Physiopathologie des Hypersensibilités

MA Gougerot-Pocidalo

UFR de médecine Paris 7-Site Bichat

marianne.pocidalo@bch.aphp.fr

16 Nov 2012

Classification des différents types d’hypersensibilité

Antigène

Réponse immunitaire normale élimination

Réponse immunitaire anormale, inappropriée et/ou excessive = hypersensibilité

Classification de Gell et Coombs :

Type I = hypersensibilité immédiate ou anaphylaxie ou allergie

Type II = hypersensibilité médiée par les anticorps

Type III = hypersensibilité médiée par les complexes immuns

Type IV = hypersensibilité retardée

I-Hypersensibilité Immédiate (HS typeI)= Allergie Immédiate=Anaphylaxie

La RI est excessive et/ou inappropriée. Peut être rapide après rencontreavec l’Ag (immédiate) dans les descriptions initiales mais pas toujours (allergène alimentaire)

Elle est médiée par les IgE

Elle survient chez certains individus, sur un terrain génétique particulier;ces individus sont dits atopiques

Atopie : terrain ou prédisposition familiale ou personnelle à développer dans la vie différentes manifestations cliniques correspondant à la présence d’IgE vis-à-vis de différents Ags de l’environnement, alimentaires, … appelés allergènes

Elle ne se manifeste qu’après une première exposition à l’Ag

« a » privatif « topie » lieu : mal placé, déplacé

Historique

-Choc anaphylactique : découvert en 1902 par C. Richet et P Portier

Etude sur des vaccinations contre des extraits de méduses:

JO J2 J25

AsphyxieHypotensionMort

non toxique non toxique

Dépend d’une première exposition à l’Ag

Anaphylaxie: « ana » sens contraire- « phylaxie » protection

Mécanismes

• Dépend d’une classe d’Immunoglobulines: les IgE

• 0,1-0,4 µg/mL chez les sujets normaux

• Chez le sujet atopique svt 10 fois plus élevé

• Demi-vie sérique : 2 à 3 jours

• Demi-vie à la surface des cellules : plusieurs semaines (Rôle +++ Récepteurs)

PM=190000 PM=150000

IgE IgG

Synthèse excessive des IgE

CPA

LyTh1

LyTh2

Plasmocytes

IgE spécifique de l’allergène

stimulationinhibition

IL-12 IL-2IFN

IL- 4IL-5IL-13

IL-4

CD4

CD4

LyB

HS Type I: Réponse TH2 excessive

Allergène

Les récepteurs pour les IgE

chaîne

chaîne 2 chaînes

FcRI

ITAM

. Récepteur de haute affinité

. > 50 000 par basophile

. Chaîne a: 2 domaines extracel. proches de ceux des Ig (superfamille Ig) • qui fixent les IgE par C3. 2 chaînes liées par pont diS possèdent 2 ITAM (idem TCR et BCR) Mastocytes Basophiles

FcRII

CD23soluble

. Récepteur de basse affinité

. une partie peut être clivée par protéolyse CD23s. Rôle régulateurMastocytes Baso Eosino Phagocytes LyB et LyT

ITAM: Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs

Cellules responsables de l’HS Type I

• Granulations violet foncé après coloration au May Grünwald GiemsaContiennent de nombreux médiateurs• < 1% des leucocytes circulants

Mastocyte: tissus (peau), muqueuses, séreuses

Polynucléaire basophile : Sang circulantPolynucléaire basophile : Sang circulant

Granulations contenant de nombreux médiateurs

Médiateurs de l’Hypersensibilité de type IPrimaires: stockés dans les granulations:

• Histamine: Perméabilité vasculaire; vasodilatation; contraction muscles lisses;

• Protéases: Clivage du complément; dégradation des mbs basales; Secrétion du mucus bronchique

• Facteur chimiotactique pour les éosinophiles• Facteur chimiotactique pour les neutrophiles

Secondaires: libérés après la dégranulation par rupture des mbsou néosynthèse après activation

