Olivier Lesens Maladies Infectieuses et Tropicales Association dantibiotiques date de révision DU...

Olivier LesensMaladies Infectieuses et Tropicales

Association d’antibiotiques

date de révision

DU DU

« « Bien utiliser les antibiotiques en Bien utiliser les antibiotiques en pratique clinique »pratique clinique »

   2011-122011-12

CHU de Clermont-FerrandCHU de Clermont-Ferrand

Buts de l’association

Elargir le spectre

Obtenir une synergie

Diminuer l’émergence de souches résistantes

Peu de nouveaux antibiotiques depuis les FQ il y a 40 ansPeu de nouveaux antibiotiques depuis les FQ il y a 40 ans– LinézolideLinézolide– DaptomycineDaptomycine– TigécyclineTigécycline

Germes de plus en plus résistantsGermes de plus en plus résistants– S. aureusS. aureus– EnterococcusEnterococcus– Streptococcus pneumoniaeStreptococcus pneumoniae– Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium tuberculosis – BLSEBLSE– Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa

Il faut doncIl faut donc– Mieux utiliser les AB existants (combinaison, dose, indications)Mieux utiliser les AB existants (combinaison, dose, indications)– Economiser les nouveaux ABEconomiser les nouveaux AB

Buts de l’association

Deux exemples de germes Deux exemples de germes émergentsémergents

SARM PVL+SARM PVL+

ERVERV

PVL (1)PVL (1)

Décrite en 1932 Panton et ValentineDécrite en 1932 Panton et Valentine– Codée par deux gènes: Codée par deux gènes: lukS et lukFlukS et lukF– Régulation par le systèmeRégulation par le système agr agr

Diffusion de clones de SAMR PVL+ Diffusion de clones de SAMR PVL+ communautaires dans chaque continents communautaires dans chaque continents essaimage mondial essaimage mondial

PVL: clinique (2)PVL: clinique (2)

D’après J Etienne

Infections cutanées communautaires, parfois sévères

Dermabrasion non infectée

8 cas d’infections (abcès au niveau des dermabrasions)

PVL+

Mec typeIVa clone USA300-0114

Régiment ARégiment A

août Nov 2003

Centre d’entraînement lagunaire

16 infections cutanées

16 infections cutanées

N=70

3 débridements chir

1 transmission familiale

2 13 13 39

61.5%0% 8% 18%

Cs MI nov et janv 2004

Régiment BRégiment B

Oct 2004

Fév 2005

Centre d’entraînement lagunaire

? infections cutanées

? infections cutanées

1débridement chir

1 ostéomyélite

Cs MI mars 2005

Mars 2005: infection cutanéeMars 2005: infection cutanée SAMS doxy R PVL+ SAMS doxy R PVL+

ostéomyélite

hémoc(-), ETO (-)

douleur inguinale G + synd inflammatoire

Scinti, IRM: ostéomyélité fémorale

Chir:SAMS doxy R PVL+

10

0

90

.

.

.

.

.

.

.

.

HT2005 0396

HT2005 0998

HT2005 0209

HT2005 0291

HT2005 0287

HT2005 0397

HT2005 0399

HT2004 1098

HIA Bégin (St Mandé)

Hotel Dieu C. Ferrand

Hotel Dieu C. Ferrand

Hotel Dieu C. Ferrand

Hotel Dieu C. Ferrand

HIA Bégin (St Mandé)

HIA Bégin (St Mandé)

Hotel Dieu C. Ferrand

3

3

3

3

3

3

3

3

+ -

+ -

+ -

+ -

+ -

+ -

+ -

+ -

sea seh sek

sea seh sek

sea seh sek

sea seh sek

sea seh sek

sea seh sek 1 590

sea seh sek 1 590

sea seh sek 1 590

% similitude pulsotypes souches agr PVL mecA toxines ST spa

Analyse bactériologique

Depuis…Depuis…

Même souche isolée de façon répétée dans de nb Même souche isolée de façon répétée dans de nb régimentsrégiments

• Identification du germe recherche des gîtes patient + famille décontamination

Abcès débridé S. aureus PVL+ doxyR

Portage nasal

S. aureus PVL-

• Dernier en date…

Enfant ou jeune adulte

Syndrome grippal 48h avant admission

T°C>39, FC>140/mn, hémoptysie, pleurésie, leucopénie

Survie à 48h: 63% PVL+ vs 94% PVL-

Autopsie:

Ulcérations nécrotiques de la trachée et de la muqueuse bronchique

Hémorragie intra-alvéolaire massive

Labandeira-Rey M. Staphylococcus aureus Panton-Labandeira-Rey M. Staphylococcus aureus Panton-Valentine leukocidin causes necrotizing pneumonia.Valentine leukocidin causes necrotizing pneumonia.

