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Place de la Pharmacocinétique en Recherche/Développement dans
l’industrie pharmaceutique
Xavier DeclèvesChaire de Pharmacie Clinique et Pharmacocinétique
Cursus Universitaire
• 1988-1994 Etudes de Pharmacie Paris 5• 1993: MSBM Pharmacologie• 1994: Internat en Pharmacie des hôpitaux Paris• 1996: DEA de Pharmacologie• 1999: DES de Pharmacie spécialisée
Doctorat en Pharmacie• 2000: Doctorat d’Université Paris 5 dans la spécialité
Pharmacocinétique
Expérience Professionnelle
• 2000-2004– Groupe de Recherche SERVIER: Centre de Pharmacocinétique
et Métabolisme• Chef de Projet Criblage ADME• Chef de Projet Pharmacocinétique Animale
• Depuis 2004– Faculté de Pharmacie Paris 5
• Maître de conférence: Chaire de Pharmacie Clinique et Pharmacocinétique
– Hôpital Hôtel-Dieu: Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie • Praticien Attaché
La filière Pharmacocinétique à la faculté de Pharmacie Paris 5
• 3ème et 4ème années de Pharmacie– Master M1 Parcours Physiologie, Pharmacologie, Toxicologie
(Pr AT Dinh-Xuan, Cochin) ou Chimie (Pr S. Giorgi-Renault) ou autre Master équivalent
• 6ème année de Pharmacie– Master M2
Efficacité insuffisante 40 %
(PK, PD)
Sécurité insuffisante 46%
(effets indésirables, toxicité)
Raisons économiques 7%
Divers 7%
Raisons du retrait des molécules pharmaceutiques en développement (121 NCE, Caldwell, 2000)
Place de la Pharmacocinétique et du Métabolisme dans le développement des médicaments
Recherche Préclinique Clinique Marketing
Toxicocinétique
“First in Man” Phase 3Phase 1 Phase 2 Enregistrement
Pharmacocinétique animale
Pharmacocinétique Humaine
Vigilance
Pharmacocinétique/ métabolisme
Criblage ADME
In vitro-in vivo correlationsFormulationChimie
Pharmacologie
Toxicologie long terme (Reproduction et cancérologie)
Toxicologie court terme et mutagénèse
Métabolisme in vitro : Interactions médicamenteuses
Radio-labelled
drug synthesis
Sélectioncandicat
La PharmacocinétiqueGrande diversité des métiers
• De la Recherche à la mise sur le marché• Travail en laboratoire ou de « bureau »
Sélection candidat
Méthode analytique,Absorption,
Stabilité métabolique,Solubilité,
Etc….
RelationStructure/métabolisme
CRIBLAGE ADME
PharmacocinétiqueToxicologie
PhysicochimieDéveloppement préclinique
Découverte de médicaments
Identification “HIT”
RECHERCHEPHARMACOLOGIE
CHIMIE
Découverte nouvelles cibles
Amélioration de séries chimiques
Optimisation “LEAD”
Criblage Pharmacocinétique des molécules au stade de la RechercheModèles in vitro
TISSUS
INTESTIN
CIRCULATION
Veine porte
FOIE
VOIE ORALE
1
10
100
1000
0 4 8 12 16 20 24Time (h)
Con
cent
ratio
n
AUC Exposure
EXCRETION
Bile
Caco-2
Solubilité
Microsomes
Hépatocytes
BHE in vitroKp cerveau/plasma
Fu in vitro
Prédiction Fabs, ClH, F
PK in vivo
Evolutions techniques majeures en biopharmacie
1988
* ** ** * * * * * * * * * * * * * * * **HPLC
LC/MS/MS
1994
ANALYTIQUE
DETECTION
PREPARATION D ’ECHANTILLONS
MODELES CELLULAIRES(Caco2, hépatocytes)
OUTILS GENETIQUES(DNA Humain)
Automates (plaques 96 puits)
MODELESSUBCELLULAIRES
Microsomes hépatiques
(animal + Homme)
1990
ANALYSE DE DONNEES
Relations structure-activité
Modélisation pharmacocinétique
Par combinaison Outils de screening en biopharmacie
Analyse de mélangeadministré à un même animal
• Expertise– Pharmacocinétique– Métabolisme– Biochimie et biologie cellulaire– Biologie Moléculaire– Chimie– Informatique– Banques de données/modélisation
• Fonctions– Travail de laboratoire– Encadrement de techniciens– Développement de nouveaux outils de prédiction– Valorisation des résultats avec la recherche
CRIBLAGE ADME (1)un partenaire de la recherche
CRIBLAGE ADME (2)un partenaire de la recherche
• Profils recherchés cadres « juniors »– Doctorat d’Université voire Post-Doctorat
• Pharmacocinétique• Métabolisme• Biochimie• Chimie
– Publications +++– Capacité pour la recherche
Validation : animal + man
PHASE 1 PHASE 2/3♦ Méthode analytique
Toxicocinétique rat et grosse espèce
♦ Pharmacocinétique dose répétée
♦ Pharmacocinétique dose unique
Rat et grosse espèce
Passagelait et fœtal
Rat
Etudescomplémentaires
Préclinique Clinique
Pharmacocinétique Volontaires/ patients
Balance Homme
Développement Pharmacocinétique
Pharmacocinétique volontaires sains
Autorisation :« First in Man »
Distribution tissulaire, fixation protéine, etc.
Balance + métabolisme rat, grosse espèce
Synthèse Molécule marquée
PHARMACOCINETIQUE ANIMALE (1)développement préclinique
• Expertise– Pharmacocinétique– Métabolisme– Analytique– Informatique
• Fonctions– Activité de laboratoire– Encadrement de techniciens– Rédaction des protocoles de pharmacocinétique animale– Interprétation et valorisation des résultats– Rédaction des rapports
• Cursus recherché– Pharmaciens !– Master M2 Pharmacocinétique– Interne en Pharmacie spécialisé en pharmacocinétique– Thèse d’université en pharmacocinétique
PHARMACOCINETIQUE ANIMALE (2)développement préclinique
PHARMACOCINETIQUE HUMAINE (1)développement clinique
Partenaire de la Pharmacologie clinique
• Expertise– Pharmacocinétique– Essais cliniques
– Informatique• Fonctions
– Activité de laboratoire– Encadrement de techniciens– Rédaction des protocoles de pharmacocinétique animale– Interprétation et valorisation des résultats– Rédaction des rapports
• Trois types de métiers– Pharmacocinéticien de laboratoire– Pharmacocinéticien « modélisateur »– Pharmacocinéticien clinique
PHARMACOCINETIQUE HUMAINE (1)développement clinique
Partenaire de la Pharmacologie clinique
Processus de découverte et descripteurs de biopharmacie
Simplification des méthodes
Diminution du caractère prédictif
HTS SDS Développementpréclinique
Administrationchez l ’homme
3 produits10 produits100 produits1000 produits
Optimisationde têtes de séries
Améliorationde successeurs
Absorption intestinale
Stabilité métabolique
Voies métaboliques
Isoenzymes P450
Potentiel inhibiteur
Potentiel inducteur
Passage BHE
Indentification EnzymesHomme
Potentiel inducteurAnimal, homme
Potentiel inhibiteurHomme
Métabolisme dans le développement des médicaments
In vitro inter-espèces COMPARISON : vitesse et
profile
PHASE 1 PHASE 2/3
Préclinique Clinique
Etudes complémentairesPrédiction
Volontaires sainsUrine, fèces
RATUrine, fècess,
bile
Grosse espèceUrine, fèces
COMPARAISONS INTER-ESPECES
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Enseignant-chercheur : le métier
Mr Xavier Cachet [email protected] 01.53.73.98.12 Maître de conférence (MCU) en pharmacognosie Docteur en pharmacie Docteur en sciences Plan :
1) Formation 2) Activités des MCU 3) Conclusion
1) Formation : le choix d’orientation
La principale qualité requise pour cette voie est la motivation. Il faut en effet trouver un sujet qui intéresse. Ici, le mot clé est la chimie organique. 3ème et 4ème année : certificats de MSBM :
- chimie structurale appliquée aux principes actifs des médicaments - chimie des substances naturelles et chimie extractive + un stage en
laboratoire - stratégie en chimie thérapeutique + un stage en laboratoire
UVI3 et UVI4 les deux années suivantes :
- filière « contrôle des médicaments d’origine naturelle et de synthèse » - stage de recherche de 9 mois : laboratoire Innothéra
Thèse de docteur en pharmacie 3ème cycle :
- DEA « chimie et physico-chimie des composées d’intérêt biologique » à Paris 5
- Allocation de recherche (bourse du ministère de la recherche et de la technologie attribuée en fonction d’un classement)
- Diplôme d’état de docteur en sciences
Expérience professionnelle : - contrat ATER (Attaché Temporaire d’Enseignement et de Recherche), ce
qui équivaut à un poste de maître de conférence en CDD - inscription sur une liste de qualification aux fonctions de maître de
conférence - concours ouverts par établissement - recrutement au poste de MCU en pharmacognosie à la faculté de
pharmacie Paris 5 Equivalent M1 santé-M2 : Master recherche « science de la vie et de la santé », mention médicament Option « chimie dirigée vers les sciences du vivant » M1 santé : « structure et conception des principes actifs et des médicaments » M2 recherche spécialité « chimie dirigée vers les sciences du vivant » Et l’internat ? Cette voie permet d’obtenir un support financier mais n’est pas nécessaire pour les disciplines non biologiques comme la chimie thérapeutique ou la pharmacognosie.
2) Activités des MCU 3 caractéristiques : - diversité - liberté intellectuelle - échanges et contacts L’enseignement : 192h ED
- pharmacognosie (TP, ED) : TP de 3e année FCB ED de 2e année FCB : caractères organoleptiques - chimie : M1 « structure et conception des principes actifs et des
médicaments » - contrôle des médicaments : M2 professionnel « contrôle des produits de
santé et des aliments » parcours « développement analytique et contrôle des médicaments »
La recherche : - développer un sujet dans le cadre d’une thématique du laboratoire de
recherche - encadrement d’étudiants : stagiaires (BTS, pharma), étudiants en M2 ou
en thèse Le laboratoire de pharmacognosie : Le sujet de recherche est la synthèse et l’évaluation biologique des composés potentiellement antivasculaires en série combrétastatine.
Collaboration avec d’autres universités Communication des résultats (congrès, posters…)
Les autres activités :
- expertises pour l’industrie pharmaceutique - évaluations (AFFSAPS)
En retour, il y a un enrichissement des enseignements.
MCU
Chercheurs
Industriels Etudiants Enseignants Il faut aussi faire attention à avoir un bon niveau d’anglais, entre autre pour pouvoir parler à l’étranger (échanges entre universités par exemple ou lors d’étrangers de passage dans un laboratoire) et lors des publications. L’évolution de carrière : Elle est principalement basée sur les activités de recherche. Il peut exister deux types d’avancements : à l’ancienneté (échelons) ou une promotion (classes). La perspective est l’habilitation à diriger des recherches ainsi que de devenir professeur d’université (qualifications et concours).
3) Conclusion
- motivation - expériences professionnelles au cours de la formation - le diplôme de pharmacien : un plus - manque de vocation dans les filières chimiques - des débouchés suite au renouvellement des maîtres de conférences à cause
des départs à la retraite nombreux Conférence du 1e décembre 2004 Groupe 3
n.
