La Tolérance Immunitaire. La superposition de deux systèmes fonctionnellement très différents…

La Tolérance Immunitaire

La superposition de deux systèmes fonctionnellement

très différents…

Immunité non adaptative(Innate Immunity)

Cellules dendritiquesMacrophagesPolynucléaires

Immunité adaptative

Lymphocytes T

Lymphocytes B

Immunité non adaptative

Un jeu fixe de récepteurs invariants à des molécules microbiennes

Gram- Lipopolysaccharide (LPS)

Gram+ PeptidoglycansAcide lipotéichoïque

Champignons Mannans

Perception intrinsèque de ce qui est microbien, voire de ce qui est hostile…

La tolérance intrinsèque au soi de l’immunité naturelle a été acquise

après des centaines de millions d’années d’évolution qui ont

sélectionné des récepteurs reconnaissant des produits

microbiens et non des produits du soi …

Limitations

Répertoire antimicrobien limitéPas d’adaptation aux mutations microbiennesPas de perception des microbes intracellulaires

Lymphocytes T

Lymphocytes B

Immunité adaptative•Un seul récepteur de structure donnée sur chaque cellule (et sur ses cellules-filles). •Une multitude de récepteurs différents au niveau de la population

TCR : T cell receptor

BCR : B cell receptor

« Le » récepteur spécialisé des cellules de l’immunité adaptative

Son ligand : l’antigène

« Le » récepteur spécialisé des cellules de l’immunité adaptative

Fait face à la diversité des microbes et à leurs mutations par la génération

aléatoire et continue de nouveaux récepteurs

Avantages

Perception analytique de séquences peptidiques mais pas de perception intrinsèque de ce qui est microbien ou pas, hostile

ou non

…par la génération aléatoire et continue de nouveaux récepteurs

Perçoit les microbes intracellulaires grâce au système d’échantillonnage et de présentation par les molécules du

complexe majeur d’histocompatibilité (CMH)

Avantages

Toute protéine présente dans la cellule est découpée en peptides dont

certains sont « chargés » sur des molécules présentatrices et « présentés » au TCR des

lymphocytes T

Ce système d’échantillonnage ne discrimine pas les protéines

selon leur contexte

Accès égal au système d’échantillonnage pour les protéines du

soi et les protéines étrangères

Ces deux avantages de l’immunité adaptative ont un

prix…

•Génération aléatoire de récepteurs• Système d’échantillonnage

« universel »

…la perception permanente de multiples signaux

dont certains sont inopportuns

Quels sont les signaux opportuns? (auxquels il faut répondre)

Les signaux associés à des agents étrangers hostiles

Quels sont les signaux inopportuns?

(auxquels il faut être tolérant)

Les signaux associés à des agents étrangers non hostiles– Fœtus

– Protéines alimentaires

– Particules inertes dans l’air inspiré

– Organe greffé, sain et fonctionnel

La multitude de signaux « de l’intérieur »

les signaux du soi

Quels sont les signaux inopportuns?

(auxquels il faut être tolérant)

…d’où la nécessité de mettre en place un système actif de

filtrage des signaux

Un filtrage à deux niveaux

Sites de productionOrganes lymphoïdes primaires

Thymus (T)Moelle osseuse (B)

Sites d’initiation des réponsesOrganes lymphoïdes secondaires

RateGanglions

Réponses im

munitaires

La Tolérance Immunitaire• 1. La nature du problème• 2. Tolérance centrale• 3. Tolérance périphérique• 4. Aspects particuliers à la tolérance des lymphocytes B• 5. Résumé et conclusions

Tolérance centrale

RateGanglions

Tolérance centrale

RateGanglions

Eliminer dès leur élaboration des lymphocytes dont le récepteur peut percevoir des signaux

inopportuns

Tolérance centrale dans le thymus

Physiquement isolé des signaux extérieurs

Espace de filtrage des signaux du soi

Peut-on prouver l’élimination de lymphocytes T autoréactifs

dans le thymus?

Capables de percevoir les

signaux du soi

Peut-on prouver l’élimination de lymphocytes T autoréactifs dans

le thymus?

Souris TCR transgéniques

Répertoire des lymphocytes T

« Sauvage » « TCR transgénique »

Souris transgéniques TCR anti-HY

TG TCR

une protéine codée par un gène

sur le chromosome Y et

qui n’est exprimée que

chez le sujet mâle

Souris transgéniques TCR anti-HY

Thymus

Strasser et al. 1994

Doubles transgéniques TCR/bcl-2

CD8CD8Strasser et al. 1994

Antagonise l’apoptose, la mort

cellulaire programmée

une élimination par apoptose des lymphocytes T

potentiellement autoréactifs prend place dans le thymus...

Des anomalies de l’apoptose peuvent entraîner une rupture de la tolérance au soi!