Science. 2007 Feb 23;315(5815):1130-3Science. 2007 Feb 23;315(5815):1130-3

Modèle d’infection pulmonaire chez la Modèle d’infection pulmonaire chez la sourissouris

La PVL seule est capable de provoquer La PVL seule est capable de provoquer une pneumonieune pneumonie

L’expression de la PVL L’expression de la PVL la production la production d’autres facteurs notamment la protéine d’autres facteurs notamment la protéine A (gène Spa)A (gène Spa)

SARM communautaires responsables SARM communautaires responsables d’infections nosocomiales!d’infections nosocomiales!

SARM hôpitalSARM associés aux soins de santé

SARM communautaire

Huang YH.

Clin Microbiol Infect 2007

Maree CL

Emerg Infect Dis. 2007

RESULTATS

RRIIIRRSSSIRRRRRRR

VRE

Isolement de Isolement de E. faeciumE. faecium dans les dans les hémocultureshémocultures

Courbe épidémiqueCourbe épidémique

7 M9 M5

6 R1 C5

5 M8 C2

4 M4 C1 M3

3 M3 M1 M2 M1 U1 M5

2 M8 M6 M6 C1 R1 M3 C4 M2 M4 C2 M12

1 M2 M6 U1 M2 M7 R1 C1 M2 M3 C3 R1 M2 M10 M6 M11 C2

janv-04 févr-04 mars-04 avr-04 mai-04 juin-04 juil-04 août-04 sept-04 oct-04 nov-04 déc-04 janv-05 févr-05 mars-05 avr-05

1 M3 M3 M3 M2 M2 C6 M2 M3 M3 M1 M2 M2 M6 C2

2 M3 M3 C1 M3 M3 M3 C1 M2 M6 M2

3 M2 M3 M1 R1 M2 M2 M2 M6 M5

4 M2 M1 M2 M2 M3 M2 M3 M5

5 M3 M1 M1 M2 C2 M2 M2

6 M3 R1 M2 R1 M2 R1

7 M2 M3 R2

8 M2 M3

9 M2

0100020003000400050006000700080009000

Gra

mm

es

sept-déc 2003

sept-déc 2004

Il y a toujours de l’espoir…

Vers des SARM résistants aux Vers des SARM résistants aux glycopeptidesglycopeptides

1961-62 1990 1996 2002

Utilisation de la vancomycine aux USA, France, Utilisation de la vancomycine aux USA, France, Italie, Allemagne, Royaume Uni, Pays-BasItalie, Allemagne, Royaume Uni, Pays-Bas

Traitement des diarrhées à C. difficile

Emergence des SAMR

VanA/ERV VanA/SARV

2002

Exposition à la vancomycine Comorbidité (diabète, IR) Infections récurrentes à SARM Co-infection avec ERV Transfert du gène van A

Ce que l’on voudrait et les faits!Ce que l’on voudrait et les faits!

Ces objectifs sont surtout théoriquesCes objectifs sont surtout théoriquesBeaucoup de données in vitroBeaucoup de données in vitroTrès peu de données in vivoTrès peu de données in vivo– Celles qui existent donnent souvent un avantage limité à Celles qui existent donnent souvent un avantage limité à

l’association ou pas d’avantages du tout! Ex: Bétalactamines + l’association ou pas d’avantages du tout! Ex: Bétalactamines + AGAG

– Inconvénients de l’association: coût, ESI, résistancesInconvénients de l’association: coût, ESI, résistances

Utiliser les combinaisons de façon rationnelle: type de Utiliser les combinaisons de façon rationnelle: type de germe, type et sévérité de l’infectiongerme, type et sévérité de l’infection

Repasser en monothérapie rapidement chaque fois que Repasser en monothérapie rapidement chaque fois que possible si documentation microbiologiquepossible si documentation microbiologique

Elargir le spectreElargir le spectre

C’est l’objectif recherché le plus facile à atteindre– antibiothérapie probabiliste– traitement des infections

polymicrobiennes à flore mixte aéro et anaérobie

Exemples

Antibiothérapie présomptiveAntibiothérapie présomptive– Infections respiratoiresInfections respiratoires

