Pharmacologie et alcool Yann Le Strat Psychiatre, Hôpital Louis Mourier

Pharmacologie et alcoolPharmacologie et alcool

Yann Le StratYann Le Strat

Psychiatre, Hôpital Louis MourierPsychiatre, Hôpital Louis Mourier

Plan Plan

1.1. Pharmacologie de la dépendancePharmacologie de la dépendance1.1. Voie mésolimbiqueVoie mésolimbique

2.2. Biologie du renforcementBiologie du renforcement

2.2. Traitements médicamenteuxTraitements médicamenteux1.1. Du sevrageDu sevrage

2.2. De l’alcoolodépendanceDe l’alcoolodépendance

Effet renforçateurEffet renforçateur

Biochimie du renforcementBiochimie du renforcement

Récompense

Neurone dopaminergique

Neurone GABA

Aire Tegmentale Ventrale N. Accumbens

Récepteurs dopaminergiques

Récepteurs GABA-A

Effets GABAergiquesEffets GABAergiques Interaction avec le récepteur GABA-AInteraction avec le récepteur GABA-A Effets sédatifs et anxiolytiquesEffets sédatifs et anxiolytiques SevrageSevrage

Effets DopaminergiquesEffets Dopaminergiques [ ]° dopamine mesolimbique[ ]° dopamine mesolimbique Renforcement, récompenseRenforcement, récompense

Biochimie du Biochimie du renforcementrenforcement

Biochimie du renforcementBiochimie du renforcement

Neurone inhibiteur

Récompense

Neurone glutamatergique

Neurone Inhibiteur

GABARécepteurs Opioides

Presynaptiques

Récepteurs m

Récepteur k

Biochimie du renforcementBiochimie du renforcement

Neurone inhibiteur

Récompense

Neurone glutamatergique

Neurone Inhibiteur

GABA

Neurone dopaminergique

Neurone GABA

Aire Tegmentale Ventrale N. Accumbens

Récepteurs dopaminergiques

Récepteurs GABA-A

Récepteurs Opioides Presynaptiques

Récepteurs m

Récepteur k

Activation du système OpioïdeActivation du système Opioïde Renforcement, récompense (Mu)Renforcement, récompense (Mu) Aversion (Kappa)Aversion (Kappa) CravingCraving

Effets GlutamatergiquesEffets Glutamatergiques Blocage des NMDA-R (effet allostérique)Blocage des NMDA-R (effet allostérique) Effets sédatifs/ HypnotiquesEffets sédatifs/ Hypnotiques SevrageSevrage

Effets SérotoninergiquesEffets Sérotoninergiques AversionAversion

Biochimie du Biochimie du renforcementrenforcement

Neuropharmacologie - Neuropharmacologie - RésuméRésumé

Euphorie/ PlaisirEuphorie/ Plaisir Dopamine, Dopamine, OpioïdesOpioïdes

AnxiolyseAnxiolyse GABA GABA

Sédation/ AmnésieSédation/ Amnésie GABA + GABA + NMDA NMDA

NauséeNausée 5HT35HT3

SevrageSevrage GABA, NMDAGABA, NMDA

SymptômeSymptôme Système ou Système ou récepteurrécepteur

Traitements Traitements médicamenteuxmédicamenteux

Traitement du sevrageTraitement du sevrage BenzodiazépinesBenzodiazépines

Traitements de l’alcoolodépendanceTraitements de l’alcoolodépendance DisulfiramDisulfiram Naltrexone (Revia Naltrexone (Revia ®®)) Acamprosate (Aotal Acamprosate (Aotal ®®)) Topiramate (EpitomaxTopiramate (Epitomax ® ®)) Baclofène (LioresalBaclofène (Lioresal ® ®))

Le sevrageLe sevrage Hospitaliser ou non ?Hospitaliser ou non ? Benzodiazépines ++Benzodiazépines ++

Posologie souvent trop faiblePosologie souvent trop faible Demi-vie moyenne ou longueDemi-vie moyenne ou longue

Seresta Seresta ®® (Oxazepam) (Oxazepam) Si problème hépatiqueSi problème hépatique