S’il y a filtrage, il doit y avoir des signaux du soi dans le thymus…

Sospedra et al. 1998

des cellules du thymus expriment un large échantillon

des protéines du soi et les présentent aux lymphocytes en

cours de différenciation

Notion importante!

• Le thymus reste fonctionnel chez l’adulte même à un âge avancé

• Production continue de « nouveaux » lymphocytes T qui partent vers les organes lymphoïdes secondaires (5 x 107/jour!)

Des anomalies fonctionnelles du thymus liées au vieillissement ou à des tumeurs peuvent entraîner une rupture de tolérance

Tous les lymphocytes T autoréactifs sont-ils

éliminés dans le thymus?

Baldwin et al. 2000

30405060

708090

Nég. +/- + ++ +++

’éli

Affinité de la liaison à l’autoantigène

Affinité et élimination intrathymique

Pourquoi laisser passer des lymphocytes T autoréactifs?

Si les lymphocytes T étaient monospécifiques...

Mason et al. 1998

Réactivité croisée

Peptide du soi

Peptide microbienA

Peptide du soi

Peptide microbienA

Trop d’affinité pour le soi : à éliminer

Peptide du soi

Peptide microbienA

Affinité modérée pour le soi mais excellente affinité pour

un peptide microbien : à conserver!

Peptide du soi

Peptide microbienA

En cas d’infection ultérieure par ce microbe, l’activation du clone A pourra révéler une certaine réactivité contre le soi.

Théorie du mimétisme moléculaire

Lovett-Racke et al. 1998

Reconnaissance de la MBP chez des individus sains

Il existe donc dans le sang des sujets sains des lymphocytes T

dont le TCR reconnaît des peptides d’une protéine de la

myéline

De même, chez les sujets sains, existence de lymphocytes T dirigés contre de multiples déterminants du

soi (la myélopéroxydase thyroïdienne, le collagène, les

récepteurs de l’acétylcholine, etc.)

Comment un lymphocyte T potentiellement autoréactif peut-il ne pas déclencher de réponse?

Tolérance périphérique

La Tolérance Immunitaire• 1. La nature du problème• 2. Tolérance centrale• 3. Tolérance périphérique• 4. Aspects particuliers à la tolérance des lymphocytes B• 5. Conclusions

Pour certains signaux du soiPour tous les signaux étrangers non hostiles (qui n’ont pas été exprimés dans le thymus)

RateGanglions

Réponses im

munitaires

Organes lymphoïdes SECONDAIRES

RateGanglions

Proliférer et se différencier

Atteindre le tissu cible

REPONSE

Percevoir le signal

RateGanglions

Percevoir le signal

REPONSE

RateGanglions

Percevoir le signal

Perception du signal par le lymphocyte T auxiliaire CD4+

Présentation par une molécule de classe II du CMH

Perception des antigènes par les lymphocytes auxilaires CD4+

Cellule dendritiqueMacrophage

Les cellules des parenchymes, les cellules endothéliales et épithéliales sont normalement dépourvues de molécules CMH II.

Elles ne peuvent donc initier la réponse des CD4+

RateGanglions

Percevoir le signal

Elles peuvent toutefois acquérir des molécules CMH II après exposition à certains médiateurs inflammatoires (comme l’IFN-)

RateGanglions

Percevoir le signal

Interféron-

Delvenne et al. 1997

Infecté par HPV

RateGanglions

Percevoir le signal

Lymphocytes T CD4+

Cellules dendritiques DR4+

« stimulatrices »« répondeuses »

Lymphocytes T CD4+

Cellules dendritiques DR4+

0 2.5 5 7.5 10

Nombre de cellules stimulatrices

Réponse allogénique DR7 anti DR4

0 2.5 5 7.5 10

Nombre de cellules stimulatrices Frasca et al. 1998

Cellules épithéliales classe II induites (DR4+)

« stimulatrices »« répondeuses »

Cellules épithéliales classe II induites (DR4+)

0 2.5 5 7.5 10

Frasca et al. 1998

Les cellules épithéliales « forcées » à exprimer des

molécules CMH de classe II sont de mauvaises stimulatrices de

réponses immunitaires

Réponse secondaire

Lymphocytes CD4+

(sujet DR7)

Dendritiques DR4+

0 2.5 5 7.5 10

DR7 x DR4

Les cellules « répondeuses » sont vivantes mais ne répondent plus :

elles sont anergiques

Une tolérance s’est installée

Réponse secondaire

Lymphocytes CD4+

(sujet DR7)

Dendritiques DR15+

DR7 x DR4

0 2.5 5 7.5 10

Une tolérance s’est installée, elle est spécifique du signal qui l’a

induite

Ne pas confondre la tolérance : phénomène spécifique et l’immunosuppression : phénomène global