Pneumocoque, atypiquesPneumocoque, atypiquesAmoxicilline + macrolideAmoxicilline + macrolide

– Infections cutanées sévèresInfections cutanées sévèresStrepto, staph, anaStrepto, staph, anapéniG + clindamycinepéniG + clindamycine

– Méningites sévèresMéningites sévèresListéria, méningo, pneumo péniRListéria, méningo, pneumo péniRC3G, amox, AGC3G, amox, AG

Exemples

infections polymicrobiennes– Infection du pied diabétique

Staph, strepto, ana

Augmentin, ofloxacine

(si pas de FdR de bact multiR)

– Infections digestivesInfections digestivesBGN, anaérobie BGN, anaérobie ± ± entérocoqueentérocoque

C3G + métronidazoleC3G + métronidazole

Les « deux en un »: InhibiteursLes « deux en un »: Inhibiteurs des des bétalactamasesbétalactamases

Amoxicilline +acide clavulanique, Augmentin®Amoxicilline +acide clavulanique, Augmentin®– L’acide clavulanique empêche la dégradation de L’acide clavulanique empêche la dégradation de

l’amoxicilline par la béta-lactamasel’amoxicilline par la béta-lactamase– Elargissement du spectre aux souches productrices de Elargissement du spectre aux souches productrices de

bétalactamasesbétalactamases

Bactéries généralement sensiblesBactéries généralement sensibles                        

Gram (+): Staphylocoques méticilline sensibles et Gram (+): Staphylocoques méticilline sensibles et pénicilline résistants pénicilline résistants Gram (-): Gram (-): Haemophilus Haemophilus b lactamasesb lactamases + + Anaérobies :  Anaérobies :  Bacteroïdes sp.Bacteroïdes sp.

Les « deux en un »: InhibiteursLes « deux en un »: Inhibiteurs des des bétalactamasesbétalactamases

Bactéries généralement résistantesBactéries généralement résistantes– Staphylocoques Méti-résistantsStaphylocoques Méti-résistants– Pseudomonas, SerratiaPseudomonas, Serratia, , Acinetobacter , ProvidenciaAcinetobacter , Providencia, ,

Enterobacter, Proteus morganii/rettgeriEnterobacter, Proteus morganii/rettgeri La sensibilité de La sensibilité de E. coli E. coli est variable (~80%) est variable (~80%) 

L'augmentinL'augmentin®® n'apporte pas d'avantage sur les n'apporte pas d'avantage sur les streptocoques, les entérocoques et streptocoques, les entérocoques et ListeriaListeria par par rapport à l'amoxicilline. rapport à l'amoxicilline. Il n'est pas plus efficace que l'amoxicilline Il n'est pas plus efficace que l'amoxicilline sur le pneumocoquesur le pneumocoque

Les « deux en un »: Inhibiteurs des Les « deux en un »: Inhibiteurs des bétalactamasesbétalactamases

CarboxypénicillinesCarboxypénicillines  : : – Ticarcilline (TICARPEN®), Ticarcilline (TICARPEN®), – Ticarcilline + acide clavulanique (CLAVENTIN®)Ticarcilline + acide clavulanique (CLAVENTIN®)

Anti pyocyanique et Gram nég (sur Anti pyocyanique et Gram nég (sur antibiogramme)antibiogramme)

UréidopénicillinesUréidopénicillines  : : – Pipéracilline, PIPERILLINE®), Pipéracilline, PIPERILLINE®), – Pipéracilline + tazobactam (TAZOCILLINE®)Pipéracilline + tazobactam (TAZOCILLINE®)

Anti pyocyanique, Gram neg, streptocoques, Anti pyocyanique, Gram neg, streptocoques, entérocoque, la grande majorité des anaérobiesentérocoque, la grande majorité des anaérobies

ExemplesExemples

Pneumonie du patient ventiléPneumonie du patient ventilé

Infections à P. aeruginosaInfections à P. aeruginosa

Pneumonie du patient ventiléPneumonie du patient ventilé

ContexteContexte– ↑ ↑ du risque de décès si antibiothérapie retardée du risque de décès si antibiothérapie retardée – Antibiothérapie inadéquateAntibiothérapie inadéquate

↑ ↑ complications, durée de séjour, mortalitécomplications, durée de séjour, mortalité

ConséquencesConséquences– AB après prélèvementsAB après prélèvements– Association d’AB à large spectre pour ↓ le risque d’AB Association d’AB à large spectre pour ↓ le risque d’AB

inadéquate.inadéquate.

