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Maladies infectieuses émergentes et biotechnologies
A. FlahaultEcole des Hautes Etudes en Santé Publique
24 avril 2007
La Réunion, 2006 (785 000 hab.) Chikungunya, bénin ou non ?
109876543210
Gravité de la maladie
300
250
200
150
100
50
0
Effe
ctif
Moyenne =7,7875Ecart type =2,03086N =1 021
Médiane = 8
• 266 000 cas• 255 certificats décès
avec "chikungunya"• 40 transmissions
néonatales• 2-4% de cas
hospitalisés– 247 cas en réanimation, – 63 décès
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
[0-5] [6-15] [16-30] [31-45] [46-60] [61-75] [76-90] > 90
Classes d'âge (en années)
Nombre de décès
Chikungunya vu comme modèle ?
• Une arbovirose méconnue• Une maladie - rarement sévère - et
touchant 40% d'une population• Dans une région très développée, tout
comme chez les pays voisins moins développés
=> un modèle intéressant pour l'étude et la réponse sur les maladies émergentes
Histoire naturelle et marqueurs biologiques
InoculationSignescliniques
En moyenne J-3 J0 J4-J7 J15
IgM
Début brutalArthralgies, fièvre, rash cutanéCéphalées, érosions bucales
IgG
Incubation(1 à 12 jours)
ARN viral jusqu'à J5 (RT-PCR)
Deux vagues épidemiques ?
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
45000
50000
S9 S11
S13
S15
S17
S19
S21
S23
S25
S27
S29
S31
S33
S35
S37
S39
S41
S43
S45
S47
S49
S51
S1 S3 S5 S7 S9 S11
S13
S15
S17
S19
S21
S23
S25
S27
2005 ? 2006
Séquençage du génome duvirus chikungunya
Océan indien : 92 séquences de 89 patientsDate Séquences A226 V226
Mars à Juin 2005 19 19 0
Septembre à Décembre 27 0 27
Janvier à Mars 2006 46 6 40
Mutation de A226 en V226 entre les 2 vagues épidemiques
De Schuffenecker I et coll., PLoS Medicine, 2006
Boelle and Flahault, Vect Born Zoon Dis, 2007
Deux vagues mais une seule
force épidémique
3 < R < 4
Week
Rep
rodu
ctio
n nu
mbe
r
02
46
810
2005
-13
2005
-17
2005
-21
2005
-25
2005
-29
2005
-33
2005
-37
2005
-41
2005
-45
2005
-49
2006
-120
06-5
2006
-920
06-1
3
Inci
denc
e
10
50100
5001000
500010000
50000
06/2004 : 75%
01/2005 : 63%
03/2005
01/2005 : 40%
04/2005 : 38%
12/2005 ?/2005
10/2005
La dissémination d'Aedesalbopictus entre 1980 et 2007
de Charrel R et coll. NEJM, 2007
Aedes albopictus progresse en Europe et des cas importés de chikungunya sont recensés
4
11
17116
12
1
1
807
source InVS
Stratégie de contrôle Séquençage complet, ORFéome, IntéractomeDiagnostics
– kits diagnostiques (sérologie, RT-PCR, ...)
Traitements– médicaments déjà sur le marché– recherche de nouveaux anti-viraux– traitements immunologiques
• sérums de convalescents• anticorps monoclonaux• vaccins classiques ou chimériques
Lutte anti-vectorielle– adulticides et larvicides– insectes génétiquement modifiés, mâles stériles (irradiés), mâles
stérilisant les femelles
Séroprévalence et émergence : le dilemne de l'urgence vs la qualité
1. Rapide mais approché :Serums déjà prélevés de 900 femmes enceintes
2. Rigoureux, mais long :Recueil prospectif de sérumsd'un échantillon représentatifde 2442 personnes
CIC-La RéunionCNR Arboviroses, Pasteur, Lyon
Figure 2: Seroprevalence survey in 900 pregnant women, La Réunion from 15 Jan.
to 15 Feb. 2006
0,00
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
3 4 5 6 7
Week No (2006)
% Ig
M+
Chi
kung
unya
La chloroquine est un inhibiteur de la réplication du CHIKV ex-vivo
X. de Lamballerie, Unité des Virus Emergents, Marseille, mars 2006
Essais cliniques
• CuraChik : essai randomisé chloroquine contre placebo, double insu ; 250 patients– analyse intérmédiaire (31 Août 2006) : 75 pts.
Le macaque : modèle animal
Le Grand, 2006100
1000
10000
100000
0 5 10 15 20
Temps post infection (jours)
Nom
bre
abso
lu d
e ce
llule
s ci
rcul
ante
s
lymphocytes
Granulocytes
Monocytes
Charge virale
Infection expérimentale
Charge virale plasm
atiqueLog(eqTC
ID50)
7
6
5
4
3
2
1100
1000
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0 5 10 15 20
Temps post infection (jours)
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Granulocytes
Monocytes
Charge virale
Infection expérimentale
Charge virale plasm
atiqueLog(eqTC
ID50)
7
6
5
4
3
2
1
– J1-J5: virémie détectable par RT-PCR – J2: fièvre, arthralgies fugaces – J1-J3: éruption diffuse modérée – J3-J5: oedème du cou, angine
Le Grand, Sept. 2006
Expérimentation chez l'animal
• PrimaChik : essai préventif chez 18 macaques en animalerie sécurisée (A3)(CEA, Fontenay-aux-roses) Nov. 06 -
Mar. 07
De Lamballerie X, Lotteau V, Aumont G, Le Grand, 2006
Evolution des plaquettesEvolution des leucocytes
Anticorps monoclonaux
• 2002 : 30% des médicaments approuvésAc monoclonaux et protéines recombinantes
• 2010 : >90% des revenus des biotech.• 3 générations d'anticorps monoclonaux
– Ac chimériques– Ac humanisés– Ac humains clonés
• clonage-transformation-activation de Lymphocytes B circulant d'un convalescent
Vaccins chimériques
• Attacher une partie du virus qui déclenche l'immunité sans être pathogène à un vecteur viral non pathogène
identifiée à partir d'Ac monoclonaux
ORFéome - Intéractome
• ORFéome exhaustif du virus– clonage à partir de séquences codantes– dans des vecteurs produisant des protéines
recombinantes -> Ac monoclonaux• Intéractome
– cartographie des intéractions entre protéines• virus - hôte• virus - virus
– recherche fondamentale et identification de cibles thérapeutiques
• facteurs de susceptibilité ou de résistances de l'hôte aux formes graves
Fontenille Journeaux Paupy Boisson Aumont GaüzèreFlahault Hervé
Sanquer Lotteau Favier Setbon de Lamballerie
La cellule de coordination des recherches sur la dengue et le Chikungunya
La Réunion, Octobre 2006
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