Pharmacocinétique des anticorps thérapeutiques · 2011-10-17 · – Anticorps murins >...

Pharmacocinétique des anticorpsthérapeutiques

David Ternant

david.ternant@free.fr

• Pharmacocinétique : généralités– Définitions, paramètres pharmacocinétiques– Modèles pharmacocinétiques– Notion de pharmacocinétique de population

• Pharmacocinétique des anticorpsthérapeutiques– Humanisation– Mécanismes– Facteurs de variabilité

Plan du cours

Relation dose-concentration relation concentration-effet

Temps

Pharmacocinétique (PK) Pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD)

Relations dose-concentration etconcentration-effet

Diffusiontissulaire

Sited’action

Concentrationsanguine

Organes d’élimination(foie, reins)

Elimination

Injection

Effet

clinique, biologique

Pharmacocinétique

Devenir des médicaments

Effetssouhaités

Inefficacitéthérapeutique

Effetsindésirables

concentration -dépendants

CDose de médicament

Variabilité relation dose-effet

Diffusiontissulaire

Sited’action

Concentrationsanguine

Organes d’élimination(foie, reins)

Elimination

Injection

Effet

clinique, biologique

Pharmacocinétique

Sources biologiques devariabilité inter-individuelle

Devenir des médicaments

Concentrations au cours du temps

0

4

8

12

16

20

24

28

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132

Temps (h)

Con

cent

ratio

ns (m

g/L)

Seuil de toxicité

Seuil d’efficacité

Variabilité pharmacocinétique

• Etude du devenir des médicaments dansl’organisme

• Libération (forme galénique : libère le principeactif)

• Absorption (Passage du site d’administration à lacirculation sanguine)

• Distribution (Passage dans les tissus)

• Elimination (métabolisme, excrétion)

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique

Concentrations au cours du temps

0

4

8

12

16

20

24

28

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132Temps (h)

Con

cent

ratio

ns (m

g/L)

Administrationrépétée

Cmax «pic»

Cmin «résiduelle»

k10D (IV, bolus)

C0

Temps

Ln C

once

ntra

tion

k10

k10 : Constante d’élimination (temps-1)Vd : volume de distribution (volume)CL : clairance (volume/temps)

dC/dt = – k10 . C(t) C(0) = C0

C(t) = C0 . exp (– k10 . t)

Microconstantes

Modèle à 1 compartiment

• Volume de distribution (Vc)– volume fictif dans lequel le médicament semble se distribuer

Vc = dose / C0 (volume)

D D

C0 , Vd C0, Vd

Modèle à 1 compartiment

• Clairance (CL)– Volume apparent de liquide (sang, plasma…) épuré par unité de

temps.

CL = k10 . Vc (volume/temps)

Modèle à 1 compartiment

• Demi-vie d’élimination (T½)– Temps au bout duquel la moitié du principe actif aura été éliminée

T½ = ln2 / k10 (temps)

52.5

1.25

52.5

1.25

Modèle à 1 compartiment

CL

Vln2?

C!=T

k10D (IV, bolus)

C0

Temps

Ln C

once

ntra

tion

k10

k10 : Constante d’élimination (temps-1)Vd : volume de distribution (volume)CL : clairance (volume/temps)

dC/dt = – k10 . C(t) C(0) = C0

C(t) = C0 . exp (– k10 . t)

Microconstantes

C(t) = D/Vd . exp (CL/Vd . t)

dC/dt = – CL/Vd . C(t) C(0) = D/Vd

Constantes « physiologiques »

Modèle à 1 compartiment

A

Temps

Vc : volume de distribution du compartiment centralk10, k12, k21 : constantes de transfert d’ordre 1

dCC/dt = – k10 . CC – k12 . CC + k21 . CP

dCP/dt = k12 . CC – k21 . CP

CC(0) = D/Vc CP(0) = 0

Ln C

once

ntra

tion

B

α β

D (IV, bolus)

k12 k21

k10

Vc C. central

C. périphérique

C(t) = +A exp (- α.t) B exp (-β.t)

Modèle à 2 compartiments

«Microconstantes»

Vc, k12, k21, k10

kxy constantes 1er ordre

Constantes«physiologiques»

VC, CLC, VP, CLD

CLC = VC x k10CLP = k12 x VCVP = CLD / k21

«Macroconstantes»

A, α, B, β

C(t) = A e-α.t + B e-β.t

A, B assimilables à des«C0»