UV Industrie – Conférence du 23 Février 2005
Le Pharmacien chez Nestlé M.Eric Françoise
Pharmacien en assurance qualité et en affaires réglementaires chez Nestlé Clinical Nutrition
Cursus : 1Diplomé en Pharmacie en 1992, sans DESS ni DEA. 1Entrée dans l’industrie pharmaceutique en 1993 chez Clintec, société spécialisée dans la
production de produits parentérales. Cette société à été rachetée plus tard par Baxter. M. Françoise restera dans cette entreprise pendant 4 ans, durant lesquels il faisait partie de l’équipe de validation des procédés, puis en production.
1 Depuis Septembre 2003, M.Françoise est responsable assurance qualité chez Nestlé Clinical Nutrition.
1Sa mission est de relier en un seul système qualité : les exigences de bonnes pratiques de fabrication les exigences de normes iso les exigences de Nestlé Quality System (propre a l’entreprise) Nestlé Clinical Nutrition - Historique. 1 Dans les années 60, la société a été chargée de créer un produit hypercalorique,
hyperprotéiné, afin d’alimenter les personnes hospitalisées. 11965 : AMM pour le Renutryl®, qui représente le seul médicament de la renutrition
pendant 12 ans. Aujourd’hui, c’est encore le seul médicament de cette catégorie à être remboursé .
11973 : AMM pour l’Alburone®. 11994 : AMM pour Sondalis® en poche pour alimentation par sonde et Reabilon®. 11996 : Lancement de la gamme Clinutren®, pour pérenniser la société. 1Création en 1991 de la société Clintec, une joint venture entre Nestlé et Baxter, spécialisée
dans les produits de nutrition orale, entérale et parentérale. 11996 : Nestlé reprend 100% des activités de Clintec. Nutrition Clinique – Définition : 1Besoins nutritionnels non couverts par une alimentation traditionnelle. 1 La nutrition clinique représente toute la gamme de produits pouvant remplacer
partiellement ou en totalité l’alimentation normale. 1Notion de « Spirale de la dénutrition » : la dénutrition aggrave toutes les pathologies
pre-existantes. Plus la prise en charge est rapide, mieux on arrive a rétablir la situatio1Prise en charge de la dénutrition :
Si alimentation orale possible, on va associer une alimentation orale avec des suppléments nutritionnels. Si alimentation orale impossible, il faut voir si le tube digestif est fonctionnel. Si le tube digestif est fonctionnel, on va mettre en place une nutrition entérale. Si le tube digestif n'est pas fonctionnel, on va s'orienter vers la mise en place d'une nutrition parentérale. Nutrition orale : Deux circuits de distribution : hôpital et pharmacie de ville. Deux produits : Rénutryl® (remboursé à 35%) Clinutren®(remboursé pour une liste restreinte de maladies) La seule branche dans l’industrie qui peut se permettre de faire de la publicité de cette façon : en montrant les produits avec des images chatoyantes de fruits frais, de légumes ensoleillés et de couleurs vives. Ceci permet de montrer que des produits peuvent être faits avec des arômes naturels afin que les personnes en manque d’appétit soient plus attirées. Concurrents : Nutrica, Abbott, Novartis, Frésérius, DHV. Nutrition entérale : Trois gammes : - patients à fonction digestive normale ; - patients à fonction digestive altérée ; - pathologies déterminées. Peptamen® : produit prédigéré (émulsion pour les problèmes d’absorption digestive) Distribution : Il y a trois ans, il y a eu un arrêté permettant la distribution de produits de nutrition entérale par des sociétés de service pour permettre aux patients de se traiter chez eux. Nestlé est une de ces sociétés de service. Quels produits et pour qui ? - Patients en situation normocatabolique mais souffrant de pathologies lourdes
de type SIDA, cancers et maladie de Crohn : il faut donner un maximum de calories dans un volume minimal.
- Patiens en situation hypercatabolique : besoins accrus en protéine (adaptation Rénutryl®)
- Patients dysphagiques : crème dessert, eau gélifiée pour réhydratation, poudre épaississante (qui permet de donner une texture à tous les types d’aliments préparés à la maison)
- Patients en réanimation : nutrition parentérale Organisation du NCN (Nestlé® Clinical Nutrition) Postes occupés par les pharmaciens : - Directeur des opérations (souvent avec une formation complémentaire en
marketing) ; - Responsable achats et projets spéciaux, chargé du choix des matières
premières ; - Assurance qualité ; - Affaires réglementaires ; - Directeur marketing nutrition infantile Clients : Deux cibles majeures : - Hôpital : acheteurs et prescripteurs ; - Hors hôpital : médecins généralistes, infirmières, pharmaciens d’officine et
maisons de retraite. Conclusion C’est un marché à fort potentiel. Il sera en forte progression avec une forte part de travail pour le pharmacien pour plusieurs raisons : - vieillissement de la population ; - place intermédiaire entre thérapeutique classique et alimentation Avantage : milieu moins réglementé que le milieu pharmaceutique pur.
Conférence Industrie du 26/01/05 de Mr Saint-Pierre
Les Métiers des Affaires Réglementaires I) Présentation du cursus de Monsieur Saint-Pierre Monsieur Saint-Pierre est Pharmacien Responsable au niveau de la direction des Affaires Pharmaceutiques encore appelées Affaires Réglementaires. Son cursus universitaire est assez atypique :
- il a été admissible au concours des écoles nationales vétérinaire - il a ensuite été admis en 2ème année de pharmacie à Paris 5 - il a effectué son cursus à Paris 5 (en 5 ans à l’époque) - il a ensuite effectué un 3ème cycle de gestion à l’Institut d’Administration des
Entreprises. Ses expériences professionnelles sont également assez variées :
- d’abord une expérience de visiteur médical - ensuite un poste à la direction scientifique : analyse, pharmacologie, toxicologie - ensuite un poste de chef de produit puis de chef de gamme - il a également monté un réseau de visiteurs médicaux en psychiatrie - il est actuellement à la direction des Affaires Pharmaceutiques de Sanofi Aventis
France II) Définition du Pharmacien Responsable. C’est la personne qui détient la responsabilité de l’entreprise vis à vis du Code de la Santé Publique et vis à vis de la réglementation. Il a le titre de Directeur Général et possède un siège au conseil d’administration. Il est responsable civilement et pénalement de ce qui se passe dans l’entreprise. Ce métier n’est pas forcément lié aux Affaires Réglementaires : il y a des Pharmaciens Responsables en Fabrication, en Distribution, en Exploitation (l’Exploitation correspond à la mise sur le marché du produit). Monsieur Saint-Pierre ajoute qu’on a bien fait de venir à cette conférence, non pas parce qu’il va dire des choses intéressantes, mais parce qu’il trouve dommage de ne pas s’informer avant de rentrer dans l’Industrie. Ce sont les gens qui sont dans l’Industrie depuis longtemps qui peuvent le mieux nous expliquer ce qu’il faut faire pour réussir dans l’Industrie, et en fonction des compétences propres de chacun essayer de nous orienter pour trouver la voie dans laquelle on va se réaliser.
1
III) Les Affaires Réglementaires. C’est un sujet difficile car c’est très différent selon les entreprises. Monsieur Saint-Pierre va nous montrer tout ce qu’on peut faire dans une direction des Affaires Réglementaires ou Affaires Pharmaceutiques (les deux mots sont assez synonymes, tout dépend de ce qu’on y fait). 1) Les principales missions
- Législation et Réglementation - Réclamations pharmaceutiques. Par exemple, on vous dit « j’ai une boîte où il n’y avait
que 4 comprimés au lieu de 10 dans le blister » ou alors « les comprimés sont un peu marron alors qu’ils devraient être blancs ». Ce sont des problèmes de qualité.
- L’enregistrement : c’est l’enregistrement de nouveaux produits pour obtenir une AMM ou
toutes les actions qu’il faut couvrir pour maintenir l’AMM : le service des Affaires Réglementaires a régulièrement des questions de l’AFSSaPS (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé) qui demande de réévaluer le rapport bénéfice/risque du médicament. Aucune AMM n’est garantie à vie, c’est remis en cause continuellement.
- Les articles de conditionnement : ils sont soumis à une réglementation très stricte. Ce sont
des mentions obligatoires qui figurent d’ailleurs dans les annexes de l’AMM. - Lots pour les essais cliniques : quand on fait un essai clinique, on a besoin de faire des
fabrications spéciales qui vont du réétiquetage de lots commerciaux à des fabrications spécifiques dans le cas d’études en double aveugle.
- Les dossiers de transparence et économique : c’est l’évaluation faite après l’AMM pour
essayer de déterminer le SMR (Service Médical Rendu) ou l’amélioration du SMR d’un médicament, afin de déterminer le taux de remboursement et l’apport du médicament par rapport à l’arsenal thérapeutique existant. Ensuite en fonction du niveau de l’ASMR qui sera obtenue, les négociations des prix seront plus ou moins faciles.
- Le développement pharmaceutique : exemple : la mise au point d’une forme pédiatrique.
Il faut faire une étude pharmaceutique c’est à dire d’abord mettre au point la forme galénique (ex : masquage du goût), mettre au point les méthodes d’analyse pour quantifier le principe actif, faire les études expérimentales, toxicologiques.
Question : le service des Affaires Réglementaires s’occupe-t-il aussi du contrôle de la publicité ? Oui, ça fait partie de « Législation et Réglementation » Ce sont donc les différentes missions de la direction Affaires Réglementaires, mais c’est toujours très différent en fonction des laboratoires.
2
2) L’enregistrement des nouveaux produits. Dans toutes les Affaires Réglementaires et Pharmaceutiques, c’est la base. Il n’y a pas de laboratoire dans lequel les Affaires Réglementaires ou Pharmaceutiques ne s’occupent pas de l’enregistrement. Cela consiste à vérifier que le contenu du plan de développement est conforme aux contraintes réglementaires. On a quand-même aujourd’hui des guidelines surtout au niveau européen qui indiquent ce qu’il faut avoir dans son dossier. Mais c’est le guideline du jour où l’on dépose le dossier qui s’applique, et non pas le guideline du moment où on a commencé le développement. Il faut donc toujours anticiper et essayer de prévoir l’évolution, en discutant avec la Direction Médicale notamment. On définit donc une stratégie réglementaire d’enregistrement, le plus en amont possible, en concertation avec la Direction Médicale. 3) Autorisation de mise sur le marché Les Affaires Réglementaires rédigent les modules 1, 2 et 3. Le module 1 correspond au dossier administratif, le module 2 est le résumé de ce qu’on va retrouver dans le dossier avec les rapports d’experts. Il y a aussi 1 partie qui concerne les dossiers CMC. Les dossiers CMC correspondent à la partie « chimie-pharmacie ». Cette partie arrive normalement déjà rédigée au service affaires réglementaires pour les nouveaux dossiers. Les membres du service Affaires Réglementaires la relisent et apportent éventuellement des modifications : ils vérifient la cohérence. Les parties strictement pharmaceutiques sont les modules 1, 2 et 3. C’est aux Affaires Réglementaires de vérifier la cohérence de l’ensemble du dossier et de préparer le dossier final de demande d’AMM. Le service Affaires Réglementaires dépose le dossier et assure le suivi auprès des autorités de santé que ce soit en procédure nationale d’enregistrement à l’AFSSaPS ou en procédure centralisée à Londres à l’agence européenne (EMEA). 4) Enregistrement L’enregistrement ne se limite pas aux produits nouveaux. Il faut constamment travailler sur les produits déjà sur le marché. Il y a les renouvellements quinquennaux. Jusqu’à un temps récent, la demande de renouvellements quinquennaux était une procédure simple : le laboratoire faisait une simple lettre de demande de renouvellement et l’AMM était renouvelée. Maintenant, ça devient plus compliqué : il faut joindre des dossiers sur la pharmacovigilance. Une réglementation précise commence à s’instaurer. Les Affaires Réglementaires sont surtout tenues de mettre à jour la partie CMC, c'est-à-dire la partie qualité du dossier d’enregistrement car les techniques analytiques évoluent. Dans la vie d’un produit, d’une industrie, il arrive que l’on change le site de production : on transfère la production de tel produit vers tel site de production et c’est évidemment des variations pour lesquelles il faut déposer de nouveaux dossiers. Ce travail incombe aux Affaires Réglementaires.
