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AGRO

ALIMENTAIRE

Pr D. Parent-Massin

Membre correspondant Académie d’Agriculture de France

Université de Bretagne Occidentale

Principes d’évaluation du risque chimique en sécurité alimentaire

EVALUATION DU RISQUE

Toxicologie alimentaire

Définitions

Evaluation du risque

Nouvelles approches en évaluation du risque

Des défis ?

TOXICOLOGIE ALIMENTAIRE

• Difficulté corrélation entre

augmentation incidence d’une

pathologie et exposition alimentaire à

une molécule (ou un aliment)

• La sécurité du consommateur doit

être assurée pour une consommation

tous les jours pendant toute la vie.

TOXICOLOGIE ALIMENTAIRE

• Aucun effet indésirable n’est toléré

• Absence d’expérimentation humaine

• Pas de toxicovigilance

• Deux catégories de contaminants :

Contaminants naturels

Substances ou denrées soumises à

autorisation

• Substances et denrées soumises à autorisation : – Additifs alimentaires, Pesticides,

Médicaments vétérinaires, etc... – Demande d'autorisation de mise sur le

marché : dossier toxicologique très fourni

• Contaminants naturels – Mycotoxines, Phycotoxines, Métaux

lourds, etc... – Aucune demande d'autorisation : aucun

dossier toxicologique digne de son nom

11

6

10

7

9

8

2

12

O1

5

3

4

CH3

O

OH

H H

OH

H

H

OHCH314

1

OH

O

TOXICOLOGIE ALIMENTAIRE

TOXICOLOGIE ALIMENTAIRE

Le risque est la probabilité pour qu’un effet

indésirable sur la santé survienne à la suite

de l’absorption d’une denrée alimentaire

présentant un danger.

Wal and Pascal (2000)

EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire

Définitions

Evaluation du risque

Nouvelles approches en évaluation du risque

Des défis ?

EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire

1- Identification des dangers : effets

toxiques

2- Caractérisation des dangers : DJA

3- Évaluation de l ’exposition

4- Caractérisation du risque

EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire

1- Identification des dangers

2- Caractérisation des dangers : DJA

3- Évaluation de l ’exposition

4- Caractérisation du risque

EVALUATION DU RISQUE

Caractérisation du danger

Etudes requises :

• ADME

• Toxicité subchronique

• Toxicité chronique

• Génotoxicité* / Cancérogenèse

• Etudes sur la reproduction

• Etudes de tératogenèse

• But : déterminer les doses sans

effet toxique (DSE)

EVALUATION DU RISQUE

Caractérisation du danger

Dose Journalière Acceptable (DJA)

ou tolérable (DJT)

DJA est la quantité d’une substance qu’un individu peut ingérer tous les jours de sa vie sans courir de risque pour sa santé.

A(T)DI : Acceptable (Tolerable) Daily Intake

EVALUATION DU RISQUE

Caractérisation du danger

Substances soumises à autorisation :

DSE chez l’animal le plus sensible

Facteurs de sécurité : • FS1 = 10 variation interspécifique • FS2 = 10 variation intra-spécifique

DJA = DSE/ 10 x 10

(mg ou µg / kg pc / jour)

Ré-évaluation Patent Blue

EFSA 2013

Etude de toxicité chronique souris

Anémie, 1500 mg/kg pc/j

Dose Sans Effet : 500 mg/kg pc/j

Facteurs de sécurité : 10 x 10

DJA : 5 mg/kg pc/j

NB : DJA (SCF 1984) : 15 mg/kg pc/j

EVALUATION DU RISQUE

Caractérisation du danger

Contaminants naturels

• DJT : Dose Journalière Tolérable

• DHT : Dose hebdomadaire tolérable

• PDJT/PDHT : Dose Journalière (ou

hebdomadaire) Tolérable Provisoire

(résultats insuffisants).