InconvénientsInconvénients– Sélection de bactéries et fungiques multiRSélection de bactéries et fungiques multiR– CoûtCoût– Preuve d’efficacité?Preuve d’efficacité?

Heyland DK et al; Randomized trial of combination versus Heyland DK et al; Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected monotherapy for the empiric treatment of suspected

ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med. 2007 Dec ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med. 2007 Dec

Patients ventilés suspects d’infection Patients ventilés suspects d’infection pulmonaire nosocomiale pulmonaire nosocomiale (PAV: (PAV: pneumopathiesnosocomiales acquises sous ventilation artificielle))

ExclusionExclusion– IDID– Infection ou colonisation antérieure par P. Infection ou colonisation antérieure par P.

aeruginosa, SARMaeruginosa, SARM– Ttt par carbapénèmes ou ciprofloxacine 7j av Ttt par carbapénèmes ou ciprofloxacine 7j av

inclusioninclusion

Heyland DK et al; Randomized trial of combination versus Heyland DK et al; Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected monotherapy for the empiric treatment of suspected

ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med. 2007 Dec ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med. 2007 Dec

Prévalence des germes multiR faiblePrévalence des germes multiR faible

Monothérapie ayant le spectre le plus étroit Monothérapie ayant le spectre le plus étroit possible dès réception des résultats bactério possible dès réception des résultats bactério sauf si Pyo (bithérapie active)sauf si Pyo (bithérapie active)

371 monothérapie

méronème

369 bithérapie

Méronème + cipro

RésultatsRésultats

Pas de différence significative pourPas de différence significative pour– Mortalité à J28Mortalité à J28– Durée d’H en réaDurée d’H en réa– Réponse clinique et microbiologiqueRéponse clinique et microbiologique– Emergence de résistance, de surinfections, de Emergence de résistance, de surinfections, de

fungiques, de C. difficilefungiques, de C. difficile

MaisMais

Peu de SARM et de germes multiRPeu de SARM et de germes multiR

Au totalAu total

Chez des patients sélectionnés (non ID, Chez des patients sélectionnés (non ID, pas de portage de germes multiR), dans pas de portage de germes multiR), dans un environnement favorable (peu de un environnement favorable (peu de germes multiR), la bithérapie courte ne fait germes multiR), la bithérapie courte ne fait pas mieux que la monothérapie pour les pas mieux que la monothérapie pour les PAVPAV

Proposition d’antibiothérapie pour les PAV

PAV précoce < 7 jours, sans antibiothérapie préalable :– céfotaxime ou céftriaxone ou amoxicilline–acide clavulanique

PAV tardive > 7 jours, ou PAV précoce mais avec antibiothérapie préalable ou hospitalisation antérieure dans un service à risque :– C bêtalactamine anti-P. aeruginosa + amikacine ou

ciprofloxacine– en association avec la vancomycine si facteurs de risque de

SMR.– Prise en compte de legionella si facteurs de risque et/ou

antigènes urinaires positifs ;

Retour à l’antibiothérapie la plus simple efficace, dès que possible.

Bactériémies à Bactériémies à P. aeruginosaP. aeruginosa

Mortalité élevée 38%Mortalité élevée 38%

35-50% des décès surviennent dans les 3-35-50% des décès surviennent dans les 3-5 premiers jours5 premiers jours

Résistances importantesRésistances importantes

Les bactériémies d’origine pulmonaire ou Les bactériémies d’origine pulmonaire ou post-chir sont de mauvais pronosticpost-chir sont de mauvais pronostic

La neutropénie n’est pas associée à une La neutropénie n’est pas associée à une augmentation de la gravitéaugmentation de la gravité

Bactériémies à Bactériémies à P. aeruginosaP. aeruginosa

Un certain nombre de patients mourra de Un certain nombre de patients mourra de l’infection quelque soit l’antibiothérapiel’infection quelque soit l’antibiothérapie

L’importance de la « bonne L’importance de la « bonne antibiothérapie » initiale sur la mortalité est antibiothérapie » initiale sur la mortalité est discutée (études contradictoires)discutée (études contradictoires)

Micek ST et al. Antimicrob Agents Micek ST et al. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1306-11Chemother 2005;49:1306-11

Etude rétrospectiveEtude rétrospective

75 patients avec antibiothérapie initiale 75 patients avec antibiothérapie initiale inappropriée vs 230 appropriéeinappropriée vs 230 appropriée

Une antibiothérapie initiale inadéquate est un Une antibiothérapie initiale inadéquate est un facteur de risque indépendant de mortalitéfacteur de risque indépendant de mortalité

les patients ayant reçu une combinaison avaient les patients ayant reçu une combinaison avaient plus de chance de recevoir un traitement initial plus de chance de recevoir un traitement initial efficace (79,4% vs 65,5%, p=0,011)efficace (79,4% vs 65,5%, p=0,011)

Que retenir?Que retenir?