3
Il y a aussi les améliorations de produits existants. Les laboratoires pharmaceutiques font très souvent une demande d’AMM pour une indication bien précise et ensuite il y a des extensions d’indication pour ce même produit. Monsieur Saint-Pierre prend alors un exemple pour nous aider à mieux comprendre. Vous avez un antibiotique, vous commencez par le « sortir » avec comme indication le traitement des bronchites et il se révèle que votre antibiotique est aussi actif sur les infections urinaires, donc vous déposez ultérieurement des extensions d’indication. Ce travail incombe au service Affaires Réglementaires qui sont chargés de préparer les dossiers d’enregistrement à partir des études réalisées par la direction médicale. 5) Transparence-prix Il existe une continuité entre les AMM et la transparence. La Direction Générale de la Santé veut avoir un contrôle sur l'innovation qui arrive sur le marché. La transparence est une nouvelle évaluation, en quelque sorte, qui va situer le nouveau médicament par rapport aux autres. Cela va conditionner le Niveau de remboursement et le prix du médicament. Les représentants des Affaires Réglementaires participent aux réunions de stratégie pour définir l'ASMR (Amélioration du Service Médical Rendu) souhaitée. Ils coordonnent l'élaboration du dossier de transparence et assurent son suivi lors des réévaluations, réinscriptions et modifications. 6) Publicité Au minimum, tous les services Affaires Réglementaires assurent l’enregistrement et le contrôle de la publicité. Ce sont les deux activités qui sont toujours assurées par le service Affaires Réglementaires. Monsieur Saint-Pierre n’aime pas beaucoup le terme de contrôle de la publicité. Il nous explique que chez Sanofi-Aventis, les collaborateurs essaient de travailler en trinome, c’est-à-dire que les dossiers sont vus à la fois par le Chef de Produit Marketing, par le médecin produit et par le Pharmacien Affaires Réglementaires. Ils travaillent ensemble dès le début». Il faut dès le départ commencer à travailler avec un œil réglementaire. L’objectif du contrôle de la publicité est de délivrer une information loyale, objective, conforme à l’AMM et au bon usage du médicament. Cela fait parti du rôle des Affaires Réglementaires. Beaucoup de services Affaires Réglementaires ne font que ça : le rôle des Affaires Réglementaires pourrait s’arrêter là. Selon la taille de l’entreprise, il y a des organisations différentes. Les grandes entreprises ont plutôt tendance à segmenter les tâches, c’est-à-dire que, par exemple, il y a un pôle de pharmaciens qui est responsable du contrôle de la publicité et un autre pôle de pharmaciens qui est responsable de l’enregistrement. Dans les plus petites entreprises, c’est généralement le même pharmacien qui s’occupe de l’enregistrement et du contrôle de la publicité. Monsieur Saint-Pierre travaille dans une très grande entreprise mais il a souhaité maintenir la polyvalence, c’est-à-dire que chez Sanofi-Aventis, une partie des pharmaciens fait de l’enregistrement et du contrôle de la publicité et il y a un contrôle supplémentaire à la fin pour être sur que tout va bien (il y a quand même trois pharmaciens qui ne font que du contrôle de publicité !).
4
Il y a de nombreux documents à vérifier : les brochures, des CD-ROM, les images presse, les mailing, les fiches posologies, les fiches patients, les aides de visite (pour les visiteurs médicaux) et internet. Tout doit passer par le contrôle de la réglementation. Si bien que dans l’entreprise, les affaires réglementaires deviennent de plus en plus un secteur clé : le rôle des affaires réglementaires devient extrêmement important avec l’évolution de la réglementation et sa complexité. IV) Autres missions Les autres missions des Affaires Réglementaires sont liées à l’AMM encore une fois. Elles consistent à relire et valider les monographies VIDAL qui sont en quelque sorte le RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit) et bien sur à répondre à toutes les questions d’ordre réglementaire et à participer à l’élaboration des plans opérationnels. En effet, le monde réglementaire est très changeant et il faut encore une fois anticiper ces changements réglementaires. Les Affaires Réglementaires travaillent donc avec les opérationnels. 1) Législation et réglementation Il existe un système de contrôle des manifestations professionnelles. Ainsi, les Affaires Réglementaires doivent déclarer les manifestations que l’entreprise organise au conseil de l'ordre des médecins ou des pharmaciens en fonction de la catégorie professionnelle invitée. Il y a beaucoup de travail administratif pour préparer ces rencontres: ces manifestations ne doivent pas être l'occasion de repas trop fastueux et ne doivent pas se dérouler dans de grands hôtels par exemple pour ne pas " influencer " les futurs clients. Les Affaires Réglementaires ont pour autre mission d'encadrer les essais cliniques : elles vérifient si les essais cliniques ont suivi les réglementations. Le Pharmacien Responsable vérifie que l'établissement pharmaceutique travaille conformément au Code de la Santé Publique. 2) Articles de conditionnement Pour les articles de conditionnement, cela dépend des laboratoires. Certains vont jusqu’à travailler avec des maquettistes pour faire des maquettes des articles de conditionnement. D’autres, comme chez Sanofi-Aventis, valident simplement le côté réglementaire et vérifient que toutes les mentions légales figurent sur la boîte, la notice et l’étiquetage, signent les BAT (Bon à Tirer) et vérifient qu’ils sont bien conformes à l’AMM. Par exemple, chez Sanofi-Aventis, il y a 11 présentations différentes pour le produit Lovenox®. Ce chiffre date de l’année dernière ; aujourd’hui, il y a 8 présentations supplémentaires pour ce produit. Donc il y a plusieurs dosages de Lovenox® et ils sont fabriqués par cinq usines différentes ce qui fait au total 70 articles de conditionnement pour un seul produit.
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3) Logistique des essais cliniques
Les Affaires Réglementaires peuvent intervenir à plusieurs niveaux. Elles assurent la logistique d'unités de traitement : fabrication, distribution/récupération auprès des investigateurs, et destruction. Ainsi, elles analysent la faisabilité de la fabrication des unités de traitement. Elles conditionnent les unités de traitement (produit à l'étude, produits associés, produits comparés,...). Quand elles veulent comparer un produit à l'aveugle, elles ont besoin de fabriquer un placebo. En général, elles s'adressent à des entreprises spécialisées: «façonnier». Il est nécessaire de travailler selon un cahier des charges pour fabriquer des lots conformes aux principes de fabrication. un étiquetage particulier est effectué pour les essais cliniques et la traçabilité des lots. Quelquefois, la fabrication de ces lots présente de sérieuses difficultés. Par exemple, si on veut faire une comparaison en aveugle avec un médicament ayant très mauvais goût, c'est compliqué car il faut trouver un placebo ayant un aussi mauvais goût.
4) Développement pharmaceutique Les Pharmaciens Responsables gèrent des projets sur le plan galénique et analytique (nouvelles formes pharmaceutiques, nouveaux dosages) allant jusqu'à la transmission du dossier pharmaceutique aux affaires réglementaires. Par exemple, pour mettre en oeuvre une forme pédiatrique, il faut déjà faire la forme pharmaceutique (par exemple un sirop pédiatrique), vérifier si le composé est stable, et ensuite la Direction Médicale effectue les essais cliniques. 5) La gestion des réclamations pharmaceutiques Lorsque le Directeur des Affaires Réglementaires et le Pharmacien Responsable ont détecté une anomalie du produit, par rapport au niveau attendu, ils instruisent une enquête et recherchent les causes et solutions à ces défauts. Il faut une analyse approfondie des défauts car certains sont réels et d'autre non. Dans les cas de réclamations récurrentes, ils vont s'assurer de la mise en place d'actions correctrices par l'Assurance Qualité Industrielle de l'usine. Le cas échéant, si ces défauts peuvent avoir un impact au niveau de la Santé Publique, ils vont les déclarer à l'AFSSaPS. Si ces défauts sont avérés, l'AFSSaPS décidera du retrait du marché du ou des lots incriminés. Ce n'est pas toujours facile de déterminer si le lot est défectueux. 6) Législation-réglementation On travaille de façon continue sur un produit. Il n'y a pas de domaine réservé. C'est un partage de compétences respectives qui permet de traiter les problèmes et de veiller efficacement au respect de la législation. Ainsi, le domaine de la législation et de la réglementation est partagé avec le service juridique. Il y a intervention de plusieurs services. Les Affaires Réglementaires sont amenées à travailler avec le service juridique, lorsque les Pharmaciens Responsables ont un problème particulier de réglementation, et ont besoin d'un avis juridique. Elles collaborent avec la Direction
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Médicale lorsqu'elles interviennent au niveau du développement, et avec les Chefs de Produits lorsqu'elles travaillent sur un aide de visite pour une visite médicale. Par exemple, le Chef de Produit rencontre souvent les Affaires Réglementaires pour avoir des conseils sur ce qu'il a l'intention de faire, sur la réalisation de son projet, sur le contenu de la documentation, et sur la possibilité d'avoir l'autorisation de faire cette documentation. La Direction des Affaires Réglementaires a en charge l'application de la législation et réglementation contenue dans le livre V du Code de la Santé Publique et notamment tout ce qui est lié à l'établissement pharmaceutique.
