La transplantation hépatique : indications et résultats Jérôme DUMORTIER Hôpital Edouard...

La transplantation hépatique : indications et résultats

Jérôme DUMORTIER

Hôpital Edouard Herriot, LYON

La transplantation hépatique : indications et résultats

QUELQUES CHIFFRES

ETAT DES LIEUX

La transplantation hépatique : indications et résultats

QUI ?

cirrhose = 2000 et 3300

cas/million d’hab

La transplantation hépatique est indiquée dans les cas de cirrhose décompensée :

quand il existe des complications liées à l’insuffisance hépatocellulaire et/ou à l’hypertension portale

ascite, hémorragie digestive, ictère, encéphalopathie hépatique, baisse des facteurs de coagulation en dessous de 50 %.

THpas TH

Survie

adresser un patient cirrhotique pour avis à un centre de transplantation

lorsque le pronostic vital est engagé dans les 2-3 ans.

GRAVITE = Child Pugh Turcotte depuis 50 ans

1 2 3ENCEPHALOPATHIE abs stade I stade IIASCITE abs présente réfractaireBILIRUBINE TOTALE(µmol/l) <35 >50ALBUMINE (g/l) >35 <28TP (%) >54 <44

CTP A (5,6)CTP B (7,8,9)CTP C (10 -15)

Le Model for End stage Liver Disease score (MELD score) (ou Mayo End stage Liver disease score)

- uniquement basé sur 3 variables (validées, objectives, reproductibles) :

MELD = 9,57*Log créatinine (mg/dl)+ 3,78*Log bilirubine (mg/dl)11,2*Log INR

6,43 : constante pour l ’étiologie de la cirrhose

- d ’abord utilisé comme prédictif du DC chez les patients avant TIPS, évalué pour les cirrhoses OH et virales, et de gravités différentes

MELD avant TH

Wiesner et al, Gastroenterology.2003

Wiesner et al, Gastroenterology.2003

MELD

critère choisit par UNOS (United Network for Organ sharing) pour définir les priorités pour organiser la liste de greffe depuis Fev 2002 aux USA.

En France : le score foie

• Prenant en compte des logiques d´accès à la greffe adaptées à la maladie initiale : – MELD pour les cirrhoses, – durée d´attente pour les autres maladies,

• Prenant en compte les aspects logistiques– distance entre le lieu de prélèvement et le lieu de greffe– Le lieu du prélèvement pour le local réseau

SCORE Foie V2 Novembre 2009 =

1000 . SI(CIRRH) . f1(MELD; DA; 0; 0; 100%)

ou 670 . SI(TNM1) . f1(MELD; DA; 5; 16; 10%)

ou 490 . SI(TNM2) . f1(MELD; DA; 0; 6; 20%)

ou 420 . SI(THNC) . f1(MELD; DA; 5; 16; 10%)

ou 480 . SI(MHNC) . f1(MELD; DA; 1; 15; 10%)

ou 530 . SI(RETR) . f1(MELD; DA; 0; 0.6; 40%)

ou 1000 . f2(DACExpt; DélaiExpt)

+ 10 . f3(DA)

+ 300 . f4(DLPG; kEquipe)

La transplantation hépatique : indications et résultats

Immuno-suppression

Classification

• Inhibiteurs de la calcineurine ciclosporine, tacrolimus

• Cytotoxiques: azathioprine, mycophénolate mofétil, mycophénolate sodique

• Glucocorticoïdes

• Inhibiteur de mTOR: sirolimus, évérolimus

• Anticorps: serum antilymphocytaire, Ac anti CD3, basiliximab, daclizumab, belatacept

Classification

• Inhibiteurs de la calcineurine ciclosporine, tacrolimus

• Cytotoxiques: azathioprine, mycophénolate mofétil, mycophénolate sodique

• Glucocorticoïdes

• Inhibiteur de mTOR: sirolimus, évérolimus

• Anticorps: serum antilymphocytaire, Ac anti CD3, basiliximab, daclizumab, belatacept

Classification

• Inhibiteurs de la calcineurine ciclosporine, tacrolimus

• Cytotoxiques: azathioprine, mycophénolate mofétil, mycophénolate sodique

• (Glucocorticoïdes)

• Inhibiteur de mTOR: sirolimus, évérolimus

• Anticorps: serum antilymphocytaire, Ac anti CD3, basiliximab, daclizumab, belatacept

Classification

• Inhibiteurs de la calcineurine ciclosporine, tacrolimus

• Cytotoxiques: azathioprine, mycophénolate mofétil, mycophénolate sodique

• (Glucocorticoïdes)

• Inhibiteur de mTOR: sirolimus, évérolimus

• Anticorps: serum antilymphocytaire, Ac anti CD3, basiliximab, daclizumab, belatacept

Stratégie

ICN ICN

MMF

OUI

ICNICN

MMF

NON !!!