Pour les P. aeruginosa et bcp de BGN, Pour les P. aeruginosa et bcp de BGN, une antibiothérapie adéquate probabiliste une antibiothérapie adéquate probabiliste précoce améliore très probablement le précoce améliore très probablement le pronostic de certains patients dont la pronostic de certains patients dont la gravité de l’infection est sévère ou gravité de l’infection est sévère ou modéréemodéréePour les patients les plus sévères ou au Pour les patients les plus sévères ou au contraire non sévères, l’association est contraire non sévères, l’association est probablement sans intérêt.probablement sans intérêt.

Elargir le spectre: conclusionElargir le spectre: conclusion

Prendre en comptePrendre en compte– La nature de l’infectionLa nature de l’infection– La gravitéLa gravité– L’environnementL’environnement

Adapter au plus simple sur le résultat des Adapter au plus simple sur le résultat des prélèvements +++prélèvements +++– Une biantibiothérapie courte a peu de Une biantibiothérapie courte a peu de

conséquence en terme de sélection et d’ESIconséquence en terme de sélection et d’ESI

SynergieSynergieRésulte d’une interaction positive entre deux antibiotiques dont l’action antibactérienne conjointe est supérieure à la somme de l’action de chacun des deux antibiotiques pris isolément

SynergieSynergie

Données in vitro et in vivo pas toujours extrapolables (paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques mal pris en compte in vitro)– Ex: FQ + RF

Antagonistes in vitro

Synergiques in vivo

Données expérimentales plus fiables

Essentiellement en associant deux antibiotiques bactéricides

SynergieSynergie

justifiée dans les situations où la bactéricidie est difficile à obtenir index thérapeutique faible défenses locales ou générales inopérantes

« Les deux en un »« Les deux en un »

Sulfaméthoxazole + Triméthoprime , Sulfaméthoxazole + Triméthoprime , Bactrim®Bactrim® sulfaméthoxazole sulfaméthoxazole sulfamidessulfamides trimethoprime trimethoprime diaminopyrimidines. diaminopyrimidines.

bloquent, à deux niveaux consécutifs, la chaîne bloquent, à deux niveaux consécutifs, la chaîne métabolique qui conduit aux nucléoprotéines métabolique qui conduit aux nucléoprotéines bactériennes. bactériennes.

Bactériostatiques séparémentBactériostatiques séparément Bactéricides ensembleBactéricides ensemble

« Les deux en un »« Les deux en un »

Quinupristine, Dalfopristine, Synercid®Quinupristine, Dalfopristine, Synercid® 70% de dalfopristine (ou streptogramine A) + 70% de dalfopristine (ou streptogramine A) +

30% de quinupristine (ou streptogramine B). 30% de quinupristine (ou streptogramine B). fixation de la dalfopristine au ribosome bactérienfixation de la dalfopristine au ribosome bactérien

changement de conformation de l'unité 50 S de ce changement de conformation de l'unité 50 S de ce dernierdernier

augmentation d'affinité de la quinupristine qui se augmentation d'affinité de la quinupristine qui se fixe à son tour. fixe à son tour.

Cette double fixation interrompt la synthèse Cette double fixation interrompt la synthèse protéique et bloque la croissance bactérienne. protéique et bloque la croissance bactérienne.