7) Le contrôle du matériel promotionnel Exemple de travail en équipe => le circuit VISA Le Chef de Produit est responsable de la réalisation du matériel. Le Médecin Produit est responsable de la pertinence et de l'exactitude du document sur le plan médical. Le Directeur du Département Affaires Réglementaires est responsable de la conformité réglementaire. Le Service Juridique est éventuellement concerné s'il y a un doute dans le domaine juridique. Le Directeur du Département Médical est responsable du contrôle du document « exactitude et éthique médicale ». Le Pharmacien Responsable, généralement, signe à la fin. Il arbitre les les divergences d’appréciation entre, par exemple, les Affaires Réglementaires et la Direction Médicale. Il a responsabilité de dire s'il accepte ou non le document promotionnel. S'il n'accepte pas, il détermine ce qu'il faudrait faire pour que le document soit accepté. Le document est fait par le Chef de Produit, validé par le Directeur Marketing, lu par le Directeur du Département Médical, puis par la Direction des Affaires Réglementaires. Eventuellement, il y a des procédures d'arbitrages si les différents intervenants ne sont pas d'accord. Si chaque directeur est d'accord, ils signent. Le chef de produit va l'accréditer en le signant. V) Profil pour le recrutement dans les affaires réglementaires
Il faut des collaborateurs opérationnels. Pour les pharmaciens industriels, il est préférable d'avoir un Master M2 Professionnel "Droit de la Santé". Le Directeur des Affaires Réglementaires de Sanofi-Aventis recrute le plus souvent parmi les anciens stagiaires. Après un stage, il prolonge quelques fois l'expérience par un contrat à durée déterminée dans le cadre d'un remplacement de congé maternité, par exemple, puis si l'employé est compétent, on transforme le contrat en contrat à durée indéterminée. Les stages permettent de juger quelqu'un. En général, l'industrie a besoin d'individus ayant de bonnes capacités personnelles : une certaine souplesse, une rigueur, une facilité à l'adaptation et l'organisation. Il vaut mieux une tête bien faite que bien pleine. La faculté permet une base de connaissance mais elle n'est pas suffisante car c'est une connaissance très large. Les Affaires Réglementaires sont encore un des rares domaines où il y a une majorité de pharmaciens. L'anglais est indispensable car Sanofi Aventis est une firme française à vocation internationale. Une conférence est toujours en anglais: c'est la langue commune entre Allemands, Espagnols, et Américains.
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VI) Questions Recrutement des stagiaires ? Mr Saint-Pierre conserve tous les CV qu’on peut lui envoyer ou recrute directement au sein des DESS Affaires Réglementaires lorsqu’il a besoin de stagiaires. Coopération entre les différents laboratoires pharmaceutiques ? Les laboratoires travaillent ensemble dans le cadre de l’organisation patronale, le LEEM qui est un syndicat regroupant 98% des industriels. Les autorités de Santé soumettent aux permanents de cette organisation des propositions pour avis lorsqu’ils veulent modifier la réglementation (pour avoir un avis pratique). Relations Maison-Mère/Filiales concernant les Affaires Réglementaires ? Dans toutes les entreprises, il y a présence d’une direction des Affaires Réglementaires globales qui va essentiellement gérer l’enregistrement des nouveaux produits. Chez Sanofi- Aventis, qui est une entreprise française, ce sont les structures globales qui s’occupent de l’enregistrement en concertation avec les filiales. Mais ce sont ensuite les filiales qui s’occupent des produits locaux. Un service Affaires Réglementaires existe au niveau d’un pays ou d’une zone englobant plusieurs pays. Par exemple, la zone intercontinentale va gérer un ensemble de pays d’Afrique du point de vue réglementaire. Produits locaux → Filiale locale Produits internationaux → Maison-Mère Relation étroite entre les Affaires Réglementaires et le service Marketing au sujet des stratégies de commercialisation ? Il existe des campagnes globales de commercialisation qui sont adaptées ensuite à chaque pays. Mais dans tous les cas de figures, il s’agit d’un travail en trinôme : médico-marketing-réglementaire. Quelques conseils de Mr Saint-Pierre Mr Saint-Pierre nous conseille d’avoir une vision globale de l’entreprise au lieu de faire carrière directement aux Affaires Réglementaires. Le poste de Pharmacien Responsable est au cœur de l’entreprise. Pour accéder à ce poste, il faut avoir une expérience industrielle du contrôle analytique, et si possible de l’assurance-qualité. Le pharmacien responsable d’un établissement d’exploitation est en charge de la pharmacovigilance, de l’information médicale, de la publicité, du suivi et du retrait éventuel des lots. La Production et le Contrôle Analytique sont encore des secteurs réservés aux pharmaciens, ainsi que les Affaires Réglementaires qui demandent une technicité que seuls les pharmaciens possèdent. A contrario, les pharmaciens sont en compétition avec des personnes issues des grandes écoles telles que HEC… pour les postes à pourvoir dans le secteur du Marketing. Il faut aimer la communication, la vente… C’est une question de profil personnel car il faut toujours se battre : la compétition est vive. Mr Saint-Pierre nous conseille alors d’avoir une double formation en effectuant soit un 3e cycle dans une école de commerce, soit un bon stage.
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Affaires Réglementaires : secteur d’embauches et d’avenir ? Mr Saint-Pierre est sûr qu’il y aura des embauches car la réglementation est de plus en plus contraignante. Quelques nouvelles réglementations à appliquer :
- Contrôle de l’application de la Charte de la visite médicale (1er janvier 2005) par le Pharmacien Responsable et les Affaires Réglementaires.
- La réglementation concernant les essais cliniques s’est durcie l’année dernière. - Les contrôles concernant les relations professionnelles - La nouvelle directive européenne sur l’enregistrement va devoir être transposée au
droit français au plus tard le 1er novembre - Le contrôle de publicité
Avenir de l’industrie pharmaceutique face aux nombreuses fusions ? D’après Mr Saint-Pierre, certes il y aura de grands laboratoires suite aux fusions mais d’autres plus petits auront leur place sur des niches particulières très rentables et même sur les maladies orphelines. Il prévoit donc un grand essor pour l’industrie pharmaceutique dans l’avenir vu l’amélioration de la durée de vie grâce aux médicaments. Les paramètres requis pour les Affaires Réglementaires sont : la rigueur, être pointilleux dans son travail, très organisé et surtout Anglais courant (lu, écrit, parlé). L’industrie est un travail difficile, de compétition et surtout passionnant. Grosses bases juridiques derrière les Affaires Réglementaires ? Mr Saint-Pierre a recruté des personnes qui viennent de formation assez différentes. La formation continue est indispensable dans ce département. On apprend constamment de nouvelles choses car la réglementation change tout le temps. Malgré un DESS de Droit pharmaceutique, il est nécessaire de suivre les informations nouvelles qui paraissent chaque semaine. Il n’hésite donc pas à recruter des gens qui ont des qualités d’adaptations, une bonne ouverture, qui se forment très vite même s’ils n’ont pas de formation juridique. Par contre, il insiste sur le fait qu’il est important que le recruté parle anglais ! Marketing ou Affaires Réglementaires ? Ça dépend de la personnalité de chacun .Ce n’est pas grave de se tromper et de se reconvertir par la suite. Il est intéressant de commencer par du marketing et d’évoluer par la suite dans les Affaires Réglementaires. Le marketing est un secteur difficile car on est en compétition avec les gens sortis des écoles de commerce. Si on a une certaine motivation pour la vente et qu’on est prêt à faire une formation complémentaire : très bien. On peut faire 3 voir 4 ans de marketing et changer après.
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METIERS DE LA
PHARMACOCINETIQUE
MR X. DECLEVES
CHAIRE DE PHARMACIE CLINIQUE ET PHARMACOCINETIQUE FACULTE DE PHARMACIE
UNIVERSITE PARIS 5
PLACE DE LA PHARMACOCINETIQUE EN RECHERCHE ET DEVELOPPEMENT
DANS L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE
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OBJECTIF : LES METIERS QUI NECESSITENT UNE
FORMATION DE CINETIQUE EN INDUSTRIE I° Déroulement du cursus universitaire et professionnel de Mr. Desclèves Etudes : 1988-94 : Etudes en Pharmacie à Paris 5 1993 : MSBM Pharmacologie 1994 : Internat en Pharmacie des hôpitaux de Paris 1996 : DEA Pharmacologie expérimentale 1999 : DES de Pharmacie spécialisée Doctorat en Pharmacie Inserm 26 avec le Pr. Scherman Expériences professionnelles : 2000-2004 : SERVIER Centre de pharmacocinétique et de métabolisme à Orléans Depuis 2004 : Chaire de pharmacie clinique et pharmacocinétique à Paris II° La cinétique, depuis 30 ans, prend une importance certaine Ex : Raisons du retrait des molécules pharmaceutiques en développement ( 121 NCE, Cadwell 2000 ) 47% dus à une sécurité insuffisante (effets indésirables, toxicité) 7% pour des raisons économiques 7% pour raisons diverses 40% liés à une inefficacité clinique ou dus à des problèmes de cinétiques(soit de variabilité interindividuelle, soit d’interaction médicamenteuse). Grande diversité de métiers La pharmacocinétique est une science de support et donc constituée d’un ensemble d’études dans différents domaines
- Pharmacologie chimique - Pharmacologie clinique - Toxicologie - Galénique
Il faut séparer le travail en laboratoire et le travail en bureau dans ce domaine. La pharmacocinétique est présente dans tous les groupes pharmaceutiques mais elle occupe aussi une grande place chez les sous traitants des industries pharmaceutiques (CRO) et dans les start-up (qui ont besoin d’un bon support cinétique).
