Les hypersensibilités. Hypersensibilité Mode de réponse de limmunité adaptative face à un...

Les hypersensibilités

Hypersensibilité

• Mode de réponse de l’immunité adaptative face à un antigène (du soi ou du non soi) et qui se manifeste par des effets néfastes pour l’hôte

• L’hypersensibilité est à l’effet protecteur de l’immunité ce que l’effet secondaire du médicament est à son effet thérapeutique

Allergie

• Capacité pour un organisme présensibilisé à une substance exogène de réagir spécifiquement, et ce d’une façon « altérée » lors de la réintroduction de cette substance– Au sens large, l’allergie désigne le

développement d’un phénomène d’hypersensibilité face à un antigène de l’environnement

Les hypersensibilités

Classification de Gell et Coombs

Réactions de type I

• Réaction qui suit immédiatement l’exposition à un antigène de l’environnement (allergène)

• Notion de sensibilité anormale à un antigène banal• Atopie : terme qui regroupe les différentes

présentations cliniques des réactions de type I : asthme, rhinite pollinique, eczéma, urticaire et allergie alimentaire

Le terme d’allergie est souvent utilisé comme synonyme de réaction d’hypersensibilité immédiate. En fait, le terme d’allergie n’implique pas nécessairement un phénomène de type I (question d’usage)

Rôle des IgE et des mastocytes

• Expérience de Prausnitz et Küstner (1921) et concept de « réagines »

• Expériences d’Ishisaka et al. (1967)– neutralisation de l’activité réagine par des antisera de lapin

Ishisaka et al. 1967

Rôle des IgE et des mastocytes

• Expérience de Prausnitz et Küstner (1921) et concept de « réagines »• Expériences d’Ishisaka et al. (1964)

– l’activité réagine est neutralisable par un sérum de lapin anti-sérum humain complet mais par un sérum de lapin anti-IgG, IgM, IgD ou IgA

• nouvelle Ig baptisée IgE (de l’antigène E de la jacobée)

IgE, mastocytes et réactions d’hypersensibilité de type I

La synthèse d’IgE est généralement restreinte à la réponse

antiparasitaire• indépendemment de leur spécificité

antigénique, certains extraits protéiques de nématodes favorisent la synthèse d’IgG1 et d’IgE – soit en stimulant directement les lymphocytes B– soit en favorisant la différenciation Th2 des

lymphocytes T CD4 (IL-4 & IL-13)

Certains individus produisent des IgE contre des antigènes non

parasitaires de l’environnement

Les individus sont dits atopiques, les antigènes (non parasitaires) en

question sont dits allergènes

Chez les atopiques, tous les antigènes ne sont pas des

allergènes

Exemple pollen de jacobée (ragweed)

• Cinq fractions allergéniques– E et K responsables de réponses allergiques

chez 95% des sujets atopiques– Ra3, Ra4 et Ra5 responsables de réponses

allergiques chez 20% des sujets atopiques seulement

Les allergènes sont généralement des petites protéines (15.000 à

40.000 kd) ou des haptènes mais le déterminisme physico-

chimique de l’allergénicité reste mal compris

Rôle de la dose et de la voie de présentation de l’antigène

• Une introduction de l’antigène au niveau des épithélias (respiratoires ou digestifs) est généralement plus propice au développement de phénomènes atopiques

IgE

IgE

• faible concentration dans le sérum (beaucoup plus faible que les autres classes), même chez les atopiques– concentration exprimée en UI/l et non g/l

• Demi-vie très courte (2-3 jours) mais très longue quand IgE fixées sur récepteurs

Deux types de récepteurs pour les IgE

Mastocytes et basophilesLymphocytes B, macrophages, éosinophiles

Les cellules FcRI+ sont les acteurs de l’atopie : mastocytes et basophiles

Mastocyte

• Forme tissulaire du basophile, associée aux épithelias (peau, arbre respiratoire, système digestif)

Mastocyte

Mécanismes de la dégranulation des mastocytes et des basophiles

• Mécanismes dépendants des récepteurs FcRI (et des IgE qui y sont liées)

• Mécanismes indépendants des FcRI– anaphylatoxines C3a, C4a, C5a– médicaments divers (ACTH synthétique,

morphine, codéine, ...)– lectines (fraises,...)– ionophores calciques

Mécanismes IgE dépendants

L’agglutination croisée (crosslinking) de plusieurs FcRI

par une même molécule d’allergène est indispensable

Transduction du signal de dégranulation

Grande importance des flux calciques dans la dégranulation

• Mécanismes « classiques » via IP3 et réticulum endoplasmique

• mécanismes propres aux mastocytes– conversion de la phosphatidylsérine (PS) en

phosphoéthanolamine (PE)– méthylation de la PE en phosphatidylcholine

(PC) par les phosphatidyl-methyl-transférases (PMT I et II)