Combinaison avec un AGCombinaison avec un AG

EndocarditesEndocardites

Sepsis sévères Sepsis sévères

Autres combinaisonsAutres combinaisons

Association Bétalactamine/AGAssociation Bétalactamine/AG

Dans le sepsis chez l’immunocompétentDans le sepsis chez l’immunocompétent

Méta-analyseMéta-analyse– Mica P. BMJ 2004Mica P. BMJ 2004– Faible qualité des étudesFaible qualité des études– Hétérogénéité Hétérogénéité

Pas de bénéfice de l’association en terme de mortalité, échec clinique y compris pour BGN (1835 patients) et P. aeruginosa (426 patients)

BGN et BGN et P. aeruginosaP. aeruginosa

BGNBGN– Méta-analyses: le risque d’ESI surpasse le bénéfice Méta-analyses: le risque d’ESI surpasse le bénéfice

potentiel de la combinaison Bétalactamine/AG pour potentiel de la combinaison Bétalactamine/AG pour les bactériémies à BGNles bactériémies à BGN

Safdar N. Lancet Infect Dis 2004Safdar N. Lancet Infect Dis 2004Paul M. BMJ 2004.Paul M. BMJ 2004.Paul M. Cochrane Dtabase Syst Rev 2006.Paul M. Cochrane Dtabase Syst Rev 2006.

P. aeruginosaP. aeruginosa– Association initiale suivie d’une monothérapie (après Association initiale suivie d’une monothérapie (après

antibiogramme) améliorerait le pronostic antibiogramme) améliorerait le pronostic Chamot E. Antimicrob Agents Chemother 2003 Chamot E. Antimicrob Agents Chemother 2003

Neutropénie fébrile Neutropénie fébrile

La fièvre est souvent l’unique symptômeLa fièvre est souvent l’unique symptôme

Documentation bactériologique très faibleDocumentation bactériologique très faible

L’évolution peut être rapidement fataleL’évolution peut être rapidement fatale

Intérêt d’une association active sur Intérêt d’une association active sur BGN dont le pyo et sur les strepto?BGN dont le pyo et sur les strepto?

Neutropénie fébrileNeutropénie fébrile

Etude randomisée Etude randomisée (Tamura K. CID 2004)(Tamura K. CID 2004) Céfépime vs Céfépime + Céfépime vs Céfépime +

amikacineamikacine Patients hématoPatients hémato 189 patients, 6% de 189 patients, 6% de

documentation documentation bactériologiquebactériologique

Evaluation: réponse à J3Evaluation: réponse à J3 Intérêt pour neutopéniques Intérêt pour neutopéniques

sévères et leucémiessévères et leucémies

monothérapiemonothérapie bithérapiebithérapie pp

32,6%32,6% 45,7%45,7% NSNS

monothérapiemonothérapie

Neutro<500Neutro<500

bithérapiebithérapie

Neutro<500Neutro<500

pp

27,6%27,6% 45%45% 0,0240,024

Endocardite infectieuseEndocardite infectieuse

germesgermes In vitroIn vitro Modèle animalModèle animal hommehomme

SAMSSAMS Synergie Synergie péniM/AGpéniM/AG

Synergie Synergie péniM/AGpéniM/AG

Pas ou peu Pas ou peu d’intérêtd’intérêt

EnterocoquesEnterocoques Synergie Synergie -péniG/AGpéniG/AG- 2 bétalact2 bétalact1

Synergie Synergie -péniG/AGpéniG/AG- 2 bétalact2 bétalact2

Synergie Synergie -péniG/AGpéniG/AG- 2 bétalact2 bétalact

1 amox + cefotaxime, amox+imipénème y compris sur VRE (rétablissement de la sensibilité à l’amox par saturation de certaines PLP par l’imipénème)

2 amox + cefotaxime, synergie pour de faibles doses d’amoxicilline

Endocardite Cocci Gram + Endocardite Cocci Gram +

1616 études potentiellement incluables 1616 études potentiellement incluables 4 études randomisées + 1 prospective 4 études randomisées + 1 prospective comparativecomparative

Aucune étude sur les endocardites à Aucune étude sur les endocardites à entérocoqueentérocoque

3 RCT+ 1 prospective: S aureus3 RCT+ 1 prospective: S aureus– Ribera et al, Ribera et al, 19961996: toxico, HIV+ (90%), SAMS, : toxico, HIV+ (90%), SAMS,

endocardite Dteendocardite Dte– Korzeniowski et al, Korzeniowski et al, 19821982, 90 toxico (, 90 toxico ( endocardite endocardite

Dte), 60 non toxico (endocardite G), SAMSDte), 60 non toxico (endocardite G), SAMS– Abrams et al, Abrams et al, 19791979, toxico, 20 endocardites dte, 4 , toxico, 20 endocardites dte, 4

autres, SAMSautres, SAMS– Rajashekaraiah et al, Rajashekaraiah et al, 19801980: toxico (: toxico ( endocardite endocardite