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III° Place de la pharmacocinétique et du métabolisme dans le développement du médicament Développement d’un médicament : Phase de recherche : -les chimistes cherchent de nouvelles cibles -les pharmacologues synthétisent les nouvelles molécules en utilisant le criblage ADME Phase pré clinique : -études toxicologiques (souvent très longues) qui utilise comme support la toxicocinétique -formulation galénique (cherche les formes d’administration les plus adaptées) qui nécessite un bon support cinétique -études pharmacocinétiques chez l’animal (met en relation la cinétique et la dynamique) -étude du métabolisme in vitro (dépiste des éventuelles interactions médicamenteuses) Phase clinique : -phase 1 : volontaires sains (hommes de moins de 35 ans) puis phase 2 et phase 3 (au cours de ces phases, des doses croissantes de médicaments à tester sont administrées chez l’homme afin de détecter des effets de non-linéarité) -phase 4 : (après obtention de l’AMM) : étude de bio équivalence et dans le cas des génériques, une étude cinétique de support est nécessaire Phase marketing : -pharmacocinétique-métabolisme -vigilance Processus de découverte et descripteurs de biopharmacie La Biopharmacie se définit comme l’optimisation d’un principe actif qui deviendra un réactif pharmacologique et enfin un médicament. Au stade de recherche, on réalise un screening à haut débit (HTS) : il s’agit de prendre 1000 molécules parmi lesquelles seules 100 vont être séléctionnées. En phase pré clinique, il n’en restera que 10 puis 3 à tester chez l’homme et enfin, parmi elles, 1 seule obtiendra l’AMM. On essaie ici d’optimiser les séries chimiques en se basant sur des modèles pharmacologiques et cinétiques, pour avoir de plus grandes chances en développement. (Ex : Modèles d’absorption intestinale, stabilité métabolique et voies métaboliques) Il existe beaucoup de méthodes pour prédire la cinétique d’un médicament mais elles n’ont qu’un caractère prédictif (iso enzymes P450, potentiel inhibiteur-inducteur et passage de la BHE) NB : Le HTS a l’avantage d’être une méthode rapide mais le danger est de passer à côté de molécules potentiellement actives. C’est pourquoi, aujourd’hui, on abandonne de plus en plus le screening systématique au profit du screening orienté (études moins systématiques et plus intelligentes) Découverte du médicament En utilisant le criblage sur les différentes fonctions ADME : -découvertes de nouvelles cibles : identification de HIT (molécules ayant une activité sur un modèle) -puis amélioration des séries chimiques : optimisation de LEAD (têtes de séries) -puis sélection d’un candidat pour le développement pré clinique
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Ex de criblage ADME : On effectue des tests permettant de prédire :
- le 1er passage hépatique - la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique - la fixation aux protéines plasmatiques (influençant l’élimination rénale)
Le but est de prédire la pharmacocinétique chez l’animal et l’étendre sur l’homme Evolutions majeures en biopharmacie Des études analytiques sont menées grâce à la spéctométrie de masse et à la chromatographie liquide : elles permettent de doser 100% des produits. Les études s’appuient sur des modèles subcellulaires ou cellulaires (microsomes et hépatocytes), ainsi que sur des outils génétiques (DNA humain). Récemment, des modélisations ont été développées pour mettre en évidence la relation structure-activité en ADME. Développement pharmacocinétique Phase pré clinique : -méthode analytique mise au point pour doser la molécule étudiée chez l’homme et l’animal -étude de la pharmacocinétique en dose unique chez le rat et chez un représentant d’une grosse espèce -réalisation de la balance entre ce qui à été administré (en terme de dose) et ce qui à été excrété : le bilan doit être correct -étude de la distribution tissulaire (administration de la molécule par voie intraveineuse et réalisation de coupes de l’animal pour situer la radioactivité à des temps différents ) Phase clinique : -administration du médicament chez un volontaire sain avec différentes études cinétiques IV°Les différents métiers de la pharmacocinétique A-La pharmacocinétique animale - développement pré clinique Expertise : le travail est de surtout valoriser les données -PK « classique » non compartimentale : interpréter des courbes -Métabolisme -Analytique mais de moins en moins maintenant car effectué par des techniciens (ex dosage…) Fonctions : -Activité de labo -Encadrement des techniciens -Rédaction des protocoles de PK animale -Interprétation et valorisation des résultats -Rédaction des rapports : très réglementés par l’AFSAPPS Cursus recherché pour un premier emploi (emploi cadre « junior ») : -Pharmaciens -Master M2 en PK -Interne de pharmacie spécialisée en PK -Thèse d’université en PK : possibilité d’évolution très bonne
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B-La pharmacocinétique humaine - développement clinique Il existe trois types de métiers : -Pharmacocinéticiens de labo : même travail qu’en PK animale -Pharmacocinéticiens « modélisateur » : formation et travail pointu en cinétique -Pharmacocinéticiens clinique Le pharmacocinéticien de laboratoire : partenaire de développement Expertise : -PK « classique » non compartimentale : cette partie est beaucoup sous-traitée (surtout pour les dosages) Phase 1, 2, 3 Etude in vitro : liaisons aux protéines Interaction médicamenteuse en phase 3 : beaucoup de dosages -Analytique -Informatique Fonctions :les mêmes que pour la PK animale Le pharmacocinéticien « modélisateur » Expertise très spécialisée : -PK de modélisation modèles cinétiques PK de population (compilation des résultats de tous les patients d’une même catégorie) PBPK (=Physiological Base Pharmacokinetics qui consiste à prédire la cinétique par des modèles physiologiques et in vitro) -Goût pour les mathématiques (très important car les modélisateurs travaillent beaucoup sur des équations) -Informatique Fonctions : -Activité de bureau sans encadrement -Affiner la PK des médicaments définition des paramètres PK définitifs appréciation de la variabilité intra et inter individuelle pathologie et PK -Rédaction des rapports Ce métier convient à des personnes « scientifique pur et dur » aimant travailler dans leurs coins sur ordinateurs et préférant avoir une vision spécialisée du problème plutôt que générale. Cursus recherché pour un emploi cadre « junior » : -Pharmaciens ou ingénieurs mathématiciens -Master M2 PK indispensable -Thèse d’université industrielle en modélisation PK ou expérience équivalente Problème : peu de fonctions académiques en France
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Le pharmacocinéticien clinique : partenaire de pharmacologie clinique médicale Expertise diversifiée : -PK, Toxicologie, Galénique -Essais cliniques -Capacité de synthèse pré clinique et clinique -Informatique Fonctions : -Activité de bureau -Rédaction de protocoles -Rédaction de rapports -Valorisation au sein du développement médical Le pharmacocinéticien clinique développe les médicaments en collaboration avec les médecins. Ils ne sont pas experts qu’en PK car ils doivent réunir et analyser les données. Cursus recherché pour un emploi « cadre junior » : -Pharmaciens -Master M2 en PK -Interne -Thèse d’université V°Les métiers liés au métabolisme dans le développement des médicaments Métabolisme dans le développement des médicaments De la phase pré clinique à la phase 1 de clinique, l’étude du métabolisme d’une molécule passe par la comparaison inter espèces et les interactions médicamenteuses. Comparaisons inter espèces -Tous d’abord on étudie le profil métabolique in vitro - on compare les profils ce qui permet de choisir une « grosse espèce » sur laquelle travailler pour les études toxicologiques (il faut que l’espèce métabolise la molécule de la même façon que l’homme) -puis on étudie in vivo sur une « grosse espèce », ce qui permet de voir, par exemple, qu’un métabolite n’est pas présent Interactions médicamenteuses -on étudie le potentiel inhibiteur de l’homme vis à vis de la molécule -on identifie les enzymes qui la métabolise -on étudie le potentiel inducteur Responsable de développement pré clinique et clinique Expertise : -Métabolisme in vitro -Biochimie et enzymologie -Biologie moléculaire -Spectrométrie de masse et RMN -Informatique -Banque de données par modélisation
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- 7 -
Fonctions : -Travail de laboratoire -Encadrement des techniciens -Développement de nouveaux outils de prédiction -Valorisation des résultats Cursus recherché pour un emploi « cadre junior » : -Doctorat d’université spécialisé en : Métabolisme Biochimie PK moléculaire -Le fait de publier des articles est important VI° La filière PK à la faculté de Pharmacie Paris 5 -3°, 4° année en Pharmacie -Master M1 Paris 5 Parcours physiologie, pharmacologie, Toxicologie (Pr. Dinh-Xuan de Cochin) Parcours chimie (Pr. Giorgi-Renault) -6° année en Pharmacie -Master M2 Paris Parcours PK (Pr. Scherrmann) Cela destine à une carrière de « bureau » en Clinique ou sur les animaux. -Doctorat d’Université : Thèse Unité INSERM (CNRS Neuropsychopharmacologie des addictions Pr. Scherrmann) Cela destine à une carrière de « labo ».
Conférence du 9 février 2005
Laboratoire Servier
- Olivia CARPENTIER: Conseiller en ressources humaines - Elsa MERKLING: Chef d'études cliniques
Les Métiers du développement clinique
Parcours de Mlle Merkling: pharmacien de Paris 5
:
ament DESS
nce Qualité du médicament ois:
ssureur qualité clinique -Servier (chef d'études cliniques)
-UV 1pharmacotechnie -UV 2: biodisponibilité du médic -5ème année: d'Assura -stage de 9 ma
Mme Carpentier: RH Servier est le 1er groupe pharmaceutique francais indépendant, et 3èmeFrance tout labos confondus. C'est également le groupe le plus dynamiquegénérant un chiffre d'affaire de 2,2 milliards d'euros. Servier possède 20 produits sur le marché dont les produits n°1 s
en ,
ont le oversyl , le Diamicron , le Vastarel , le Fludex et le Daflon . Biogaran qui
ent dans des médicaments sont vendus à l'international.
articularité: 1/4 du chiffre d'affaires est réinvesti en "recherche et
Cappartient à Servier est en charge des génériques. Servier est prés140 pays et 80% Pdéveloppement"
alors que les autres labo réinvestissent autour dà 15%.
e 10
echerches: -maladies cardio-vasculaires -cancérologie
ral et psychiatrie
CNRS ainsi que les
tionales pour travailler sur de nouvelles pathologies. r:
1/ L'humain: personnalité, intégration. e fois intégré Servier, on fait
onnaissance avec les départements.
r
ents:
ique
~ Pharmacovigilance ~ Biométrie: bio-statistiques / Data
stion du projet
~ Centres d'opération cliniques
rganisation en France:
linique -clinique
e social, marketing, information médicale, visite
R -diabète -système nerveux cent -gynécologie -rhumatologie Servier travaille en partenariat avec l'Inserm, leuniversités francaises et internaPoints importants chez Servie 2/ Promotion interne. Unc 3/ Les stages en 5ème et 6ème année sont possible poudécouvrir les différents départem ~ Affaires réglementaires. Dépot desdossiers d'enregistrment. ~ Pré-clin ~ Planification management ~ Ge ~ Pharmacocinétique O -Suresnes, Croissy: recherche fondamentale -Orléans: production, pré-c -Courbevoie: affaires réglementaires, développement préet clinique -Neully: sièg
médicale
l'international, il existe des centres internationaux de recherche thérapeutiqu Grande
e, Benelux, Chine, Italie,
lace de l'étude) assurer le suivi de l'étude
es du cahier
ts interlocuteurs tels que les équipes
-anglais scientifique courant -bon relationnel
-rigueu -esprit e synthèse -diplom tie L'ARC peut évoluer vers les métiers de la promotion, chef d'études cliniques, chef de projet d'affaires réglementaires ou chef de projet monitoring.
A
e dans différents pays: Bretagne, Canada, Brésil, Espagne, Hongrie, Pologne,
Tchéquie, Russie, Egypte, Mexique, IrlandAllemagne, Australie.
echerche clinique: ARC L'attaché de r
Missions: étudier le faisabilité des projets sélectionner des investigateurs(organise les visites de mise en p participer à la validation des donnéd'observation clôturer les centres L'ARC travaille avec différenmédicales, les data managers, les investigateurs et les prestataires de service. Profil de l'ARC: pharmacien, médecin, scientifique -bonne mobilité
r da
essais cliniques en rojet.
Le chef d'études cliniques
Il intervient depuis le début de l'essai jusqu'à sa fin dans toutes les phases.Il prépare, coordonne et assure le suivi descollaboration avec un chef de p Avant le début de l'étude: -Réflexion sur l'organisation pratique, avec choix du pays, des investigateurs (médecins généralistes ou spécialistes). Ex: HTA, nous travaillons avec des cardiologues ou des généralistes.
réalisées sur tion de l'étude principale.
ex: échocardiographie
-Sous-traitants: dans le cadre d'études avec un nombre élevé de l à des prestataires de services.
ex: sous-traitance de monitoring, sous-traitance de la
es sous-traitants sont appelés CRO pour "contract research
-Préparation et validation du budget de l'étude.
cole d'étude.
carte patient, guide moniteur.
-Commande des unités thérapeutiques: n de comprimés, gélules seront nécessaires à l'étude ?
-Réflexion sur la possibilité de faire des études ancillaires:une sous popula patients, il y possibilité de faire appe randomisation centralisée Lorganisations". -Relecture du proto -Préparation, validation et conception des documents: CRF, combie
-Contact avec les CRO après rédaction des cahiers des charges évaluation des coûts.
et
ue pour ouvoir démarrer
de.
n début d'étude:
-Pré-requis réglementaires: il faut l'accord du comité d'éthiqp toute étu E
aux réunions avec les coordinateurs
ce de l'étude dans les centres d'investigations.