T½-α = ln2/α distribution

T½-β = ln2/β élimination

A

TempsLn

Con

cent

ratio

n

B

α β

k12

VCk10IV bolus

k21

VP

VC

CLD

CLCIV bolus

Modèle à 2 compartiments : paramètres

Temps

Con

cent

ratio

n

Conc. observées

Conc. prédites

Estimation des paramètres

Estimation des paramètres

• Estimation individuelle– Estimations des paramètres PK (Vd, CL…) pour

chaque individu, indépendemment des autres• Estimation de population

– Estimation des paramètres PK de la populationgénérale

– Quantification de la variabilité interindividuelle– Influence de facteurs sur la variabilité PK

(covariables)

Pourquoi étudier la pharmacocinétique desanticorps thérapeutiques ?

HumanisationHumanisationImmunogènesFonctions effectrices +Demi -vie courte

Acm murins1975

…mo (m)ab

Acm murins1975

…mo (m)ab

Acm chimériques1984

…ximab

Acm chimériques1984

…ximab

Acm humanisés1988 -1991…zumab

Acm humanisés1988 -1991…zumab

Acm humains1994 -1999…(m) umab

Acm humains1994 -1999…(m) umab

mAbs : degrés d’humanisation

Moins antigéniquesPlus actifsDemi -vie ~ 21 jours

En principe :Moins antigéniquesPlus actifsDemi -vie ~ 21 jours

En principe :

Variabilité relation dose-concentration :infliximab dans la polyarthrite rhumatoïde

St Clair EW, Arthritis Rheum 2002

Concentrations (Cmin) d’infliximab (sous MTX)

Infliximab dans lapolyarthrite rhumatoïde

Amélioration clinique quand concentrationsrésiduelles

Variabilité relation concentration-effet :infliximab dans la polyarthrite rhumatoïde

Survie sans progression quandconcentrations résiduelles

Variabilité relation concentration-effet :rituximab dans les lymphomes non-Hodgkiniens folliculaires

Fracasso PM et al., Clin Cancer Res 2007

Cet

uxim

ab

Variabilité relation concentration-effet :rituximab dans cancer colorectal

• Anticorps : forte variabilitépharmacocinétique

• Or, il existe une relation concentration-effet :efficacité quand les concentrations

• Donc, la variabilité pharmacocinétiqueinfluence, au moins en partie, la variabilité del’effet.

• Connaissance de la pharmacocinétique :adaptation des posologies en vue d’optimiserl’efficacité

Pourquoi étudier la pharmacocinétique desanticorps thérapeutiques ?

• Etude du devenir des médicaments dansl’organisme

• Libération (Anticorps en solution)f

• Absorption (La plupart des anticops sont administréspar voie IV)

• Distribution (Pas ou peu de distribution)

• Elimination (Cellules : pas de diffusion, mécanismesactifs de captation, rôle du FcRn)

• Fixation des anticorps à leur cible : site d’action

Pharmacocinétique des anticorps

• Anticorps administrés par voie extravasculaire– Voie SC :

• Adalimumab (anti TNF-α, ind. maladies inflammatoires)• Efalizumab (anti-CD11a ind. Psoriasis)

– Voie IM :• Palivizumab (anti VRS)

– Absorption lente (Cmax atteinte en 2 – 10 jours)– Mécanisme mal connu (probablement drainage

lymphatique, FcRn)– Fraction absorbée : ~ 60%

Absorption

• Distribution aux tissus– mécanismes actifs (FcRn)

• Distribution aux cibles– Fixation aux cibles antigéniques : grande affinité et

spécificité• Cibles circulantes (Infliximab et TNF, bevacizumab et

VEGF)• Cibles cellulaires (Rituximab et CD20 exprimé sur les

lymphocytes B)• Tumeurs : pénétration de l’anticorps au sein de la tumeur

Distribution

Israel EJ, Immunology 1996

Protection des IgG de la dégradation

• Catabolisme endogène :– endocytose par cellules endothéliales vasculaires

puis lyse intra-lysosomiale– Mécanismes de captation mal connus

• Elimination liées aux cibles antigéniques :– Captation par les cibles antigéniques– Elimination des cibles : entrainent l’élimination des

anticorps fixés sur les cibles• Immunisation (anticorps induits)• Anticorps chimériques/humanisés/humains :

T½-β = 21 jours (± 20%)

Elimination

Zaja F, Haematologica 2003

Concentrations de rituximab chez 7 patients avecPTI ayant reçu 4 injections de 375 mg/m²

- Modèle à 2 compartiments.- Elimination à partir du compartiment central.