• PAF: plaquettes, contractions muscles lisses pulmonaires• Leucotriènes: Perméabilité vasculaire, contractions muscles lisses• Prostaglandines: Vasodilatation, contractions muscles lisses • Bradykinine: Perméabilité vasculaire, contractions muscles lisses • Cytokines: TNF, IL-1: anaphylaxie systémique

IL-4, IL-13: synthèse d’IgE Autres cytokines

IgE

Mastocyte ou basophile

FcRI

Hypersensibilité de type I : mécanisme de la sensibilisation

allergène

plasmocyte

Libération d’IgE spécifiques de cet allergène

1er contact de l’organisme avec l’allergène

Fixation sur les FcRI + FcRII autres cellules

Phase de latence asymptomatique

Hypersensibilité de type I : mécanisme de la phase effectrice

IgE

allergène

. Pontage de 2 IgE donc des FcRI signalisation. Dégranulation immédiate histamine, enzymes, cytokines…. Néo-synthèse lente PG, LT, PAF…

Mastocyte ou basophile

FcRI

IgE

allergène

. Dégranulation (enzymes….)

. Néo-synthèse (PAF, LTB4, PG, cytokines..)

FcRII

Éosinophiles, macrophages2ème contact de l’organisme avec le même allergène

Phase précoce

Phase tardive, prolongée

En résumé. Premier contact avec l’allergène, RI, production d’IgE, fixation des IgE sur les cellules via les différents types de R sensibilisation

. Second contact avec l’allergène, fixation sur le Fab des IgE, pontage des R, activation des signaux intracellulaires, dégranulation rapide des médiateurs pré-formés et induction plus lente de la synthèse d’autres médiateurs phase effectrice

Phase effectrice précoce (ex : allergie des voies respiratoires)

Mastocytes, Basophilesquelques minutes après l’introduction de l’allergène:œdème, érythème, contraction des fibresmusculaires lisses (bronchospasme de l’asthme)

Phase effective tardiveEosinophiles, neutrophiles, macrophages,

Lymphocyte T dans les heures qui suivent, persiste 1 à 2 j: réaction

inflammatoire de résolution lente, en plusieurs pics

Manifestations cliniques

Anaphylaxie systémique: choc anaphylactique: détresse respiratoire, hypotension mort possible

Venins d’Hyménoptère, médicaments (pénicilline, curare)…..

Anaphylaxie localisée:Rhinite allergique: « rhume des foins » (allergènes aériens,

mastocytes des muqueuses (œil, nez, tractus resp sup)

Asthme: allergènes aériens et mastocytes tractus resp inf

Cutanée: urticaire, réaction papuleuse avec œdème et érythème, dermatite atopique (eczéma allergique)

Allergies alimentaires: vomissements, diarrhée, asthme, urticaire

Eczema

Urticaire

Angio-œdème localisé

Œdème de Quincke

Les allergènes ou composants allergéniques

Tout antigène ou haptène qui, dans certaines conditions et chez

certains individus, induit la synthèse d’IgE, puis se liera de manière

spécifique à celles-ci pour provoquer des manifestations cliniques

variées. Élargissement possible aux HS sans IgE (type II, III, IV)

Ag : - pollens, déjections d’acariens, phanères d’animaux,

venins d’insectes, aliments… PM >10kDa

- souvent conservés au cours de l’évolution

haptènes : médicaments, ions metalliques PM < 1000Da

Prédisposition génétique: polygénique. RI de l’hôte+++.Démontrée par les études génétiques familiales. Risque pour un enfant d’être atopique :

0 parent allergique 15%1 parent allergique 25%2 parents allergiques 50% (80% si même

maladie). Concordance au sein d’une fratrie :

40% entre non jumeaux ou jumeaux dizygotes80% entre jumeaux monozygotes élevés ensemble50% entre jumeaux homozygotes élevés

séparément. Au sein d’une même famille, les manifestations cliniques sont variable

autres facteurs:. Nature chimique : 25% sont des enzymes. Voie de pénétration. Durée et fréquence d’exposition

Facteurs déterminant le potentiel allergisant d’un Ag :

.