(comité d'éthique, CV des investigateurs)
our
-Préparation et participation nationaux et internationaux. -Mise en pla -Organisation du dossier promoteur = partie administrative -Préparation des fichiers de suivi des documents et des unités thérapeutiques p assurer la tracabilité. Pendant l'étude: -Suivi général de l'étude: ~Qualité: données fiables sur lesquelles nous nous
l'analyse statistique. is: nombre de patients sur une certaine période =
oûts: budget, suivi.
-Suivi des sous-traitants: ts réguliers avec bilans et points
remontée des questions des investigateurs par l'intermédiaire du
rendus sur sites.
basons pour faire ~Delacourbe de recrutement. ~C nécessite des contacd'avancement, relance si nécessaire. -Suivi du monitoring: moniteur / comptes-
-Suivi du data management: rer les cahiers d'observation
relire les cahiers des charges de validation des données
-Suivi de la documentation en cas de pharmacovigilance.
-Résolution des problèmes logistiques.
récupé -Suivi du dossier promoteur.
la fin de l'étude:A -Organisation de la fermeture des centres. -Gestion du rapatriement du matériel et des UTs. -Validation de la base de données en concertation avec les data
savoir si le patient a pris le
ou le traitement B.
ats statistiques.
on à l'exploitation des résultats statistiques articipation à la relecture du rapport clinique
munication des résultats
mes avec les investigateurs ométrie: statistiques
Affaires réglementaires ts
managers et s bio-statisticiens. le
ude: -Préparation et participation aux réunions de fin d'ét
la base de pharmacovigilance réunion de reconciliation avec réunion de blind-review: sans
traitement A Puis levée d'aveugle: obtention des résult
articipati ~p ~p
~Com INTERLOCUTEURS:
dicaux Investigateurs et experts mé Equipe monitoring: régler les problè Equipe de la bi Sous-traitan PROFIL DU CEC:
Pharmacien, médecin, scientifique. Connaissance en réglementation pharmaceutique. Anglais scientifique courant. Bon relationnel, diplomatie, rigueur. Bon logisticien.
EVOLUTION: -chef de projet
Les métiers du marketing et de la promotion en France et à l'international
eaucoup de portes ouvertes aux pharmaciens.
le (très formateur),
que chef de produit (il y a des assistants hef de produit).
Chef de produit: France -Elaborer la stratégie du produit -Former et soutenir les visiteurs médicaux -Marketing: il faut être motivé et savoir communiquer, anglais impératif.
clinique -chef de projet monitoring -chef de projet des affaires réglementaires
-métiers de la promotion
B Porte d'entrée: il faut passer par la visite médicatravailler en tant c
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COMPTE-RENDU de la conférence de l’UEP Industrie du
17 novembre 2004 tenue par Monsieur F.Dor
« Pharmacien, environnement et santé »
Compte-rendu élaboré par le groupe 2 de l’UEP industrie Plan :
I. Présentation de l’intervenant (par Rémi Mas)
II. Cursus et cheminement de M. Dor
III. Présentation rapide des principaux organismes acteurs de santé environnementales
IV. Compétences mises en jeu par un pharmacien
V. Questions posées à l’intervenant après sa présentation
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I. Présentation de l’intervenant (par Rémi Mas)
Monsieur Dor travaille à l’Institut de Veille Sanitaire InVS, chargé de surveiller l’état de santé de la population, ainsi que son évolution.
Cette action revêt plusieurs réseaux coordonnés ayant chacun une
mission :
Réseau de détection de la menace et proposition de solutions préventives
Regroupement des connaissances relatives au danger Expertise et valorisation de ces connaissances Mise en œuvre de moyens et promotion de l’action de veille
sanitaire.
II. Cursus et cheminement de M. Dor
Naissance de la discipline « Santé Environnementale » dans les années 1990
M. Dor précise avant cette présentation qu’il a commencé sa carrière dans
les années 90, précisément au moment où la structuration de la « Santé environnementale » a vu le jour.
En effet, il existait des structures et des écrits, mais en fait la santé bien que
stipulée était considérée et traitée de manière superficielle et en faisait pas l’objet de débats passionnés sauf exception.
La première étude en « Santé environnementale » a vu le jour suite
notamment à la demande du Conseil Régional d’Ile-de-France qui voulait s’assurer qu’il n’y avait aucune relation de cause à effet entre la pollution de l’air et la santé de la population.
L’étude alors menée a montré, n’en déplaise au Conseil Général, l’existence
d’une relation indéniable entre la santé et l’environnement (et tout particulièrement la pollution de l’air). Cette constatation a ouvert la voie à cette nouvelle discipline : la « Santé environnementale ».
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Cursus universitaire
(i) Formation commune de base d’Etudes pharmaceutiques
(ii) Internat
(iii) D.E.S. de Pharmacie Spécialisée dans le domaine de la « toxicologie de l’environnement »
Remarque : M. Dor précise qu’à l’époque, il n’était pas fait de différenciation entre écotoxicologie et la toxicité humaine, ce qui l’a amené à choisir le D.E.S. de pharmacie Spécialisée afin de pouvoir se « fabriquer sur mesure » son cursus.
(iv) D.E.A. nommé « toxicologie de l’environnement »
(v) Thèse, une fois salarié, à l’Agence de l’Environnement et de la Maîtrise de l’Energie (ADEME), une agence qui joue une part prépondérante dans la santé environnementale (financier important !)
Cursus professionnel
(i) Proposition d’emploi par Vivendi dans le laboratoire du « Centre de Recherche sur les Déchets et l’Environnement »
(ii) 1er emploi à l’ADEME où il est la première personne de « Santé Publique » à être embauchée !!
En effet, à cette époque, la concurrence était inexistante dans ce domaine et l’embauche assez facilitée en comparaison avec aujourd’hui.
L’ADEME est un acteur important qui contribue à l’amélioration et l’organisation des connaissances en structurant des programmes de recherche. Il est en lien direct avec les décideurs.
(iii) 2ème emploi à l’institut national de Veille Sanitaire InVS où il exerce toujours ses fonctions depuis maintenant cinq ans.
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III. Présentation rapide des principaux organismes acteurs de santé environnementales.
A. ADEME
Nom : Agence de l'Environnement et de la Maîtrise de l'Energie
Statut : Etablissement public :
- à caractère industriel et commercial - placé sous tutelle conjointe des ministères chargés de l'Environnement ,de l'Energie et de la Recherche.
Champs d'intervention :
Air, bruit, déchets, énergie, management, environnemental, sites et sols pollués, transports.
Missions :
Dans le cadre des politiques publiques définies par le gouvernement et dans ses champs d'intervention, l'agence a pour mission de susciter, animer, coordonner, faciliter ou réaliser des opérations ayant pour objet la protection de l'environnement et la maîtrise de l'énergie.
L'ADEME intervient sous des formes très diversifiées
qui constituent la spécificité de son rôle :
- orientation - animation et financement de programmes de recherche, - conseils et expertises, - élaboration d'outils méthodologiques et - diffusion de bonnes pratiques financement d'aides à la décision,
d'opérations exemplaires et de projets - actions de formation, de communication et de sensibilisation - assurer l’application et les services sur le terrain, à savoir au sein de la
population.
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B. InVS
Champs d'intervention : L'Institut de Veille Sanitaire (InVS) est un établissement national de santé publique chargé de surveiller en permanence l'état de santé de la population et son évolution. Cette mission s'inscrit dans une perspective d'aide à la décision des pouvoirs publics et, d'appui à l'élaboration et à l'évaluation des politiques de protection de la santé et de prévention des risques.
Statut : Créé par la loi du 1er juillet 1998 relative au renforcement de la veille sanitaire et du contrôle de la sécurité sanitaire des produits destinés à l'homme, l'InVS est placé sous la tutelle du Ministère de la Santé.
Missions L'lnVS est en particulier chargé:
- de détecter toute menace pour la Santé Publique, d'en alerter les pouvoirs publics et de leur recommander toutes les mesures de maîtrise et de prévention de ces menaces; - de rassembler, expertiser et valoriser les connaissances sur les risques sanitaires, leurs causes et leur évolution ; -de réaliser ou d'appuyer toute action (enquête, étude, expertise ... ) susceptibles de contribuer aux missions de veille sanitaire.
L'action de l'lnVS repose sur la mise en œuvre et la coordination d'activités de surveillance et d'investigation épidémiologiques, d'évaluation quantitative de risques et d'expertise. L'lnVS contribue à la formation des professionnels de santé aux méthodes de la surveillance épidémiologique et de l'évaluation des risques et facilite l'interface entre la recherche et l'intervention en matière de santé publique. Il développe et veille à la cohérence des systèmes d'information épidémiologique intégrant des fonctions d'alerte et à la diffusion large des données de veille sanitaire. Il élabore des recommandations, des guides méthodologiques, et chaque année un rapport qui comporte :
- la synthèse des données de veille sanitaire. - l'ensemble des propositions de recommandations faites aux
pouvoirs publics dans le cadre de sa mission.
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Il organise également des auditions publiques sur des thèmes de Santé Publique. La mission de l'InVS se décline dans tous les champs d'action de la santé publique:
- les maladies infectieuses - les effets de l’environnement sur la santé - les risques d’origine professionnelle - les maladies chroniques et les traumatismes
En outre, l’InVS collabore avec l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé) et participe ainsi aussi à des réseaux internationaux.
C. OMS
Statut :
L’Organisation Mondiale de la Santé, institution spécialisée des Nations Unies pour la Santé, a été fondée le 7 avril 1948.
L’OMS définit la santé comme un état de complet bien-être physique, mental et social. La santé ne consiste pas seulement en une absence de maladie ou d’infirmité.
Missions Créée en1948, l’OMS a pour objectif principal l’accès au niveau de santé le plus élevé possible pour l’ensemble des peuples. Pour cela, elle assure 4 fonctions majeures :
o donner des orientations mondiales en matière de santé ; o fixer des valeurs de référence en matière de santé ; o coopérer avec les gouvernements pour renforcer les programmer nationaux
de santé publique ; o développer et promouvoir les techniques et les informations pertinentes en
matière de santé publique. Ses modes d’intervention sont variés : elle propose des conventions et des accords internationaux, fait des recommandations sur des nomenclatures, des bonnes pratiques en matière de santé publique et des niveaux guides pour diverses substances. Ses actions portent également sur l’amélioration de l’état de l’environnement en tant que facteur déterminant en matière de santé des populations, au travers de programmer de recherche, de la promotion de programmes de formation et de l’assistance à la sensibilisation des populations.
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IV. Compétences mises en jeu par un pharmacien
▪ La toxicologie (riche et liée à notre formation),. ▪ Avoir des notions de statistique. ▪ Besoin de connaissances en chimie (métrologie) : il faut savoir relier les effets d’une substance et les risques potentiels dus à une exposition en mesurant les quantités de polluants dans l’organisme par un dosage. ▪ Epidémiologie : méthode qui permet d’identifier et de quantifier les facteurs de risque. Exemple : mise en place des évaluations de risque sanitaire (ERS ou EQRS, Q pour quantitative) depuis la fin des années 90. Il y a donc tout un champ à investir. Les pharmaciens doivent se mettre à la Santé publique.
Enjeu : ▪ Il faut faire un lien au niveau de la population, et non de l’individu, entre une pathologie observée et la prise d’un produit toxique éventuellement responsable.