• 26 patients spondylarthrite ankylosante– 14 patients avec méthotrexate– 12 patients sans méthotrexate

• Infliximab 5 perfusions de 5 mg/kg à S0, S2,S8, S12 et S1.

• Modèle pharmacocinétique : 2 compartiments,constantes de transfert de premier ordre.

• But de l’étude : décrire l’influence duméthotrexate dans la PK de l’infliximab

Pharmacocinétique de l’infliximab

Ternant D et al. Manuscript.

Non répondeurs

Patient 11

1

10

100

1000

0 5 10 15 20 25 30Temps (semaines)C

once

ntra

tion

infli

xim

ab (m

g/L)

Patient 19

1

10

100

1000

0 5 10 15 20 25 30Temps (semaines)C

once

ntra

tion

infli

xim

ab (m

g/L)

Patient 14

1

10

100

1000

0 5 10 15 20 25 30Temps (semaines)C

once

ntra

tion

infli

xim

ab (m

g/L)

Concentrations observéesConcentrations prédites

Patient 20

1

10

100

1000

0 5 10 15 20 25 30Temps (semaines)C

once

ntra

tion

infli

xim

ab (m

g/L)

Répondeurs

MTX +

MTX -

Pharmacocinétique de l’infliximab

• Poids, sexe : Augmentation Vd et CL dans le cas de :– Poids élevé– Chez les hommes

• Immunisation (contre les anticorps thérapeutiques),associée à :

– moindre efficacité clinique– concentrations résiduelles plus faibles et à une clairance plus

élevée

Facteurs de variabilité

• 33 patients maladie de Crohn• Traités par infliximab 5 mg/kg toutes les 8

semaines• Ajustement posologique si réponse

thérapeutique trop faible :• Recherche d’anticorps contre l’infliximab (ATI)• Modèle pharmacocinétique : 2 compartiments,

constantes de transfert de premier ordre.

Facteurs de variabilité

Ternant D et al. Ther Drug Monit, 2008

– Facteurs influençant le Vc :

Vc > chez les hommesVc quand poids

( )( )WTmed

WTVSXVSXVV

WTCwomanCmanCC!+"!+!=

,,,1

Facteurs de variabilité

y = 0.0229x + 1.6117

R2 = 0.3423

2

2.5

3

3.5

4

4.5

40.0 50.0 60.0 70.0 80.0 90.0 100.0 110.0

poids (kg)

Vc

(L

)Facteurs de variabilité

Ternant D et al. Ther Drug Monit, 2008

• Risque d’immunisation– Anticorps murins > anticorps humains– Non nul pour les anticorps complètement humains

(aucune portion d’origine animale)– Particulièrement décrit pour infliximab, adalimumab,

rituximab

• Infliximab : risque d’immunisation plus faible si– Administration régulière de doses suffisamment élevées– Co-administration d’un traitement immunosuppresseur

(méthotrexate)

Immunisation

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

CL

c (L

/h)

ATI+ATI–

– Facteurs influençant la CLc :

CLc quand ATI détectés

( ) ( )ATICLATICLCLATICATICC

!"+"= !+ 1,,

Immunisation

Ternant D et al. Ther Drug Monit, 2008

CLcATI– = 0,012 L/hATI+ = 0,032 L/h

T½-βATI– : 19,7 joursATI+ : 12,4 jours

0.01

0.1

1

10

100

1000

0 100 200 300 400

Temps (jours)

Infl

ixim

ab

co

ncen

trati

on

(m

g/L

)

0.01

0.1

1

10

100

1000

0 100 200 300 400

Temps (jours)

Infl

ixim

ab

co

ncen

trati

on

(m

g/L

)

0.01

0.1

1

10

100

1000

0 100 200 300 400

Temps (jours)

Infl

ixim

ab

co

ncen

trati

on

(m

g/L

)

5 mg/kg 7sem

7 mg/kg 8semTernant D et al. Ther Drug Monit, 2008

Immunisation

• Poids, sexe : l’exposition est plus importante– Poids élevé– Chez les hommes

• Immunisation (contre les anticorps thérapeutiques),associée à :

– moindre efficacité clinique– concentrations résiduelles plus faibles et à une clairance plus