Influence de l’environnement

- Très forte augmentation de la prévalence depuis 25 ans (X2 ?)

- Le  mode de vie « occidental » des pays « développés » est un facteur de recrudescence des allergies : tabagisme, gasoil, plantations, animaux familiers, alimentation (modifications de la flore intestinale) diminution de la pression infectieuse:

amélioration de l’hygiène + : prévention infections - : maladies allergiques

Prévalence : 20% à 25% dans les populations occidentales. Au moins un français sur quatre à une période de sa vie. 300 millions d’asthmatiques dans le monde, 3 millions en France. 10 à 20% des enfants ont eu un eczéma; 15 % un asthme. Asthme de l’enfant peut disparaître à l’adolescence. Maladies chroniques, évoluant par poussées pour certaines, qui persistent souvent toute la vie; peuvent apparaître > 60 ans

Epidémiologie

Allergènes

. Classification OMS : vertébrés invertébrés plantesbut : clonage des allergènes; importance dans le diagnostic et l’immunothérapie

. Classification commerciale : utilisée par les industriels, à visée diagnostique et thérapeutique

. pollens : graminées, herbacées, arbres

. acariens : domestiques,

. animaux : chat, chien, lapin, rats (de laboratoire)

. insectes et venins d’hyménoptères

. aliments d’origine végétale : céréales, noix, légumes, fruits, aromates

. aliments d’origine animale : œuf, lait, viandes, poissons, crustacés

. moisissures et levures

. parasites : echinococcus

. allergènes professionnels : isocyanate, formol, latex

. médicaments : antibiotiques, curares, aspirine

. divers : coton…

. Classification selon la porte d’entrée : utilisée par les cliniciens

Pneumallergènes = allergènes inhalés>10m rhinites et conjonctivites<10m asthme<4m alvéolites

saisonniers (pollens, calendrier et prévisions disponibles)péri-annuels (acariens, poils chat, bactéries et champignons)

Trophallergènes = allergènes alimentaires ingérésenfant : protéines du lait de vache, œuf, farine, arachide, soja

manifestations digestives et cutanées (50 décès/an France)adulte : poissons, crustacés, farines, noix, ombellifères

manifestations cutanéo-muqueuses et systémiques

Dermallergènes = allergènes cutanés souvent des haptènes

Allergènes à pénétration parentérale venins d’hyménoptères; 20% de la population; risque de choc; érythème et œdème 1h après piqûre (# petite réaction locale immédiate)

Cas particulier des médicaments : utilisent toutes les portes d’entrée

Recherche d’un allergène

Interrogatoire minutieux: circonstances d’apparition des premiers signes, caractère saisonnier,lieu et conditions de logement, sols, literie, animaux familiers, conditionsclimatiques de déclenchement, profession et conditions de travail, aliments, médicaments, loisirs, effort….

Tests cutanés: Intradermique aux allergènes suspectés réaction locale mais attention !

In vitro : Recherche d’IgE spécifiques d’allergènes

Dosage de médiateurs solubles: . Histamine sérique : 10 min à 1 h après une suspicion de choc. Tryptase sérique : plusieurs h après le choc.

cible

IgG/IgM

Activation du ComplémentLyse cellulaire

Cellule NK

Neutrophile

Eosinophile cible

Perforine/Granzyme

Enzymes lytiques

Enzymes lytiques

MacrophageEnzymes lytiques

1) Activation du complément

2) Mécanisme d’ADCC

II – L’hypersensibilité de type II : médiée par les Acs IgG/IgM

- Physiologie : élimination des agents pathogènes, des cellules infectées, des cellules tumorales

- Pathologie : 3 exemples1) Les chocs transfusionnels (agglutinines de groupes

sanguins)

2) Les incompatibilités rhésus (mère Rh– et fœtus Rh +, la mère développe des alloAcs contre les GR du fœtus)

3) Les anémies hémolytiques médicamenteuses

GR

PénicillineComplexe Haptène -Porteur

Ac antimédicament/protéine GR

+ C

Lyse des GR

II – L’hypersensibilité de type II : médiée par les Acs

Précipitation anormale de complexes immuns sur les parois des vaisseaux ousur les membranes basales:

1- Près du site d’entrée de l’Ag: réaction localisée2- Complexe immuns formés dans la circulation: en excès d’Ag, petits

complexes qui se déposent dans divers sites: réaction généralisée

Peut survenir lors du premier contact avec l’Ag, dès que les Ac sont libérés

1) Réaction d’HS de type III localisée

a) Modèle expérimental localisé : la réaction d’Arthus

Injection ID ou SC d’un Ag pour lequel l’animal possède des IgG ou des IgMœdème et érythème en 4 à 8h

III L’hypersensibilité de type III médiée par les complexes immuns

Réaction expérimentale d’Arthus: Injection ID ou SC d’un Ag pour lequel l’animal possède des IgG ou des IgM œdème et érythème en 4 à 8h

vaisseau

Ag

Activation du complément

peau

IgG ou IgM spécifiques

Complexe immun

mastocyte

Anaphylatoxines C3a, C5a

Chimioattractants (C5a)

MédiateursHistamine

C3bC3b PN adhèrent et phagocytent l’IC

libèrent des enzymes, des FRO…

-

b) HS de type III localisées chez l’homme

. Piqûre d’insectes

. Alvéolites à la suite d’inhalation de spores bactériennes, champignons

«maladie du poumon des fermiers » : inhalation de moisissures présentes dans le foin

« maladie des éleveurs d’oiseau » inhalation de protéines dérivées des déjections d’oiseau

2) Réaction d’HS de type III généralisée

Existence de complexes immuns circulants, en raison d’un excès d’Ag introduit

défaut d’élimination physiologique par les phagocytes précipitations multiples ( reins, capillaires, articulations…)

a) Ex type : La maladie sérique:

Ag en cause : sérums hétérologues (anti-tétanique autrefois, sérum

antilymphocytaire de lapin, Acs monoclonaux de souris non humanisés) Signes cliniques : vers le 10ème jour, fièvre, fatigue, éruption (vascularite), arthrite, glomérulonéphrite

Maladie sérique expérimentale : corrélation entre symptômes cliniques et(albumine bovine chez lapin) présence des complexes immuns

Ags libres

Acs libres

Maladie sérique symptomatique

Complexes immuns

8 146 JOURS0

b) Autres exemples chez l’homme Maladies auto-immunes (lupus, PR) Maladies infectieuses (glomérulonéphrite post streptococcique)

Nbs chimiokines

IL-12

CD28

TCR Th1Th1

CD80/86

CMH II

CD4CD4

CPACPA

IFN-

Th1Th1

IL-2

Th1Th1Th1Th1

IL-2

Th1Th1 Th1Th1

Th1Th1

Th1Th1 Th1Th1

IFN-IL-2

IV – L’hypersensibilité de type IV, retardée,à médiation cellulaire

Retardée:48 à 72 h délai nécessaire à la rencontre de l’Ag avec T spécifiques, leur prolifération et migration des mono/macrophages

Après un 1er contact avec l’Ag, les CD4 TH1 mémoires sensibilisées à l’Agprolifèrent et produisent des chimiokines et cytokines lors d’un 2ème contact avec l’Ag accumulation de macrophages

Macrophage

Monocytes

et cytokines

Macrophage

Activation des m

Dermatites de contact : réponses au formol, nickel, cosmétiques, végétaux…..

Ces substances (svt haptène) se complexent aux protéines de la peau, sont internalisées par les cellules de Langerhans et déclenchent la réponse LyT spécifique

Physiologie: défense contre les bactéries à multiplication intracellulaire: Ex: mycobactéries.