En effet, il est nécessaire de se mettre à la Santé Publique pour comprendre ce qui se passe au niveau collectif, en s’inspirant par exemple des cas de maladies professionnelles répertoriées dans les Caisses Primaires d’Assurance Maladie qui peuvent expliquer l’augmentation de consommation de certains médicaments.
▪ Il faut une connaissance de l’environnement pour faire comprendre l’enjeu qu’il y a derrière et faire comprendre les facteurs de risque. ▪ Il faut être transdisciplinaire, plus que multidisciplinaire, c’est- à- dire qu’il faut traverser et comprendre les différentes matières : métrologie, toxicologie, chimie, juridique, sciences sociales…….d’où la nécessité pour le pharmacien de travailler en équipe. ▪ But : rendre service à la population en faisant pression sur les ministères qui sont seuls aptes à prendre les décisions adéquates et à mettre en vigueur des normes et des mesures adaptées au problème soulevé.
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Mon travail à l’ADEME : ADEME : Agence De l’Environnement et de la Maîtrise de l’Energie. Monsieur Dor a pris part à un projet « programmation de la Recherche » chargé de :
- Animer et coordonner des programmes de recherche et donc sélectionner les études les plus intéressantes parmi les suggestions d’études proposées tant par le secteur public (chercheurs publics, ministère…) que par le privé (laboratoires privés, comités…)
- apporter des éléments de réponse aux problèmes soulevés en utilisant justement ses compétences multiples.
- amener le Ministère à prendre les mesures adéquates (réglementation, décrets, circulaires, projets de loi…)
Mon travail actuel à l’InVS : InVS : Institut de Veille Sanitaire. L’InVS est chargé de la surveillance de l’état de santé de la population (Santé Publique).
Le travail de monsieur Dor est de répondre aux questions que la population se pose au sujet de l’habitat, de la pollution de l’air, de la proximité d’une centrale nucléaire, d’une décharge, d’un incinérateur ou d’une voie routière … Donc la Santé et les Sciences sociales se rencontrent.
L’INVS est très souvent sollicité par les élus, les associations et les collectivités pour faire des études, des enquêtes et répondre aux questions. Pour réaliser ces enquêtes, il faut développer des outils et des méthodes très larges.
A chaque nouvelle situation, rien n’est acquis, tout est à refaire → notion de
VEILLE des connaissances.
Les résultats sont donnés à ceux qui en ont besoin, aux personnes préoccupées par l’environnement en terme de santé : ceci fait donc appel à des notions de Sciences Sociales et de Psychosociologie !
Ainsi, le pharmacien peut travailler à l’InVS car il est capable de faire le lien entre la toxicologie, la métrologie et la santé.
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Atouts du pharmacien : - Beaucoup de connaissances : appréhension de nombreuses disciplines scientifiques - Capacité d’adaptation dans de nombreuses situations. - Vue sur la rigueur et les méthodes demandées par des disciplines différentes.
Faiblesses du pharmacien : - Toutes les matières ne sont pas approfondies. - Pas de formation en santé publique !! - Connaissance de l’environnement limitée à quelques notions d’hydrologie (15 heures en 3ème année), ignorance concernant la pollution des sols, des déchets.
Formations complémentaires : - ENSP : Ecole Nationale de Santé Publique. - CNAM - Masters : le contenu de la formation est à ce propos en pleine réorganisation. - formation «autodidacte» par la lecture régulière de revues spécialisées, internet… Remarque : L’ InVS a récemment embauché des pharmaciens et des stagiaires, ce qui montrent l’adéquation de la formation et des compétences sollicitées. L’InVS s’intéresse à la Santé Publique chez les industriels ce qui est différent de la médecine du travail ou de l’industrie pharmaceutique. Concerne la population qui vit autour, qui consomme les produits.
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V. Questions posées à l’intervenant après sa présentation
1) Où trouve -t-on des pharmaciens dans le domaine « environnement et santé » ?
Les années 1990 et les « scandales » publics de l’hormone de croissance et de
la vache folle notamment mais aussi des problèmes majeurs de santé publique tels le SIDA et les hépatites ont permis la mise en place d’Agences de Sécurité Sanitaire qui aident à l’évaluation et la gestion des risques.
Le pharmacien a toute sa place dans ces agences telles :
l’Institut de Veille Sanitaire :InVS. l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments AFSSA l’Agence Française de Sécurité Sanitaire de l’environnement qui n’a
que deux ans d’âge !
Mais le pharmacien a aussi sa place dans les bureaux d’études qui sont des cabinets de consultants menant des études à caractère réglementaire et dans toutes les industries (il y a même des pharmaciens à Aéroport de Paris® ).
2) Quels avantages vous ont apporté la filière longue à savoir l’internat par rapport à la filière courte ?
Mr Dor précise que l’internat lui a permis un travail direct sur le terrain pendant
ses quatre années d’internat et pense que le stage effectué dans la filière courte reste un stage et ne permet pas une telle « imprégnation ». De plus, il précise que ses quatre années d’internat lui ont permis de se «disperser » mais d’une manière positive et qu’il a su valoriser sa dispersion.
Cependant, aujourd’hui la réforme LMD permet selon lui de donner une place plus importante à l’enseignement de la discipline « environnement et santé » ce qui n’était pas le cas lorsqu’il était étudiant.
Il précise aussi qu’aujourd’hui la concurrence est plus rude qu’à son époque où
il a été engagé dès la fin de sa thèse (il a été la première personne de Santé Publique à être embauchée à l’ADEME, cependant cette discipline se développe et le nombre de postes proposés est aujourd’hui croissant.
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3) En quoi consiste votre métier en pratique ?
Mr Dor fait partie des 30% des scientifiques de l’InVS chargés de répondre aux sollicitations sur le terrain : études, soutiens méthodologiques… Les réponses sont formulées en terme d’évaluation de risque : recensement, questionnaires, enquêtes…
D’où l’importance toute particulière des sciences statistiques qui donnent cependant des résultats à interpréter avec précaution en terme de représentativité, sensibilité, spécificité…
En pratique ,il y a deux types d’approches :
réponse à une sollicitation ⇒ études sur le terrain. anticipation d’une demande ⇒ études prédictives de potentiels
problèmes futurs.
Cette deuxième approche relève plutôt du rôle d’organismes de recherche comme l’INSERM et le CNRS dont l’action se fait en amont et n’a pas d’application immédiate.
4) Cette discipline « environnement et santé » s’exerce-t-elle à un niveau national ou s’étend-elle au niveau international ?
Le niveau européen est obligatoire et incontournable, il s’est d’ailleurs tenu à Paris en novembre 2004 un congrès des Sociétés d’Analyse du Risque.
De plus, c’est la Commission Européenne qui met en place les directives
européennes comme le décret de 2002 sur l’eau. Actuellement, l’ouverture sur l’international est faible mais la demande va être
croissante dans le futur. A titre d’exemple, en 2005, un concours de recrutement de fonctionnaires européens de Santé Publique aura lieu pour la première fois.
Les réformes LMD favorisent aussi cette dimension internationale. Il est aussi à noter que le domaine de l’Environnement et de la Santé ne peut que
revêtir une dimension internationale car les problèmes d’environnement et de pollution ne s’arrêtent pas à nos frontières !
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5) Quand un problème de santé sanitaire est détecté, ne faites vous que signaler ou amenez-vous aussi des éléments de réponse ?
Il faut bien distinguer deux notions différentes :
La notion de dépistage par des mesures biologiques précises de risques avérés tel que le saturnisme infantile.
La notion de surveillance des populations pour un risque potentiel.
Citons l’exemple de la pollution des eaux par le naufrage de l’Erika :
- Les bénévoles ayant participé au nettoyage des plages ont-ils été exposés à des risques respiratoires par le goudron ? Aucune preuve n’a été amenée !
- on adopte donc une attitude préventive et on procède à une mise
en garde des symptômes potentiels que ces sujets pourraient être amené à rencontrer et qui devront les amener à consulter.
- Une simple probabilité de risque suffit à la mise en place de
normes afin de protéger au maximum la population !!!
Cette attitude préventive qui est toute récente en Europe est déjà adoptée depuis 1975 aux Etats-Unis : en effet, ils pratiquent une politique drastique adaptée à des technologies performantes qu’il faut à tout prix rentabiliser (et donc vendre !). Cette politique marketing les a mis en avance dans le domaine de la Santé Sanitaire.
Mais la tendance actuelle est heureusement à la mise en place de méthodes
prédictives de survenue des faits qui nous mettent en avance sur la technologie.
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6) Mr Dor, vous est-il arrivé d’être non satisfait à l’issu d’une décision adoptée après des études sanitaires menées par vos soins ?
Mr Dor répond que la décision ne repose pas que sur des critères sanitaires mais aussi sur des critères financiers… En effet, la santé n’est pas le seul argument pouvant peser dans la balance. Il cite à ce propos l’exemple de l’usine de Métal Europe® dont la fermeture était demandée suite à la pollution au plomb qu’elle émettait. La population s’est opposée à cette fermeture pour des raisons économiques… Si le paramètre santé est seulement un des paramètres rentrant dans la décision, il ne doit pas passer après des intérêts économiques : c’est dans de telles situations où l’aspect sanitaire est occulté à des fins pécuniaires que Monsieur Dor exprime son mécontentement.
7) Quels sont les différents aspects pratiques que revêt le domaine de la Santé Publique ? Quels sont vos actions au quotidien ?
Il y a deux domaines où peuvent s’exercer les compétences du pharmacien : 1. Evaluation des risques :
- la récupération de données d’études sur le terrain(recensement, questionnaires…) qui fournissent des données statistiques.
- NB : Ce domaine requiert des compétences d’épidémiologiste et de statisticien.
2. Gestion des risques :
- faite à partir de l’évaluation - action sur le terrain au contact de la population. - Remarque : cette dimension sociale est aussi assurée par les
DRASS et DASS où sont d’ailleurs aussi recrutés des « ingénieurs du Génie Sanitaire »
Monsieur Dor précise ensuite que pour sa part il participe plus aux campagnes
métrologiques de quantification des risques, campagnes qui se font sur le terrain. Il conclut en ajoutant que la formation transdisciplinaire du pharmacien et
ses connaissances en contrôle qualité, en chimie analytique et en toxicologie notamment font de lui l’acteur privilégié dans le Domaine de la Santé Publique et de l’Environnement. Il possède en effet une rigueur que n’ont pas d’autres professions médicales dans ces disciplines.
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RECHERCHE ET CONTROLE
Intervenant : Sylvie Guyomard Sanofi Aventis MMmmee GGuuyyoommaarrdd nnoouuss aa pprréésseennttéé sseess aaccttiivviittééss aaiinnssii qquuee ssaa ffoorrmmaattiioonn..