élevée• Influence de la masse antigénique

– Clairance quand le nombre de sites antigéniques

Facteurs de variabilité

• Elimination non-linéaire– Apparence : CL quand concentrations

D (IV, bolus)

k12 k21

Vc

CKCVV

m

m

+⋅

=

Temps

Vitesse élimination

Ln C

once

ntra

tion

Vm : vitesse d’élimination maximale

Km : Constante de Michaelis

( ) ( ) 00,0

2112

2112

==

⋅−⋅=

+

⋅−⋅+⋅−=

PC

PCP

Cm

CmPC

C

CDoseC

CkCkdtdC

CKCV

CkCkdtdC

Vm

Vm / 2

Km Ln concentration

Elimination non-linéaire et ciblesantigéniques

Mould DR, Clin Pharmacol Ther 1999

Concentrations de clenoliximab (anti-CD4) chez despatients avec PR ayant reçu 1 mg/kg ou 10 mg/kg

Dirks et al. J Clin Pharmacol, 2008

Pharmacocinétique du cetuximab chez patientscancer colorectal métastatique

• Elimination non-linéaire– Apparence : CL quand concentrations – Réalité : CL quand la quantité de cibles

Temps

Ln C

once

ntra

tion

Cib

les

antig

éniq

ues

Elimination non-linéaire et ciblesantigéniques

Ng, Pharm Res, 2006

Pharmacocinétique du TRX1 (anti CD4) et variation de ladensité d’expression du CD4. Influences mutuelles

• Administrations suffisantes pour éviter laréascention des cibles

Temps

Ln C

once

ntra

tion

Cib

les

antig

éniq

ues

Elimination non-linéaire et ciblesantigéniques

Clairance

Valeur (L) Covariables Valeur (L/j) Covariables

Inolimomab 2.8 — 1.8 — oui 30 min. 2 Dartois, 2007

Polyarthrite rhumatoide 3.1 BSA, sexe 0.29 BSA, sexe oui 1.6 19 Ng, 2005

Lymphome non-hodgkinien 2.4 — 0.20 — oui 1.7 21 Berinstein, 1998

polyarthrite rhumatoide 2.2 BSA 0.26 ATI, VS. oui 1.1 11 Ducourau, manuscript

spondylarthrite ankylosante 2.2 MC 0.41 ATI oui 0.2 15 Ternant, manuscript

maladie de Crohn 4.1 Poids, sexe 0.31 ATI oui 0.4 14 Ternant, 2008

Rectocolite hémorragique 3.3 Poids 0.41 ATI, bioX oui 0.2 13 Fasanmade, 2009

Cetuximab Cancer colorectal métastatique 2.8 Poids, WBC 0.5* — non 1.9* 20* Dirks, 2008

Panitumumab Tumeurs solides 3.7 Poids, sexe 0.27* Poids, sexe, cancer non 0.4* 16.4* Ma, 2009

Bevacizumab Tumeurs solides 2.8 Poids, bioX 0.21 poids, bioX oui 1.4 20 Lu, 2008

Trastuzumab Cancer du sein métastatique 2.9 Poids, bioX 0.23 bioX oui 2.2 28 Bruno, 2005

* Linéarité quand cibles antigéniques saturées

ATI : antibodies toward infliximab; VS : vitesse de sédimentation; WBC : numération globules blancs; bioX: facteurs biochimiques

Référence

Infliximab

T? -á ( j o u r s )

T? -â ( j o u r s )

Volume de distribution Elimination

linéaire

Rituximab

Anticorps Pathologie

Pharmacocinétique des anticorps : bilan

Variabilité PK : approche de population

• Modèles non-linéaires à effets mixtes (hiérarchiques)Modèlestructural

VdCL

C(t) = f(θ, t)

θ = (Vd, CL)

Modèleinterindividuel

Vd

CL

θi = θTV + ηi

ηi ~ N (0, ω2)

Paramètre individuel = Paramètre moyen + effet covariable + effet aléatoire

Variabilité expliquée Variabilité inexpliquéeMoyenne population

Modèle decovariables

VdTV = Vdpop + βWT.WTPoids

Volu

me

(Vd)

Vdpop

βWT

VdTV

Pharmacocinétique de population

Fasanmade et al. 2009

θ

ω

σ

Pharmacocinétique de population

Fasanmade et al. 2009

θ

ω

σ

cov

• Pharmacocinétique des anticorps– But : Etablir et optimiser la posologie– Souvent modèles à 2 compartiments– Grande variabilité interindividuelle

• Concentrations• Paramètres pharmacocinétiques

– Facteurs qui influencent la PK des anticorps• Poids, sexe• Immunisation• Masse antigénique : élimination non-linéaire

Conclusion