Pathologie

HS Type IV prolongée : Ex :Granulome tuberculeux libération d’enzymes protéolytiques par les macrophages lésions tissulaires

Exploration d’une réaction d’immunité cellulaire Ex: Intradermo réaction à la tuberculine induration et rougeur 48 à 72 h Après l’injection chez les sujets vaccinés par le BCG ou ayant été infectés par M. Tuberculosis

Eczéma de contact

cosmétique nickel de la montre

Problèmes des médicaments

Certains médicaments peuvent induire des hypersensibilités de tous les types;Ex: la pénicilline

Type de réaction Anticorps ou Manifestations d’ HS Lymphocytes induits cliniques

I IgE Urticaire,choc anaphylactique

II IgM, IgG Anémie Hémolytique

III IgG Maladie sériqueGlomérulonéphrite

IV Lymphocytes TH1 Dermatite

De + en + fréquent: 40% HS de type I

30% HS de type IV

8 – Bases thérapeutiques

. Eviction de l’allergène (animal domestique, aliment, médicament…)

. Médicaments non spécifiques : (cf cours pharmacologie )

- antihistaminiques : liaison aux R de l’histamine sur les cellules cibles (anti H1 et anti H2) 2009 : rupatidine (anti H1 et antiPAF-R)

- inhibiteurs de la dégranulation : cromoglycate de sodium (inhibe l’influx de Ca++)

théophylline (augmente le taux d’AMPc)

- stimulants du système adrénergique : adrénaline dans le choc

- anti-inflammatoires : corticoïdes

- antileucotriènes :. Inhibiteur de la 5-lipoxygénase (zileuton). Agents bloquants le récepteur du cysteinyl leucotriène CysLT1 (montelukast et zafirlukast)

- Ac monoclonal anti IgE (omalizumab, Xolair®)

Nouvelles stratégies spécifiques:

. Indications actuelles : asthme adulte et enfant >12 ans, rhinite allergique sévère. Indications en cours d’étude : allergie aux arachides, dermatite atopique, allergie aux latex. Preuve de l’étiologie allergique encore nécessaire

- Ac monoclonal anti-récepteur de l’IL-5 : destruction des éosinophiles par ADCC . En phase 1

- Ac monoclonal anti-IL-9 : diminution de l’inflammation et de l’hyperréactivité bronchique . En phase 2

- Induction de LyT régulateurs spécifiques autologues

. Immunothérapie spécifique : . administration répétée de doses croissantes d’allergène - voie sous cutanée - voie sublinguale liquide

- comprimé : Grazax® (graminées), Oralair® (graminées, bouleau, acariens)

. indications précises : Ag connu, éviction impossible, sévérité clinique

. mécanisme d’action : - activation des LyT rég et des LyTh2 switch IgE / IgG4- modifications de la balance : IL-4 IL-5 IFN- induction de LyT régulateurs

Foxp3+ CD4+ CD25+ IL-10 et TGF faiblesLTr1 : CD4+ IL-10 et TGFforts

diminution du nombre et de l’état d’activation des cellules effectrices de l’HSI

Mécanismes immunologiques de l’immunothérapie dans l’allergie

Influence de la prédisposition génétique

. Démontré par les études génétiques familiales

. Risque pour un enfant d’être atopique : 0 parent allergique 15%1 parent allergique 25%2 parents allergiques 50% (80% si même maladie)

. Concordance au sein d’une fratrie : 40% entre non jumeaux ou jumeaux dizygotes80% entre jumeaux monozygotes élevés ensemble50% entre jumeaux homozygotes élevés séparément

. Au sein d’une même famille, les manifestations cliniques sont variables

Gènes potentiellement impliqués (certains allèles associés à des manifestations atopiques particulières et/ou IgE élevées) : HLA-DR1 / Fel d 1 (chat) HLA-DR2 et 5 / Amb a V et VI (ambroise) gène V(8.1) du TCR / Der p 1 et 2 (acariens) Chromos 11q13 : chaîne du FcR1 Chromos 5q : gènes de IL-3, IL-4, IL-13, IL-4R, R adrénergiques Chromos 6 : gènes du TNF

Mastocyte muqueux

. Nombre augmenté dans la muqueuse nasale au cours des rhinites et de l’asthme

. Produisent de nombreuses cytokines (IL-3, IL-1, GM-CSF, IL-4, TNF…)