Outre le signal de l’antigène lui-même, les cellules dendritiques ont délivré aux lymphocytes T CD4+, un autre signal que les cellules épithéliales n’ont pu

fournir…

CMH II

Lymphocyte T CD4+

Seules les cellules présentatrices

« professionnelles » peuvent exprimer CD80 et CD86

Cellule présentatrice d’antigène

CD80ou

CD28CD80

ou CD86

ellule présentatrice

CD80ou

Activation(prolifération, différenciation)

Pas d’activationAnergie

CD80ou

Pas de perception du signal 1Pas d’activationPas d’anergie,

Pas de tolérance

CD4Perception du signal 1

Pas de perception du signal 2Pas d’activation

AnergieTolérance

CD28CD80

ou CD86

Plus logique de chercher à bloquer le signal 2 que le signal de l’antigène chez un greffé d’organe

RateGanglions

Percevoir le signal

Les cellules présentatrices « professionnelles » (comme les cellules dendritiques) sont-elles

toujours promotrices de l’activation, toujours « anti-

tolérance »?

Un exemple : la « Tolérance Orale »

Souris transgéniques TCR-ova

100000

- Sous-cut. Per Os

lifér

l’ov

Chen et al. 1995

Ce phénomène est-il lié à une carence en cellules

dendritiques dans la lamina propria?

• Expansion de la population de cellules dendritiques de la lamina propriaAmplification marquée de la tolérance

orale!

• Activation des cellules dendritiques de l’intestin (toxine du choléra ou IL-1)Abolition de la tolérance orale

Viney et al. 1998

Williamson et al. 1999

Que fait l’activation des cellules dendritiques?

Williamson et al. 1999Les ligands de CD28=les

pourvoyeurs du 2ème signal

La cellule dendritique décide de la tolérance ou de la non tolérance

• Faible niveau d’expression de CD80/CD86 (comme dans la lamina propria normale) carence du second signal tolérance

• Haut niveau d’expression de CD80/CD86 second signal puissant pas de tolérance

La cellule dendritique décide de la tolérance ou de la non

tolérance

Activer les cellules dendritiques pour faire de bons vaccins (adjuvants)

Eviter l’activation des cellules dendritiques d’un rein à transplanter pour qu’il soit toléré

Qu’est-ce qui active les cellules dendritiques et augmente leur expression de CD80 et CD86?

CD11c (marqueur des cellules dendritiques)

Contrôle LPS

Galucci et al. 1999

Majorité de cellules dendritiques tolérogènes

Contrôle LPS

Galucci et al. 1999

Majorité de cellules dendritiques

activatrices (anti-tolérance)

Galucci et al. 1999

Contrôles Vivants Apoptotiques Nécrotiques

Incubation avec des fibroblastes (soi ou non-soi)

Mort cellulaire non naturelle, résultant d’une agression

• Phagocytose de cellules apoptotiques (en l’absence d’autre signal de danger)Perte d’expression de CD80 et de CD86Effet tolérogène

• Phagocytose de cellules nécrotiquesAccroissement de l’expression de CD80 et de CD86Rupture éventuelle de tolérance

Toutes les situations d’agression du soi (infectieuses ou non) peuvent favoriser une rupture de tolérance

Eviter toute nécrose au sein d’un greffon améliorera la tolérance à ce dernier

RateGanglions

•Tolérance orale•Tolérance fœtale•Tolérance au soi

Percevoir le signal

Coopération des systèmes non adaptatifs et adaptatifs :

Replacer dans un contexte la puissance analytique du

répertoire des lymphocytes T

Que deviennent les lymphocytes T CD4+ qui ont

interagi avec des cellules présentatrices tolérogènes?

Cellule dendritique tolérogène

Lymphocyte T naïf

Anergie

Apoptose

Pas compatible avec expériences de transfert!

Induction d’une tolérance orale

Prélèvement de lymphocytes T chez la souris « tolérisée »

0 2.5 5 7.5 100

0 2.5 5 7.5 10

Transfert adoptif chez une souris non tolérisée

0 2.5 5 7.5 100

0 2.5 5 7.5 10

Cellule dendritique tolérogène

Lymphocyte T naïf

Lymphocyte T régulateur

IL-4IL-10

Apoptose

Anergie

Lymphocytes T régulateurs

• Responsables du transfert expérimental de la tolérance et plus généralement de la mémoire de la tolérance

• Sécrétion de cytokines inhibitrices (TGF-IL-10,…)

Transforming growth factor

Lymphocytes T régulateurs

• Population de lymphocytes T qui inhibent l’activation d’autres lymphocytes T CD4+ soit par des facteurs solubles soit directement

• « activés » par une interaction tolérogène mais predestinés à cette fonction (population CD4 CD25 déjà présente dans le thymus)

Une autre sous-population de lymphocytes T

régulateurs– Cellules NKT

• Population de lymphocytes T qui possèdent tous le même TCR et qui reconnaissent des glycolipides présentés par le CD1

• Ils sécrètent des cytokines de type Th2

RateGanglions

MALTAtteindre le tissu cible

Percevoir le signal

Interdire l’accès de certains tissus aux lymphocytes T activés et potentiellement autoréactifs

Tissus « immunoprivilégiés »

Plusieurs barrières pour garder l’entrée du sanctuaire.