EVALUATION DU RISQUE

Caractérisation du danger

Contaminants naturels

• DSE : Idem DJA • 0 DSE : plus petite dose avec effet

(LOAEL) • Facteurs de sécurité :

• FS1 = 10 variation interspécifique • FS2 = 10 variation intra-spécifique • FS3 = 2 à 10

DJT : LOAEL / 10 x10 x 2 à 10 (mg ou µg / kg pc / jour)

Etudes Effets toxiques DSE (mg/kg pc/j)

Souris 16 mois Oedèmes pulmonaires

Adénomes

hépatocellulaires

Hypoplasie pré-estomac

0,23

0,23

0,23 (LOAEL)

Rat 28 jours Hypoplasie pré-estomac 0,5

Souris 15 jours Atrophie thymus

Lympho T&B

0,75 (LOAEL)

Porc 21 jours GB, Lympho, AC

Taille thymus et

rate

0,03 (LOAEL)

Souris 2

générations

Toxicité embryonnaire 0,45

Rat dose unique Neurotoxicité 0,4

Singe 15 jours GB

0,1 (LOAEL)

Caracterisation du Danger Toxine T-2

Caracterisation du Danger Toxine T2

SCF 2001

• O DSE ; LOAEL = 30 µg/kg pc/j

• FS = 10 x 10 x 5

• DJT = 0,06 µg/kg pc/j

EFSA 2012

• O DSE ; BMDL = 100 µg/kg pc/j

• FS = 10 x 10 x

• DJT = 0,1 µg/kg pc/j

EVALUATION DU RISQUE

Caractérisation du danger

OMS/FAO : JECFA/JMPR

(www.inchem.org)

• Europe : SCF (UE) /EFSA

(www.efsa.eu)

• France : Afssa /ANSES (www.anses.fr)

• USA : FDA, EPA (www.fda.gov)

Agences de sécurité sanitaire ….

EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire

1- Identification des dangers

2- Caractérisation des dangers : DJA

3- Évaluation de l ’exposition

4- Caractérisation du risque

Dietary

exposure =

Consumption Food chemical

concentration Exposition = S

Consommation Concentration

Poids Corporel

*

Risk Assessment in Food Safety

« L’évaluation quantitative des expositions chimiques

liées à l’alimentation : données et modèles »

Jean-Luc VOLATIER

Exposition : mg ou µg / kg pc / jour

Poids

corporel Exposition

/ 65 = 0,020

/ 65

= 0,003

/ 65

= 0,022

/ 65

= 0,021

/ 65

= 0,003

Total = 0,070

Teneur dans

l’aliment

(g/jour) (µg/g) (kg) (µg/kg/jour)

(µg/kg bw/jour) Diapositive de J C Leblanc

EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire

1- Identification des dangers

2- Caractérisation des dangers : DJA

3- Évaluation de l ’exposition

4- Caractérisation du risque

EVALUATION DU RISQUE

Caractérisation du risque

1-

Exposition < DJA/DJT :

pas de risque pour le consommateur

2-

Exposition > DJA/DJT

Risque pour le consommateur

EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire

Définitions

Evaluation du risque

Nouvelles approches en évaluation du risque

Des défis ?

• Dossier toxicologique insuffisant

• Impossible de fixer

• DJA

• DJT

• Comment caractériser le risque sans

avoir caractériser le danger ?

Nouvelles approches

Nouvelles approches

• TTC : seuil de préoccupation toxicologique

• Margin of Safety

• Margin of Exposure *

• Weight of Evidence : poids de la preuve

• Read Accross

• Mode of Action

Threshold of Toxicological Concern Seuil de préoccupation toxicologique

•Classe I : Substances avec structure simple et pour lesquelles des voies de métabolisation existe Toxicité faible

•Classe II : Substances ayant une structure moins inoffensive que celles de la classe I, mais moins à risque que les substances de classe III Toxicité intermédiaire

•Classe III : Substances dont la structure chimique présente un risque toxicologique (groupements fonctionnel réactifs) Toxicité importante

Threshold of Toxicological Concern Seuil de préoccupation toxicologique

Bobby Kroes (2001)

Exposition

µg/personne/

Jour

Exposition

µg/kg de pc/ jour

Possible carcinogènes :

alerte génotoxique

< 0,15 < 0,0025

Non carcinogènes

Alerte neurotoxique (organophosphates)