Dte), non toxico (endocardite G), SAMSDte), non toxico (endocardite G), SAMS

1 RCT (1998): strepto1 RCT (1998): strepto– Sexton et al, Sexton et al, 19981998

Succès du Succès du traitement: traitement: pas de pas de différencedifférence

En faveur monothérapie

En faveur bithérapie

Mortalité: Mortalité: pas de pas de différencedifférence

En faveur monothérapie

En faveur bithérapie

Endocardite infectieuseEndocardite infectieuse

S. aureusS. aureus Pas de différence démontrée entre péni M Pas de différence démontrée entre péni M

seule et PéniM + AGseule et PéniM + AG IRA fréquentes multi-factoriellesIRA fréquentes multi-factorielles Négativation + rapide des hémoculturesNégativation + rapide des hémocultures Ne mettre une combinaison qu’à la phase Ne mettre une combinaison qu’à la phase

initiale et pas plus de 48h-5jinitiale et pas plus de 48h-5j

Endocardite infectieuseEndocardite infectieuse

EntérocoqueEntérocoque Recommandation: Amox + AG 4 semaines Recommandation: Amox + AG 4 semaines

(avis d’expert)(avis d’expert) Efficacité/toxicité?Efficacité/toxicité? Etude prospective en Suède Etude prospective en Suède

Olaison L et al. Enterococcal endocarditis in Sweden, 1995-1999: can Olaison L et al. Enterococcal endocarditis in Sweden, 1995-1999: can shorter therapy with aminoglycosides be used? Clin Infect Dis. 2002 Jan shorter therapy with aminoglycosides be used? Clin Infect Dis. 2002 Jan

15;34(2):159-6615;34(2):159-66

Conclusion: 2 semaines d’AG sont suffisants Conclusion: 2 semaines d’AG sont suffisants

Endocardite infectieuseEndocardite infectieuse

EntérocoqueEntérocoque Gavalda J et al. Treatment of Enterococcus faecalis endocarditis Gavalda J et al. Treatment of Enterococcus faecalis endocarditis

with with ampicillin plus ceftriaxoneampicillin plus ceftriaxone. Ann Intern Med 2007;146:574-. Ann Intern Med 2007;146:574-579579

Etude multicentrique (11 centres), prospective Etude multicentrique (11 centres), prospective observationnelleobservationnelle

21 patients avec 21 patients avec E faecalisE faecalis avec ht niveau de R aux avec ht niveau de R aux AGAG

22 sans ht niveau de R22 sans ht niveau de R A risque de néphrotoxicitéA risque de néphrotoxicité 6 semaines ampi 2g/4 heures + Ceftriaxone IV, 2g/12 6 semaines ampi 2g/4 heures + Ceftriaxone IV, 2g/12

heuresheures

Endocardite infectieuseEndocardite infectieuse

EntérocoqueEntérocoque Gavalda J et al. Treatment of Enterococcus faecalis endocarditis Gavalda J et al. Treatment of Enterococcus faecalis endocarditis

with with ampicillin plus ceftriaxoneampicillin plus ceftriaxone. Ann Intern Med . Ann Intern Med 2007;146:574-5792007;146:574-579

Taux de guérison à 3 mois: 67,4%Taux de guérison à 3 mois: 67,4% Mortalité: 28,6% (similaire au traitement classique des Mortalité: 28,6% (similaire au traitement classique des

autres études)autres études) Pas de néphrotoxicitéPas de néphrotoxicité

Associations anti-staphylococciques POAssociations anti-staphylococciques PO

Association FQ-RFAssociation FQ-RF Schrenzel J et al. CID 2004;39:1285-92Schrenzel J et al. CID 2004;39:1285-92

Etude randomiséeEtude randomisée

Infections hétérogènes: stt bactériémie sur KT, Infections hétérogènes: stt bactériémie sur KT, ostéiteostéite

68 patients FQ/RF po vs 59 péniM ou Vanco68 patients FQ/RF po vs 59 péniM ou Vanco

Guérison ITT: 78% vs 75%Guérison ITT: 78% vs 75%

Diminution de la durée d’hospitalisationDiminution de la durée d’hospitalisation

Mais Mais des ESI (neuro, hepatiques) des ESI (neuro, hepatiques)