Importance d’un accroissement fugace de l’AMPcyclique dans le

processus de dégranulation

Les agents qui interfèrent avec les flux calciques ou avec le

cycle de l’AMP cyclique inhibent la dégranulation

Dégranulation

• dégranulation de médiateurs préformés (médiateurs primaires) effet immédiat

• synthèse de nouveaux médiateurs (secondaires) effet plus tardif

PC LysoPC+acide arachidonique

leukotriènes et prostaglandines

phospholipase A2

Les médiateurs des réactions de type I

Histamine

• Constituant majeur des granules (10%)• Formé par la décarboxylation de la L-histidine• Effet immédiat (minutes qui suivent la

dégranulation)• Trois types de récepteurs

– H1: contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue

– H2 : stimulation sécrétion acide par l’estomac– H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs au

extrémités présynaptiques

Leukotriènes et prostaglandines

• Mêmes types d’effets que histamine (notamment PGD2)

– plus tardifs– plus prolongés– beaucoup plus puissants que ceux de

l’histamine

Cytokines

• Rôle immédiat : par exemple TNF- des mastocytes dans le choc anaphylactique (cf. choc septique sur LPS)

• Rôle chimiotactique avec conséquences plus tardives– Éotaxine (ECF-A) et IL-5 : rôle essentiel dans le

recrutement des éosinophiles

– IL-8 : recrutement des polynucléaires

– IL-4 : diffusion de la réponse Th2

Quelques exemples cliniques

• Choc anaphylactique

• Rhinite allergique

• Asthme– Augmentation de la sensibilité de la trachée et

des bronches à des stimuli variés qui induisent un rétrécissement diffus du calibre des voies respiratoires, dont le degré varie soit spontanément soit sous l’effet du traitement

Asthme

• asthme intrinsèque : stimuli non allergéniques

• asthme extrinsèque : stimuli allergéniques

Les deux phases de l’asthme extrinsèque

Pourquoi certains individus développent-ils plus de phénomènes

d’hypersensibilité immédiate?

Qu’est-ce qui rend un individu atopique?

• Histoire familiale fréquente– loci sur 5q lié à une région qui code pour plusieurs

cytokines dont IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 et GM-CSF

– loci sur 11q lié à une région qui code pour la chaîne du récepteur de haute affinité pour les IgE

• Mais rôle importants de facteurs de l’environnement (concordance <50% chez jumeaux homozygotes)

Lymphocytes Th1 et Th2

Régulation

• Cytokines– Rôle fondamental de l’IL-4 à plusieurs niveaux

• synthèse d’IgE

• différenciation des mastocytes

• Diffusion de la réponse Th2

– IL-5• maturation, chimiotactisme et activation des éosinophiles

(phase tardive)

– IL-9 (différenciation des basophiles en mastocytes)

IL-4 et IgE

Amplification par l’IL-4

• L’IL-4 produite localement par les mastocytes ou par des lymphocytes Th2 déjà différenciés influence la différenciation Th2 de clones qui interagissent pour la première fois avec leur antigène

• Les lymphocytes T naïfs possèdent des récepteurs pour l’IL-4, la présence d’IL-4 lors de leur activation initiale les oriente vers une différenciation Th1

IL-4 et différenciation Th2

Les détails moléculaires de cette figure ne sont pas matière d’examen pour les candidatures médecine ou SBIM

IFN- et IgE

La polarisation Th1/Th2 des réponses dépend largement de la cellule présentatrice qui initie la

réponse

Atopie et cellules présentatrices

• Asthme atopique : sécrétion réduite d’IL-12 par les monocytes sanguins et les macrophages bronchiques; infiltration par des cellules dendritiques immatures

• Dermatite atopique : sécrétion accrue de PGE2 par monocytes (la prostaglandine E2 inhibe les réponses de type Th1)

Différenciation Th1/Th2 dans le poumon

Rôle des cellules dendritiques immatures (DC2) dans l’induction

des réponses de type Th2• L’état fonctionnel des cellules dendritiques

pulmonaires est différent chez les sujets atopiques– Il y a plus de cellules dendritiques immatures

qui, à la différence des cellules dendritiques matures, orientent préférentiellement les lymphocytes T naïfs vers une différenciation Th2

Rôle des facteurs de l’environnement

• Rôle protecteur de l’allaitement maternel• Infections respiratoires

– La moindre fréquence de certaines infections dans l’enfance (hygiène, vaccins) pourrait expliquer la plus grande fréquence de phénomènes atopiques

• Pollution (diesel)– les particules de diesel sont de puissantes

inductrices des réponses de type Th2 et de l’IL-4

Diagnostic

• tests cutanés– injection intradermique ou application

épicutanée

RIST (quantification des IgE totales)

RAST (quantification des IgE spécifiques)

Traitement

• agir sur le phénomène de dégranulation et ses conséquences

• tenter de moduler la balance Th1/Th2

+ antileukotriènes!