Cramer Classe III

Cramer Classe II

Cramer Classe I

< 18

< 90

< 540

< 1800

< 0,3

< 1,5

< 9

< 30

Margin of Safety MOS

Substance non génotoxique

Données toxicologiques partielles mais de qualité

Exposition est faible

Comparaison :

Dose Sans Effet la plus basse

à l’exposition

Si MOS > 100 Pas de risque pour le consommateur

Substance génotoxique

Données toxicologiques :

Etude de cancérogenèse

BMDL 10 ou BMDL 5 (mg ou µg/kg pc/j)

Données d’exposition (mg ou µg/kg pc/j)

MOE : 10 000

Margin of Exposure MOE

Margin of Exposure MOE

Weight of Evidence WoE

Substance non génotoxique

Données toxicologiques : 0 effet indésirable

Partielles mais de qualité

MOS < 100

Données chez l’homme : 0 effet indésirable

Pas de risque pour le consommateur

Exemple : Ré- évaluation de la Riboflavine (Vitamine B2) en tant que colorant alimentaire

Read Across

Molécule M1 : substance chimique cible

Données toxicologiques : inexistantes

Données chez l’homme : aucune

Molécule M2 : substance chimique source

Structurellement proche

Données toxicologiques disponibles

Utiliser les données toxicologiques de la molécule M2 pour

Caractériser le danger de la molécule M1

Caractériser le risque

Read Across

Limites du Read-Across (G Kass, Efsa)

Implique des choix subjectifs pour • La catégorisation • Les indicateurs de similitude • Les critères de sélection des analogues

Nécessite une expertise en chimie et en toxicologie Reproductibilité ?

Outils informatiques d’assistance au regroupement et au read-across (Toxmatch, OCDE QSAR)

Mode of Action

Utiliser le mode d’action toxique pour affiner

l’évaluation du risque

Exemple : édulcorant

- Hydrolysé estomac en Phe et Asp

-Étude de foetotoxique lapin :

- même effet Phe et édulcorant

- Phe responsable des effets

Mode of Action (MOA)

Utiliser le mode d’action toxique pour affiner l’évaluation du risque

Données chez l’homme

- Phe : Patient phénylcétonurique concentration plasmatique maximale tolérable : 360 mM

- Alimentation :

Concentration plasmatique Phe 120 mM

- Crédit : 240 mM équivalent de 103 mg/kg pc/j

- DJA : 40 mg/kg pc/j

EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire

Définitions

Evaluation du risque

Nouvelles approches en évaluation du risque

Des défis ?

Des Défis en 2014 ?

Effets faibles doses /Courbes dose effet non monotoniques

Effets cocktails

Perturbateurs endocriniens

OGM « Plantes génétiquement modifiées (PGM) et produits dérivés : a-t-on démontré un risque sanitaire ? » Joël GUILLEMAIN

Toxicologie de "Grand Papa"/toxicologie moléculaire

Toxicologie " Grand Papa " versus

toxicologie moléculaire

Mécanismes d’action/ toxicologie in vitro : concentration exprimées en M ou µg/ml

Toxicologie in vivo : doses exprimées en mg/kg pc/j

Extrapoler à l’homme des concentrations non toxiques ?

Evaluer le risque

Gestionnaire du risque : doses acceptables dans les aliments

RECOMMANDATIONS

Contaminants Naturels

Evaluation de 2 mycotoxines émergentes

– Aucune étude in vivo : aigüe, subaigüe, subchronique, chronique, cancérogénicité

– Génotoxicité : tests in vitro de mauvaise qualité, doute

– Très (trop) nombreuses études in vitro sur des types cellulaires variés

DJT, MOS, MOE inutilisables en l’absence d’études in vivo

TTC : exposition > 0,15 µg/ personne

Read accross : très difficile voir impossible

RECOMMANDATIONS

Financements études sur les contaminants naturels

Mycotoxines, Phycotoxines, etc

– Etudes in vivo

– Subchronique (90 jours), génotoxicité

– BPL, conformes aux lignes directrices OCDE

– Réalisées dans des CRO accrédités en toxicologie alimentaire (COFRAC)

– Supervisées par des évaluateurs du risque (académiques)

Evaluation du risque, donc des mesures de gestion du risque pour protéger le consommateur