L’une des plus efficaces : FasL

Apoptose

Expression de FasL dans l’œil d’une souris normale

Ferguson et al. 1997

Infiltration lymphocytaire en réponse à une inoculation

virale dans la chambre antérieure

Souris normale

Souris génétiquement déficiente en FasL

Ferguson et al. 1997

De même expression de FasL

• Dans le testicule

• Dans le cerveau (astrocytes)

• Dans l’utérus et le placenta– Rôle dans la tolérance du fœtus

Les anomalies de l’apoptose lymphocytaire induite par Fas peuvent favoriser l’irruption de cellules immunitaires dans des

sanctuaires immunoprivilégiés

RateGanglions

Percevoir le signal

REPONSE

Aspects particuliers à la tolérance des lymphocytes B

Trois compartiments bien distincts

Moelle osseuse

Organes lymphoïdes secondaires

(Rate et ganglions lymphatiques)

Follicules lymphoïdes

Organes lymphoïdes secondaires

(Rate et ganglions lymphatiques)

•Essentiel pour la maturation de la

réponse humorale

•Anticorps de forte affinité

•Passage des IgM aux IgG

Strictement dépendant des lymphocytes T

Comme dans le thymus, élimination centrale de

lymphocytes B autoréactifs.

Deux différences toutefois :

1. Transfert d’antigènes périphériques vers le compartiment central

Certains facteurs du complément sont essentiels à ce transfert : les déficits du complément peuvent donc provoquer des anomalies de

la tolérance des lymphocytes B.

Comme dans le thymus, élimination centrale de

lymphocytes B autoréactifs.

Deux différences toutefois :

1. Le filtrage doit être beaucoup moins rigoureux :

plus grand rôle de la réactivité croisée

Beaucoup de lymphocytes B

autoréactifs

Injections répétées de lysozyme chez une souris

normale

Lymphocytes B anti-lysozyme

RATETownsend et al. 1999

Prélèvement de lymphocytes B chez une souris injectée

itérativement avec le lysozyme

Transfert de ces lymphocytes B chez une souris transgénique

pour le lysozyme

Townsend et al. 1999RATE

Le lysozyme est, pour elle, un signal du

autoréactifs

Faute de l’aide adéquate des T, interdiction d’entrer dans le follicule

autoréactifs

IgM autoréactives

Activité antimicrobienne de première ligne

IgM autoréactives

Faible affinité, pas de lésions tissulaires…

Une rupture de tolérance des lymphocytes T permet à des lymphocytes B autoréactifs d’entrer dans le follicule et de sécréter des IgG de haute affinité, générateurs de lésions

tissulaires.

La tolérance immunitaire

• La nature du problème– Les lymphocytes T et les lymphocytes B

perçoivent constamment des signaux antigéniques auxquels il serait inopportun de répondre

– Un système de filtrage actif des signaux doit donc être mis en place.

– L’effet de ce filtrage, c’est la tolérance immunitaire

• La tolérance centrale– C’est dans les organes lymphoïdes primaires

que la plus grande partie des lymphocytes capables de percevoir le soi (autoréactifs) sont éliminés par apoptose

– Ces organes doivent donc posséder un échantillon des signaux du soi

• Générés localement (thymus)

• Importés de la périphérie (moelle osseuse)

• La tolérance périphérique– Une fraction de lymphocytes autoréactifs

échappe au filtrage des organes lymphoïdes primaires et contribue à la compétence du répertoire

– Le filtrage périphérique des signaux prévient leur réponse inopportune contre le soi : c’est la tolérance périphérique

– Elle est aussi essentielle pour le filtrage des signaux exogènes non hostiles (qui ne sont pas présents dans le thymus)

• Les cellules présentatrices d’antigène (et en particulier les cellules dendritiques) jouent un rôle fondamental dans le maintien ou la rupture de la tolérance périphérique

• L’état d’activation de ces dernières et en particulier leur niveau d’expression des molécules CD80 et CD86 (pourvoyeuses du signal 2) en est le facteur déterminant.

• Une meilleure compréhension des interactions cellulaires et moléculaires entre les « deux » systèmes immunitaires sera la base de nouveaux traitements induisant sélectivement la tolérance ou la non tolérance à un antigène donné

http://www.ulg.ac.be/medint/accueil.html

La Tolérance Immunitaire. La superposition de deux systèmes fonctionnellement très différents…

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