1-1- Fonction principale actuelleFonction principale actuelle MMmmee GGuuyyoommaarrdd eesstt rreessppoonnssaabbllee dduu llaabboorraattooiirree ddee MMiiccrroobbiioollooggiiee aannaallyyttiiqquuee,, eenn rreecchheerrcchhee eett ddéévveellooppppeemmeenntt cchheezz SSaannooffii AAvveennttiiss.. A - ResponsableA - Responsable
- D’une équipe de 9 personnes (2 cadres, 7 techniciens) ⇒Management - De la réalisation d’analyses microbiologiques:
o Essais microbiologiques de contrôle des produits fabriqués o Support microbiologique à la fabrication des médicaments
- Responsabilité technique des analyses réalisées, de la veille technologique (dernières versions des méthodes biologiques,…), de la qualité et de la sécurité de réalisation des essais
- Essais 1/ Contrôle des produits fabriqués:
o Essai de stérilité des médicaments injectables : vérification de
l’absence de bactéries dans les médicaments fabriqués destinés à la voie injectable. Cet essai se fait de façon manuelle par une méthode très standardisée dans les textes réglementaires (Pharmacopée Européenne, JP (Japon), USP (USA), Australie : Libération des lots cliniques dans un environnement propre (classe A) en surpression pour ne pas qu’il y ait de contamination pendant l’essai.
o Estimation de la contamination microbienne des produits non stériles (dans les comprimés, les principes actifs, les excipients) par un dénombrement de bactéries puis identification et filiation entre les microorganismes.
o Efficacité des conservateurs sur les médicaments multidoses, o Titrage microbiologique des antibiotiques : on utilise la méthode HPLC
qui est une méthode physico-chimique mais pour les molécules complexes tels que les mélanges de molécules naturelles, on détermine l’activité des antibiotiques sur les microorganismes.
o Essai des endotoxines bactériennes (toxines de la paroi des bactéries à coloration de Gram négative). Leur présence dans une préparation injectable peut aboutir à la mort car ces endotoxines sont toxiques par injection avec des quantités de l’ordre du ng.… Les tests sur les
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endotoxines peuvent se faire manuellement ou de manière robotisée (dépôt de l’échantillon et du réactif et la machine donne le résultat).
2/ Support microbiologique à la fabrication
o Surveillance des environnements de fabrication (environnements classés sans microrganismes. Il faut donc extraire les bactéries de l’air, de la surface, les dénombrer, et les identifier si nécessaire…)
o Suivi des circuits d’eaux utilisés pour la fabrication des médicaments : présence de gros circuits d’eau qu’il faut entretenir. Contrôle microbiologique de l’eau car il faut une eau de bonne qualité pour fabriquer les médicaments.
o Qualification du matériel de fabrication nécessitant une action microbiologique (autoclaves de stérilisation, four de dépyrogénéisation …)
- Technique :
o Choix des analyses à effectuer sur chacun des médicaments o Ecrire des dossiers d’enregistrement au cours du développement du
médicament o Bibliographie et formation continue: « veille technologique »
- Qualité o Respect des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) ou GMP
• Méthodes de contrôle doivent être validées • Suivi des procédures opératoires, lorsqu’on refuse un lot, ou lors de l’expression de résultats.
⇒Tous les lots de produits fabriqués, doivent être contrôlés avant administration chez l’homme.
- Sécurité
o Connaissance et Respect des règles de sécurité notamment pour la manipulation des souches de microorganismes. Par exemple pour les souches L2 qui sont pathogènes, on doit appliquer des règles de sécurité.
B - R et D : Recherche et DéveloppementR et D : Recherche et Développement La microbiologie analytique fait partie du développement pharmaceutique (par opposition à la recherche: stade précoce de naissance de la molécule potentiellement active). Ici on a déjà une molécule active qui va être mise en forme pour donner un médicament administrable à l’homme. - Mise au point et validation des méthodes de contrôle pour les 1ers essais cliniques chez l’homme : Phase 1 (preuve d’efficacité chez l’animal, études toxicologiques de base chez l’animal réalisées) - Écriture des méthodes de contrôles et des rapports de validations pour les dossiers d’enregistrement aux différentes phases de développement du médicament (CTX en Angleterre, IND et NDA aux USA, AMM en France ...) - Connaissance et Respect des règles de sécurité par exemple pour la manipulation des souches de microorganismes et des produits manipulés
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- Suivi des projets: contrôle d’un principe actif (molécule choisie pour être développée) puis contrôle du produit fini (ex : des ampoules injectables) puis amélioration pour passer de la forme pour étude clinique à un médicament commercialisable. C - Sanofi AventisC - Sanofi Aventis
- Produit du rachat d’Aventis (11ème mondial) par Sanofi 3ème groupe Pharmaceutique mondial 1er groupe Européen et Français
- Aventis: Fusion de HMR avec Rhône Poulenc Rorer. Avantages : - Gros groupe industriel - Moyens financiers importants - Richesse de communication Internationale Inconvénients : - Lourdeur d’organisation et de réorganisation - Nombre de niveaux hiérarchiques important et dans tous les sens (horizontal, vertical) Résultats de 2003 : Parts de marché France: Ville + Hôpital (en %) des 10 premiers laboratoires pharmaceutiques en 2003 (Source Top Gers) doc Parts de marché France: Ville + Hôpital (en %) des 10 premiers laboratoires pharmaceutiques en 2003 (Source Top Gers)
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Une recherche de classe mondiale, de grands médicaments à fort potentiel :
Sylvie Guyomard – fac Pharma- 1 Déc 2004
99 734 Collaborateurs dans le monde*
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Sur la base des chiffres d'affaires 2003 (données IMS), le nouveau groupe Sanofi-Aventis dispose déjà de 10 produits à plus de 500 millions d' Euros de Chiffre d'Affaires présentant un remarquable potentiel de croissance.
Sylvie Guyomard – fac Pharma- 1 Déc 2004
10 premiers médicaments
Domaine Thérapeutique
CA 2003
données IMS(Mds euros)
Evolution
Plavix®
Thrombose
2.8
+40%
Allegra® Medecine Interne
+6% 1.9
Lovenox® Thrombose
+18% 1.7
Stilnox®/Ambien® Système nerveux Central
+21% 1.5
Taxotere® Cancer
1.2
+23%
Aprovel®/Avapro® Cardiovasculaire
+26% 1.0
Delix® Cardiovasculaire
+23% 1.0
Eloxatin® Cancer
+128% 0.7
Amaryl®
Diabète
+23% 0.6
Lantus® Diabète
+100% 0.5
Sur la base des chiffres d'affaires 2003 (données IMS), le nouveau groupe Sanofi-Aventis dispose déjà de 10 produits à plus de 500 millions d'euros de Chiffre d'Affaires présentant un remarquable potentiel de croissance.
2- Fonction Secondaire2- Fonction Secondaire Mme Guyomard est également expert représentant la France à la Pharmacopée Européenne. - Elle fait partie du groupe analyse microbiologique (I)
•Écriture des différents textes réglementaires définissant les méthodes de référence opposables pour le contrôle des médicaments •Harmonisation de ces textes avec les USA et le Japon
- Elle fait également partie du groupe de travail sur les méthodes alternatives en microbiologie dites « MMM » (Méthodes rapides en microbiologie)
•Écriture de guides pour l’utilisation des AMM dans les dossiers d’enregistrement des médicaments.
- Diffusion du travail effectué par ces 2 groupes : congrès.
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Méthode classique de dénombrement : On fait pousser les microorganismes sur un milieu de culture et ce que l’on compte se sont les colonies. Méthodes rapides : 1/ On fait une filtration pour concentrer les microorganismes, on marque le microorganisme avec un substrat de viabilité qui est pris par les cellules, métabolisé par les microorganismes. Tous les microorganismes vivants deviennent fluorescents et sont comptés. 2/ les microorganismes sont détectés par la présence d’ATP. Pour cela, on utilise un réactif qui émet de la lumière en présence d’ATP. Méthodes d’identification : 1 / méthodes classiques qui sont à la Pharmacopée 2 / méthodes plus modernes Par exemple, on extrait les acides gras de la paroi des microorganismes et on injecte dans la CPG.On obtient alors une « forêt de pics » qui nous donne le profil d’acide gras qui permet de les identifier. 3/ méthodes plus classiques où on voit le profil biochimique c’est à dire que selon le métabolisme des nutriments, par exemple à partir des sucres qui sont utilisés par les microorganismes , on verra des changements de coloration (réaction notée +). S’il n’y a pas de changement de coloration, le sucre n’est pas assimilable (réaction notée -). Le profil de (+ ) et de( -) obtenu est comparé à un profil standard d’une souche de microorganismes. 3- Fonctions principales anciennes3- Fonctions principales anciennes - Pharmacien des hôpitaux: Praticien hospitalier des hôpitaux de Paris pendant 3 ans à Ambroise Paré (Boulogne) en pharmacie pure puis à Cochin pharmacie et toxicologie.
⇒ pas de poste en hygiène ou microbiologie possible
- Conseiller scientifique Europe pour l’essai des endotoxines bactériennes (Biowhittaker) pendant 2 ans
⇒Très rentable économiquement mais pas de vie familiale possible du fait des déplacements sur toute l’Europe
- Rhone Poulenc Rorer: Adjointe du responsable de service de microbiologie analytique (4 ans) Poste très adapté à mes compétences et à ma vision long terme de mon activité 4- Formation(s) ?4- Formation(s) ? - Pharmacien option biologie
- Interne des hôpitaux de Paris pendant 5 ans - Pharmacien des hôpitaux (Pharmacopat)
- DESS de contrôle biologique à Paris V
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- Thèse d’université (PhD) en microbiologie (3ème cycle) sur les endotoxines bactériennes 5 – Conclusions 5 – Conclusions - Formation de Pharmacien très polyvalente
- Chimie, Microbiologie, Pharmacocinétique, toxicologie, Sciences végétales -Travail en industrie pharmaceutique à tous les stades de développement d’un médicament
•Chimie de Synthèse ou fermentation , modélisation, (en compétition avec les chimistes) •Recherche: screening des molécules, preuve d’activité •Développement: compétition existe avec les chimistes mais la polyvalence des pharmaciens est très appréciable
- Doubles compétences de spécialités appréciées: •Chimie-Microbiologie •Pharmacie-Statistiques appliquées •Pharmacie-assurance qualité…. •Pharmacies-bi ou trilingue
- Choix de son activité
-Stages, contrat à durée déterminée, intérim permettent de voir réellement les activités - Saisir les opportunités même si ce n’est pas exactement la voie qu’on avait choisie - Changer de voie si l’expérience montre une incompatibilité à long terme.
•Pas facile dans le contexte actuel dans l’industrie Pharmaceutique 6 - Questions6 - Questions Comparatif entre le secteur public et le secteur privé
- Dans le secteur publique (hôpital) : o Ambiance +++
- Dans le secteur privé : o Fatiguant o Stressant (impose des dates) o Problème de réorganisation de l’entreprise
- Dans les 2 : o Equivalent au niveau financier o Les 2 sont compatibles avec une vie de famille.
Mme Guyomard nous a dit qu’elle aimerait revenir dans le secteur public dans un service d’hygiène ce qui était très difficile avant car les postes étaient réservés à des médecins alors que maintenant des pharmaciens y ont accès. Comment êtes vous rentrée dans la Pharmacopée Européenne ? J’ai proposé ma candidature ; chaque année il y a un renouvellement. Les experts sont nommés par l’Agence Française du médicament. Avez-vous des contacts avec l’extérieur ?
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Ca dépend, chez Rhone Poulenc oui, chez Aventis moins et chez Sanofi je ne sais pas encore. L’anglais est très important et nécessaire pour la communication.