ICNICN

MMF

Traitements adjuvants

Antibioprophylaxie: association de bétalactamine et fluoroquinolone IV à J1 et J2

Antibioprophylaxie faible dose par triméthoprime-sulfaméthoxazole ou ciprofloxacine pendant 6 mois

Prévention des parasitoses (toxoplasme – pneumocystis) Bactrim faible (triméthoprime –sulfaméthoxazole) 1 cp par jour pendant 6 mois

Utilisation du Fansidar (sulfadoxine – pyriméthamine) en deuxième intention

Prévention contre le CMV et herpes: selon la sérologie du receveur

Ganciclovir IV 5 mg/kg/jour pendant 21 jours

Relais ou d’emblée avec valaciclovir 8g/j per os jusqu’à J90

La transplantation hépatique : indications et résultats

Cpc immuno-suppression

Le Rein

Ojo et al NEJM 2003

GFR < 30ml/min

Cpc métaboliques

• Prévalence 40 à 66 % vs 10 à 15 % pop générale

• Rôle des corticostéroïdes

• Prise en charge diététique

• Statines : pravastatine

HYPERLIPIDEMIE

Prévalence 7 à 40 % vs 3 à 6 % population générale

Rôle des corticostéroïdes +++ et ICN (tacro)

Prise en charge diététique

Facteurs de risque de survenue liés au malade

diabète avant TH : 10 à 30 %

obésité

âge > 45 ans

sexe masculin

VHC++++

DIABETE SUCRE

• IMC > 30 (poids/taille2)

• Prévalence 30 à 70 % vs 10 à 13 % pop générale

• Apparition précoce

• Rôle des corticostéroïdes ++

• Prise en charge diététique

OBESITE

• TA > 130 / 80 mmHg

• Prévalence 40 à 80 % vs population générale 10 à 15 %

• Rôle des corticostéroïdes

• Rôle des inhibiteurs de la calcineurine ++++

• Régime désodé

• ARA II, IEC

• Inhibiteurs calciques diurétiques thiazidiques

• Bétabloquants

HYPERTENSION ARTERIELLE

• Tenir compte tabac : 20 à 65 % pts

• Complications cardio-vasculaires1 à 3 % décès tardifs10 à 22 % ensemble des décès tardifs2ème ou 3ème cause

• Birmingham : 110 ptscomplications cardiaques ischémiques RR x

3,07décès cause cardiaque RR x 2,56

RISQUE CARDIO-VASCULAIRE ET TH ?

Johnston et al, Transplantation 2002

RESULTATS

La transplantation hépatique : indications et résultats

Survie

ABM

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

COH 29% 26 32 29 31 28 27 24

VHC 13 17 15 15 17 13 13 12

VHB 6 6 5 4 4 5 3 3

CBP 4 3 3 3 2 2 2 3

CHC 10 13 13 14 13 16 19 24

Alcool

France

Cirrhose alcoolique :facteurs pronostiques spécifiques ?

0

.2

.4

.6

.8

1

Su

rviv

al

Ra

te

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Time (Years)

Kc

O

11%

J Dumortier et al Am J Gastro 2007

P<0.05

0

.2

.4

.6

.8

1

Su

rviv

al R

ate

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Time (Years)

M

F

J Dumortier et al Am J Gastro 2007

P<0.05

0

.2

.4

.6

.8

1

Su

rviv

al r

ate

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Time (Years)

Smok

NSmok

J Dumortier et al Am J Gastro 2007

P<0.05

RECIDIVE

toute conso OH = 20%

Months

Risk of relapse

192168144120967248240

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.1

0.0

At risk 387 245 166 112 71 40 21 6 1

Events 0 25 12 3 5 0 1 0 0

De Gottardi et al, Arch Int Med 2007

Facteurs prédictifs

durée de l’abstinence (6 mois),

genre féminin,

ATCD de consommation de drogue avant transplantation,

HRAR

famille alcoolisme,

tb personnalité,

patho psy

age <40 à la transplantation,

poor social support

…

CONCLUSION

Bien sélectionner avant

Bien surveiller (et prendre en charge) après

CONCLUSION

HAA : une indication de TH ?