Pas matière d’examen de candidature

Traitement

• agir sur la balance Th1/Th2 : désensibilisation

Les hypersensibilités

Classification de Gell et Coombs

Réactions de type II

• Ce type d’hypersensibilité s’observe quand un anticorps circulant réagit avec un antigène absorbé sur une membrane cellulaire ou avec un de ses constituants naturels ou encore avec un néoantigène (viral par exemple)

• Destruction directe de cellules par des anticorps– soit via une activation du complément– soit par phénomène d’ADCC– soit par opsonisation

Exemple de réaction de type II : les réactions transfusionnelles

Réaction transfusionnelle par incompatibilité ABO

• Liée à des anticorps « naturels » (voir cours sur la tolérance) : IgM

• réaction immédiate due aux IgM

• activation du complément

• hémolyse massive

• toxicité liée à l’hémoglobine libre

Autres groupes sanguins

• Rhésus, Kidd, Kell, Duffy etc.

• Réactions plus tardives liées à des IgG

• Activation moins efficace du complément

• Phagocytose des hématies dans la rate ou dans le foie

• Pas d’hémoglobine libre dans le sang

Maladie hémolytique du nouveau-né

Anémie hémolytique liée à des médicaments

• Les molécules du médicament sont adsorbé sur la membrane du globule rouge.

• D’éventuels anticorps dirigés contre le médicament (souvent haptène) entraînent soit la destruction du globule rouge (par complément) soit sa capture par des phagocytes de la rate ou du foie

Maladies autoimmunitaires• Maladie de Goodpasture (dépôts linéaires

d’IgG et de C3b)

La maladie de Goodpasture

• Autoanticorps dirigés contre un antigène présent dans la membrane basale des glomérules et du poumon

• La fixation de l’anticorps sur l’antigène se fait au sein du tissu lui-même (rein et poumon)

Les hypersensibilités

Classification de Gell et Coombs

Phénomènes de type III

• Liés à la formation de complexes immuns

• Lésions tissulaires surtout dues au chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles et au déversement de leurs enzymes protéolytiques

Phénomènes de type III

• Formation des complexes dans les tissus– phénomène de type III localisé

• Formation dans le sang– dissémination des complexes et dépôt de ces derniers

selon les caractéristiques rhéologiques des vaisseaux considérés

• synoviales des articulations

• artérioles de la peau

• glomérules des reins

• plexus choroïdes du cerveau

Phénomènes de type III localisés

Phénomène d’Arthus

Phénomènes de type III localisés

• Phénomène d’Arthus

• Implications cliniques– certains types d’atteintes pulmonaires dans

lesquelles des antigènes présents dans l’air inhalé pénêtrent dans les alvéoles de sujets présensibilisés (poumons de fermiers, alvéolites « allergiques »,...)

Phénomènes de type III généralisés

• Quand une grande quantité d’antigène entre dans la circulation et se lie à des anticorps

• La taille des complexes est déterminée par le rapport antigène/anticorps dans le complexe– excès d’antigène : petits complexes– excès d’anticorps : gros complexes

Importance de la taille des complexes immuns dans les

phénomènes de type III• Les complexes de petit PM sont plus

dangereux que les gros car il sont plus difficilement phagocytés

• La taille intervient aussi dans le degré de « pénétration du complexe »– complexes de petit PM : pénétration sous

l’épithélium– complexe de PM moyen : dépôt sur la

membrane basale

Maladie sérique

Maladie sérique

• Symptômes– Fièvre– Eruption– Adénopathies– Arthrite– Glomérulonéphrite

Phénomènes de type III

• Parfois postinfectieux– glomérulonéphrite postinfectieuses (certains

streptocoques)– hépatites– mononucléose– malaria– ...

Phénomènes de type III

• Parfois médicamenteux– les réactions médicamenteuses peuvent

impliquer plusieurs types d’hypersensibilité!

• Parfois autoimmuns– Lupus érythémateux

• complexe d’anticorps anti-DNA et de DNA qui se déposent dans les articulations, la peau, les reins, etc.

Phénomènes de type III

• Attention petite faute dans le Kuby– le Goodpasture n’implique pas de phénomènes

de type III (l’anticorps se fixe sur l’antigène au sein du tissu, il n’y pas de formation de complexes immuns au niveau du sang); il n’y d’ailleurs pas de lésions disséminées dans le Goodpasture : les lésions restent strictement localisées là où l’autoantigène est présent (glomérule et poumon)

Les hypersensibilités

Classification de Gell et Coombs

Phénomènes de type IV

• Aussi DTH : delayed type hypersensitivity• Hypersensibilité retardée• Implication de l’immunité à médiation cellulaire et

des réponses de type Th1• Recrutement local de macrophages par les

cytokines et chimiokines des lymphocytes T auxiliaires activés

• Si ce recrutement devient chronique : formation d’un granulome

Phénomènes de type IV

• le recrutement des macrophages prend plus de temps que celui des neutrophiles (dans les phénomènes de type III)

• la localisation est très différente des types I, II et III : les phénomènes de type IV sont toujours localisés dans un tissu

Phénomènes de type IV

• interviennent dans le contrôle de certaines maladies infectieuses– ex. granulomes tuberculeux

• interviennent dans beaucoup de maladies autoimmunitaires

Phénomènes de type IV

Diabète de type I