ,PapichMGetcoll.Antimicrobialdruguseinveterinarymedicine.JVetInternMed2005;19:617-29.

15. SorensenTL,BlomM,MonnetDL,Frimodt-MollerN,PoulsenRL,EspersenF.Transientintestinalcarriageafteringestionofantibiotic-resistantEnterococcus faeciumfromchickenandpork.NEnglJMed2001;345:1161-6.

16. Comitécanadiensurlarésistanceauxantibiotiques:Agroalimentaire,2005.http://www.ccar-ccra.com/french/agrifood-f.shtml(sitevisitéle31mars2009).

17. McEwenS.SantéCanada..RapportduComitéconsultatifsurl’utilisationd’antimicrobienschezlesanimauxetlesconséquencespourlarésistanceetlasantéhumaine.Directiondesmédicamentsvétérinaires,2002.http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/pubs/vet/amr-ram_final_report-rapport_06-27_cp-pc_f.html(sitevisitéle31mars2009).

18. YounesT,DiouriA.Antibiorésistanceetconsommationdeviande.ReviewsinBiologyandBiothechnology2004;3:2-15.

21Le parrainage des antimicrobiens : vision 2010 PharmactuelVol. 42 Supplément 2 Décembre 2009

19. GrahamDR,Correa-VillasenorA,AndersonRL,VollmanJH,BaineWB.Epidemicneonatalgentamicin-methicillin-resistantStaphylococcus aureus infectionassociatedwithnonspecifictopicaluseofgentamicin.JPediatr1980;97:972-8.

20. MandellGL,BennettJE,DolinR.Mandell.DouglasandBennett’sprin-ciplesandpracticeofinfectiousdiseases.Sixièmeédition,Elservier,ChurchillLivingstoneéditeurs,USA.Éditionenligne.http://www.ppidon-line.com(sitevisitéle1eravril2009).

21. LewisR.USFoodandDrugAdministration(FDA).Theriseofantibiotic-resistantinfections.http://www.fda.gov/fdac/features/795_antibio.html(sitevisitéle23avril2009).

22. YamashitaSK,LouieM,SimorAE,RachlisA.Microbiologicalsurveil-lanceandparenteralantibioticuseinacriticalcareunit.CanJInfectDis2000;11:107-11.

23. SandersCC,SandersWEJr.ß-lactamresistanceingram-negativebacteria:globaltrendsandclinicalimpact.ClinInfectDis1992;15:824-39.

24. LivermoreDM.ß-lactamasesinlaboratoryandclinicalresistance.ClinMicrobiolRev1995;8:557-84.

25. KnotheGP,ShahP,KremeryV,AntaiM,MitsuhashiS.Transferableresis-tancetocefotaxime,cefoxitin,cefamandoleandcefuroximeinclinicalisolatesofKlebsiella pneumoniaeandSerratia marcescens.Infection1983;11:315-7.

26. PitoutJD,HansonND,ChurchDL,LauplandKB.Population-basedlabo-ratorysurveillanceforEscherichia coli-producingextended-spectrumβß-lactamases:importanceofcommunityisolateswithblaCTX-MGenes.ClinInfectDis2004;38:1736-41.

27. KollefMR,FraserVJ.Antibioticresistanceintheintensivecareunit.AnnInternMed2001;134:298-314.

28. AgencedelasantépubliqueduCanada.Programmecanadiendesurveil-lancedesinfectionsnosocomiales:Surveillancede Staphylococcus aureus résistantàlaméthicilline(SARM)chezlespatientshospitalisésdansdeshôpitauxcanadiensdesoinsdecourtedurée.http://www.phac-aspc.gc.ca/nois-sinp/reports-rapport/mrsa-sarm_result-fra.php(sitevisitéle19avril2009).

29. JettéL,LefebvreJ.IsmailJ.InstitutnationaldesantépubliqueduQuébec.LaboratoiredesantépubliqueduQuébec.Programmedesurveillancepas-sivedeStaphylococcus aureusrésistantàlaméthicilline(SARM).http://www.inspq.qc.ca/pdf/publications/039_staphylococcus_aureus_2000.pdf(sitevisitéle19avril2009).

30. RybakMJ,LaplanteKL.Community-associated-methicillin-resistantStaphylococcus aureus:areview.Pharmacotherapy2005;25:74-85.

31. TremblayC.MiseàjourdutraitementdesinfectionsàStaphylococcus aureusrésistantàlaméthicilline.Pharmactuel2008;41:284-95.

32. AgencedesantépubliqueduCanada.Maladiesévitablesparlavaccina-tion:lepneumocoque.http://www.phac-aspc.gc.ca/im/vpd-mev/pneumo-coccal-fra.php(sitevisitéle19avril2009).

33. JettéL,BourgaultAM,DeWalsP.InstitutnationaldesantépubliqueduQuébec.LaboratoiredesantépubliqueduQuébec.Rapportdesurveil-lancedupneumocoque.Rapport2007.http://www.inspq.qc.ca/pdf/publica-tions/796_Rapport_2007_Pneumocoque.pdf(sitevisitéle20avril2009).

34. VigeantP,JettéL,FrenetteC,GourdeauM,LétourneauJ.InstitutnationaldesantépubliqueduQuébec.LaboratoiredesantépubliqueduQuébec.Rapportdesurveillancedel’entérocoquerésistantàlavancomycine.Rapportdeseptembre2006àaoût2007.http://www.inspq.qc.ca/pdf/publi-cations/791_Rapport_SPIN_ERV2006_2007.pdf(sitevisitéle20avril2009).

35. BushK,JacobyGA,MedeirosAA.Afunctionalclassificationschemeforβß-lactamasesanditscorrelationwithmolecularstructure.AntimicrobAgentsChemoth1995;39:1211-33.

