Mechanisms of the placebo response and their impact on clinical trials and clinical practice

Douleurs, 2005, 6, 5

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A C T U A L I T É S L E S B R È V E S D E « D O U L E U R S »

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Mechanisms of the placebo response and theirimpact on clinical trials and clinical practice

Finniss DG, Benedetti F. Pain, 2005;114:3-6.

Deux principaux mécanismes psychologiques impliquésdans la réponse placebo ont été étudiés : celui du condi-tionnement basé sur la théorie du conditionnement classi-que et celui de l’attente basé sur les attentes du patientconcernant le traitement administré. Si initialement cesdeux mécanismes ont été appréhendés séparément, onconsidère actuellement qu’ils sont tous les deux impliquésdans l’ensemble de la réponse placebo : le conditionne-ment dans les processus inconscients (comme la sécrétiond’hormone) et l’attente dans les processus conscients(comme la douleur), même si le conditionnement est égale-ment impliquée pour cette dernière.

Le principal mécanisme neurobiologique est la médiationde la réponse placebo par les opioïdes endogènes (analgé-sie placebo renversée par la naloxone). Des études par PETscan ont montré l’activation de régions cérébrales similairesaprès injection de placebo et d’opioïdes suggérant que lesvoies descendantes inhibitrices médiées par des opioïdessont impliquées dans l’analgésie par placebo.

Ces recherches sur la réponse placebo ont des implicationsimportantes sur la conception des essais cliniques. Dansune étude en double aveugle sur la transplantation de maté-riel fœtal au niveau du mésencéphale de patients présen-tant une maladie de Parkinson, McRae et al. ont retrouvéque la « mission » perçue par le patient du traitement (actifou placebo) avait un impact plus important sur la qualité devie et le fonctionnement moteur que ne l’avait le traitementlui-même. Depuis, d’autres études concernant l’analgésieplacebo ont également retrouvé que « la mission » perçuedu traitement avait un effet plus important sur les résultatsque le traitement lui-même. Ces études soulignent l’impor-tance de comprendre le rôle de l’attente dans le résultat destraitements. Par ailleurs, d’autres études ont mis en évi-dence un lien important entre la neurobiologie du placeboet la conception d’un essai clinique. Benedetti et al. ont

retrouvé que le groupe « proglumide » (antagoniste de laCCK) avait un effet analgésique plus important que legroupe placebo, aboutissant à la conclusion que le proglu-mide était un analgésique. Or, cette conclusion étaiterronée car une injection « cachée » de proglomide étaittotalement inefficace, démontrant son absence d’effet anal-gésique. L’effet analgésique observé est dû au fait qu’il aug-mente les opioïdes endogènes activés par le placebo. Cesrésultats ont deux implications importantes.

Certaines substances n’ont pas d’effet analgésique maispeuvent interférer avec les opioïdes endogènes activés parle placebo. Le seul moyen d’exclure cette possibilité estune injection cachée du médicament testé. S’il n’a pasd’effet, ce n’est pas un analgésique mais il agit par desmécanismes placebo.

L’utilisation d’une injection cachée, couplée à une administra-tion standard est connue sous le nom de paradigme « ouvert-caché » qui fournit une excellente alternative éthique auxessais contrôlés contre placebo. Ce paradigme permet lacomparaison entre les effets spécifiques d’un médicament(composante « cachée ») et la combinaison d’une composantespécifique et placebo (composante « ouverte ») : plus impor-tante est la différence entre l’administration « ouverte » et« cachée », plus grande est la composante placebo et moinsimportant est l’effet actif du traitement testé ; plus la diffé-rence est petite, plus l’effet spécifique est important.

En pratique clinique, les attentes jouent un rôle puissantdans les résultats des traitement et doivent être considéréescomme un outil clinique de valeur. Le pouvoir des mots descliniciens peuvent avoir un effet puissant sur les attentes dupatients et les modifications neurobiologiques qui s’en sui-vent, augmentant l’analgésie. Il faut se rappeler que ceteffet peut aller dans le sens inverse (hyperalgésie placebo).Des études futurs utilisant le paradigme « ouvert-caché »pourront permettre d’identifier et de quantifier plus de fac-teurs impliqués dans la composante non spécifique d’untraitement, dans le but ultime d’augmenter l’efficacité de lapratique clinique et d’explorer davantage l’expériencecomplexe de la douleur et des interactions corps-esprit.

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Mai Luu