Hépatite C

ABM

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

COH 29% 26 32 29 31 28 27 24

VHC 13 17 15 15 17 13 13 12

VHB 6 6 5 4 4 5 3 3

CBP 4 3 3 3 2 2 2 3

CHC 10 13 13 14 13 16 19 24

0

1

2

3

4

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Temps (years)

Fibr

ose

Stad

e

PoynardGhanyRyder

Wali (UK)

Pelletier (France)

Berenguer (Spain)Berenguer (U.S.)

Progression fibrosePosttransplant: Progression fibrose= 0.3-0.6/yrTps médian cirrhose=8-12 yrs

Pretransplant: Progression fibrose= 0.1-0.13/yrTps médian cirrhosis=20-50 yrs

0%

10%

20%

30%

40%

50%

0 1 2 3 4 5

Années

Pre

vale

nce d

e c

irrh

ose

Cirrhose du greffon

Berenguer,2002

Sanchez-Fueyo,2002

Prieto,1999

Gane,1996

Feray,1999

Neumann,2002

Poynard,1997

IC patientIC patient

Neumann, 2004

TRAITEMENT

Treatment of Established RecurrenceTreatment of Established RecurrenceSVR SVR

IFNIFN IFN-RIBIFN-RIB PEG-RIBPEG-RIBIFN-RIB IFN-RIB RIB RIB

0

10

20

30

40

50

60

70

80

PEGPEG

0

12

33

28

58

69

12

33

0

5/165 14/87119/573 155/496

%

4% 16%21% 31%

VHB

ABM

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

COH 29% 26 32 29 31 28 27 24

VHC 13 17 15 15 17 13 13 12

VHB 6 6 5 4 4 5 3 3

CBP 4 3 3 3 2 2 2 3

CHC 10 13 13 14 13 16 19 24

Problème

• Récidive de l’infection VHB après TH

• Hépatite aiguë (hépatite fibrosante et cholestatique …)

• Cirrhose

• Décès

PROPHYLAXIE

TH / VHBRésultats USA

(Kim et al. Liver Transplant 2004)

Avant prophylaxie

Kim et al. Liver Transplant 2004

HBIG

Kim et al. Liver Transplant 2004

Actuellement

Kim et al. Liver Transplant 2004

Hépatite fulminante

Hépatite fulminante

La sévérité d’une hépatite est définie par le degré d’insuffisance hépatique (c’est-à-dire le taux de prothrombine ou l’INR) ainsi que l’existence de trouble neurologique.

L’hépatite est qualifiée de sévère lorsque le taux de prothrombine est inférieur à 50 %. En cas d’apparition d’une encéphalopathie hépatique, on parle d’hépatite fulminante.

En fonction du délai entre le début de l’ictère et l’apparition d’une encéphalopathie hépatique, on distingue :

- les hépatites fulminantes (délai ictère-encéphalopathie inférieur à 15 jours) et

- les hépatites subfulminantes (délai ictère-encéphalopathie compris entre 15 jours et trois mois)

Hépatite fulminante

Chez les malades qui ont une encéphalopathie clinique (confusion ou coma)

et un facteur V inférieur à 20 % au-dessous de 30 ans, ou inférieur à 30 % au-dessus de 30 ans,

la mortalité est supérieure à 90 %.

TH en SUPER-URGENCE

France

CHC

ABM

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

COH 29% 26 32 29 31 28 27 24

VHC 13 17 15 15 17 13 13 12

VHB 6 6 5 4 4 5 3 3

CBP 4 3 3 3 2 2 2 3

CHC 10 13 13 14 13 16 19 24

TH pour CHC = les débuts

Contre-indications

• Métastases (ADP)• Envahissement vasculaire macroscopique• Tumeur volumineuse (combien ?), infiltrante

explant hépatique

48 malades

8% récidive

90% survie 1 an

75% 4 ans

<= 3 nodules <= 3 cm ou 1 nodule <= 5 cm

« critères de Milan »

Drop-outYao et al. Liver Transplantation, 2002

Ttt CHC avant TH ?

discussion au cas par cas, en fonction du malade et de la durée d’attente prévisible

Pas de Ttt recommandable

CEL, PEI, RF, Xie

La transplantation hépatique : indications et résultats

Contre-indications

de moins en moins …

• Age (70 ans ??)• Cancer• HIV• Infections• Psy• Co-morbidités (cardio-vasc, pneumo)• Associations +++

La transplantation hépatique : indications et résultats

Conclusions

• Survivre• Rejet • Long terme

• http://www.eltr.org• http://www.agence-biomedecine.fr