Pas d’émergence de résistancesPas d’émergence de résistances

Associations anti-staphylococciques POAssociations anti-staphylococciques PO

Association IVAssociation IV Cefotaxime-fosfomycineCefotaxime-fosfomycine

Autres associations PO possiblesAutres associations PO possibles Bactrim® + Rifadine® (Fucidine®) Bactrim® + Rifadine® (Fucidine®) Dalacine® + Rifadine® ou Fucidine®Dalacine® + Rifadine® ou Fucidine®

Attention: baisse des [C] plasmatiques de dalacine Attention: baisse des [C] plasmatiques de dalacine dans l’association Dalacine®+Rfifadine® dans l’association Dalacine®+Rfifadine®

En pratique pour le staphylocoque (1)En pratique pour le staphylocoque (1)

Bactériémie sévère: Bactériémie sévère: Association AG au début puis monothérapie Association AG au début puis monothérapie

IV, minimum 14 jIV, minimum 14 j

Bactériémie sur KTBactériémie sur KT Ablation du KTAblation du KT TTT IV, ETT TTT IV, ETT ± ETO± ETO Si ETT Nle et évolution rapidement favorable: Si ETT Nle et évolution rapidement favorable:

relais oral en associationrelais oral en association Sinon, ttt IV à dose élevée, ETO J10-J14Sinon, ttt IV à dose élevée, ETO J10-J14

En pratique pour le staphylocoque (2)En pratique pour le staphylocoque (2)

OstéiteOstéite– ChroniqueChronique

Association PO d’embléeAssociation PO d’emblée

– AiguëAiguë avec infection des parties molles: avec infection des parties molles: IV puis association rapide POIV puis association rapide PO

– Ostéomyélite: Ostéomyélite: IV au moins 14j (bactériémie) et jusqu’à IV au moins 14j (bactériémie) et jusqu’à

normalisation de la CRPnormalisation de la CRP

Nouvelles combinaisons pour P. Nouvelles combinaisons pour P. aeruginosa ou Acinetobacteraeruginosa ou Acinetobacter

Résistance à pratiquement tous les ABRésistance à pratiquement tous les AB

Nouvelles voies à explorer: Nouvelles voies à explorer: association d’un AB actif (colimycine) avec un association d’un AB actif (colimycine) avec un

théoriquement inactifthéoriquement inactif Association d’AB théoriquement inactifsAssociation d’AB théoriquement inactifs

ex: ticar, tobra, rifampicineex: ticar, tobra, rifampicine

Résistance aux 3 AB Résistance aux 3 AB rétablissement de rétablissement de l’efficacité in vitro et sur un modèle de souris si on l’efficacité in vitro et sur un modèle de souris si on rajoute la rifampicine à la ticar et à la tobrarajoute la rifampicine à la ticar et à la tobra

Synergie: conclusionSynergie: conclusion

Concernant les associations avec AG (+ Concernant les associations avec AG (+ bétalactamine ou glycopeptide)bétalactamine ou glycopeptide) Faible niveau de preuveFaible niveau de preuve A réserver à la phase initiale, pour les patients ayant A réserver à la phase initiale, pour les patients ayant

une infection sévère ou IDune infection sévère ou ID Ne pas prolonger sauf si endocardite à entérocoque Ne pas prolonger sauf si endocardite à entérocoque

ou streptocoque)ou streptocoque)

Traitements orauxTraitements oraux Synergie dans l’ostéoarticulaireSynergie dans l’ostéoarticulaire Relais de ttt IV pour le staphylocoqueRelais de ttt IV pour le staphylocoque

Diminuer l’émergence de souches résistantes

Bactéries BGN: P. aeruginosa, Acinetobacter,

Enterobacter, Serratia, BLSEPas d’effet sur l’émergence de résistance de l’association Bétalactamine/AG vs bétalactamines

– Méta-analyse; Bliziotis IA et al. CID 2005;41:149-58

Par contre un ATCD de monothérapie (vs bithérapie) augmente le risque de P aeruginosa résistant à cet agent lors d’une infection ultérieure

CG+: S. aureus, entérocoques En fait c’est stt la molécule utilisée qui est à risque

Diminuer l’émergence de souches résistantes

Antibiotiques Acide fusidique, fosfomycine, rifampicine, fluoroquinolones

Conséquences: augmentation du Nb de S. aureus R à la fucidine

Inconvénients de l’association Inconvénients de l’association

ESIESI

CoûtCoût

Emergence de résistanceEmergence de résistance

Emergence d’infections fongiquesEmergence d’infections fongiques