36. DuboisSK,MarriottMS,AmyesSGB.TEMandSHV-derivedextendedspectrumß-lactamases:relationshipbetweenselection,structure,andfunction.JAntimicrobChemother1995;35:7-32.

37. AgencedesantépubliqueduCanada.Lignesdirectricespourl’évaluationdelasensibilitédesEnterobacteriaceaerésistantsauxantibiotiquesàcausedesß-lactamasesàspectreétendu(BLSE)etlesignalementdescas.http://www.phac-aspc.gc.ca/publicat/ceqa-pceeq/esbl98-fra.php(sitevisitéle22avril2009).

38. HootonTM,LevySB.AntimicrobialResistance:APlanofActionforCommunityPractice.AmFamPhys2001;63:1087-98.

39. Conseildumédicament.Guidescliniquesenantibiothérapie.Infectionsuri-naireschezl’adulte.Québec.Janvier2005.http://www.cdm.gouv.qc.ca/site/fr_publications_guides_antibiotherapie.phtml(sitevisitéle20septembre2009).

40. GerdingDN,LarsonTA,HughesRA,WeilerM,ShanholtzerC,PetersonLR.Aminoglycosideresistanceandaminoglycosideusage:tenyearsofexperienceinonehospital.AntimicrobAgentsChemother1991;35:1284-90.

41. MacDougallC,PolkRE.Antimicrobialstewardshipprogramsinhealthcaresystems.ClinMicrobiolRev2005;18:638-56.

42. ShlaesDM,GerdingDN,JohnJFJr,CraigWA,BornsteinDL,DuncanRAetcoll.SocietyforHealthcareEpidemiologyofAmericaandInfectiousDiseasesSocietyofAmericajointcommitteeonthepreventionofantimi-crobialresistance:guidelinesforthepreventionofantimicrobialresistanceinhospitals.ClinInfectDis1997;25:584-99.

43. Conseildumédicament.Directionscientifiquedusuivietdel’usageopti-mal.Cadrederéférencerelatifàl’usageoptimaldesanti-infectieuxetausuividel’utilisationdecesmédicamentsenmilieuhospitalier.Québec:Conseildumédicament,2008.76p.

44. BergeronL,CarleS,MichelMC,ThirionD.Lecadrederéférencepro-vincialpourleparrainagedesantimicrobiensenétablissementdesanté:encoredesvoeuxpieux?Pharmactuel2009;42(suppl2):22-32.

45. KollefMH.Gram-negativebacterialresistance:evolvingpatternsandtreat-mentparadigms.ClinInfectDis2005;40:85-8.

46. CosgroveSE,KayeKS,EliopoulousGM,CarmeliY.Healthandeconomicoutcomesoftheemergenceofthird-generationcephalosporinresistanceinEnterobacterspecies.ArchInternMed2002;162:185-90.

47. Alvarez-LermaF.Modificationofempiricantibiotictreatmentinpatientswithpneumoniaacquiredintheintensivecareunit.ICU-Acquiredpneumo-niastudygroup.IntensiveCareMed1996;22:387-94.

48. RelloJ,GallegoM,MariscalD,SonoraR,VallesJ.Thevalueofroutinemicrobialinvestigationinventilator-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.

49. KollefMH,WardS.Theinfluenceofmini-BALculturesonpatientout-comes:implicationsfortheantibioticmanagementofventilator-associatedpneumonia.Chest1998;113:412-20.

50. LunaCM,VujacichP,NiedermanMS,VayC,GherardiC,MateraJetcoll.ImpactofBALdataonthetherapyandoutcomeofventilator-associatedpneumonia.Chest1997;111:676-85.

51. VallesJ,RelloJ,OchagaviaA,GarnachoJ,AlcalaMA.Community-acquiredbloodstreaminfectionincriticallyilladultpatients:impactofshockandinappropriateantibiotictherapyonsurvival.Chest2003;123:1615-24.

52. IbrahimEH,ShermanG,WardS,FraserVJ,KollefMH.TheinfluenceofinadequateantimicrobialtreatmentofbloodstreaminfectionsonpatientoutcomesintheICUsetting.Chest2000;118:146-55.

53. WeinsteinMP,TownsML,QuarteySM,MirrettS,ReimerLG,ParmigianiGetcoll.Theclinicalsignificanceofpositivebloodculturesinthe1990s:aprospectivecomprehensiveevaluationofthemicrobiology,epidemiol-ogy,andoutcomeofbacteremiaandfungemiainadults.ClinInfectDis1997;24:584-602.

54. AgencedesantépubliqueduCanada.Conférenced’orientationnationalesurlarésistanceauxantibiotiquesdu5au7octobre2002:sommairedesdélibérations.RelevédesmaladiestransmissiblesauCanada(RMTC)2003:153-64.http://www.phac-aspc.gc.ca/publicat/ccdr-rmtc/index-fra.php(sitevisitéle30mars2009).

55. SimorA,Ofner-AgostiniM,PatonS.Leprogrammecanadiendesurveil-lancedesinfectionsnosocomiales:résultatsdes18premiersmoisdesurveillancedesinfectionsàStaphylococcusaureusrésistantàlaméthicil-linedansleshôpitauxcanadiens.RelevédesmaladiestransmissiblesauCanada1997;23:41-5.

56. KimT,OhPA,SimorAE.Theeconomicimpactofmethicillin-resistantStaphylococcus aureusinCanadianhospitals.InfectControlHospEpidemiol2001;22:99-104.

57. GoetghebeurM.Methicillin-resistantStaphylococcus aureus:Apublichealthissuewitheconomicconsequences.CanJInfectDisMedMicrobiol2007;18:27-34.