Ne sont pas efficacesNe sont pas efficaces

MgSO4MgSO4 NeuroleptiqueNeuroleptique

ss ClonidineClonidine

AntipsychotiquesAntipsychotiques Atenolol Atenolol Anti-emetiquesAnti-emetiques

Valium Valium ® ® (Diazepam) : Traitement de référence(Diazepam) : Traitement de référenceValium Valium ® ® (Diazepam) : Traitement de référence(Diazepam) : Traitement de référence

Vit B1 B6Vit B1 B6

+

Algorithmes de Algorithmes de traitementtraitement

Protocoles CIWAProtocoles CIWA Exemple: Valium Exemple: Valium ®® 10 mg ttes 1-2 h CIWA>810 mg ttes 1-2 h CIWA>8 POURPOUR CONTRECONTRE- Moins de médicament - Implication infirmière Moins de médicament - Implication infirmière - Hospitalisation courteHospitalisation courte

CIWA-r CIWA-r (8 items)(8 items)

2)2) AnxiétéAnxiété3)3) AgitationAgitation4)4) OrientationOrientation5)5) Troubles tactilesTroubles tactiles

Ex : Item Ex : Item 1)1) Nausées et vomissements  Nausées et vomissements  0 : pas de nausées0 : pas de nausées 1 : nausées rares1 : nausées rares 4 : nausées intermittentes avec efforts de 4 : nausées intermittentes avec efforts de

vomissementsvomissements 7 : nausées constantes et vomissements7 : nausées constantes et vomissements

Autres itemsAutres items6)6) Troubles Troubles

auditifsauditifs7)7) Troubles Troubles

visuelsvisuels8)8) CéphaléesCéphalées

Algorithmes de Algorithmes de traitementtraitement

Protocoles CIWAProtocoles CIWA Exemple: Valium Exemple: Valium ®® 10 mg ttes 1-2 h CIWA>810 mg ttes 1-2 h CIWA>8 POURPOUR CONTRECONTRE- Moins de médicament - Implication infirmière Moins de médicament - Implication infirmière - Hospitalisation courteHospitalisation courte

Algorithmes de Algorithmes de traitementtraitement

Protocoles CIWAProtocoles CIWA Exemple: Valium Exemple: Valium ®® 10 mg ttes 1-2 h CIWA>810 mg ttes 1-2 h CIWA>8 POURPOUR CONTRECONTRE- Moins de médicament - Implication infirmière Moins de médicament - Implication infirmière - Hospitalisation courteHospitalisation courte

Dose horaireDose horaire Exemple: Valium Exemple: Valium ®® 10 mg ttes les 3h10 mg ttes les 3h POURPOUR CONTRECONTRE- Pratique - Plus de médicamentPratique - Plus de médicament- Ambulatoire possible - Moins de contacts infirmiersAmbulatoire possible - Moins de contacts infirmiers

Algorithmes de Algorithmes de traitementtraitement Protocoles CIWAProtocoles CIWA

Exemple: Valium Exemple: Valium ®® 10 mg ttes 1-2 h CIWA>8 10 mg ttes 1-2 h CIWA>8 POURPOUR CONTRECONTRE- Moins de médicament - Implication infirmière Moins de médicament - Implication infirmière - Hospitalisation courteHospitalisation courte

Dose-horaireDose-horaire Exemple: Valium Exemple: Valium ®® 10 mg ttes les 3h10 mg ttes les 3h POURPOUR CONTRECONTRE- Pratique - Plus de médicamentPratique - Plus de médicament- Ambulatoire possible - Moins de contacts infirmiersAmbulatoire possible - Moins de contacts infirmiers

Charge et arrêtCharge et arrêt Exemple: Valium Exemple: Valium ®® 20 mg ttes les 2h 20 mg ttes les 2h

SédationSédation POURPOUR CONTRECONTRE- Confort du patient - Plus de médicamentConfort du patient - Plus de médicament- Pratique - SursédationPratique - Sursédation

DisulfiramDisulfiram Relative innocuité Relative innocuité en monothérapie sans OHen monothérapie sans OH Neuropathies?Neuropathies?

AcetateAcetate

ALDHALDH

AcetaldehydeAcetaldehyde

AlcoolAlcoolEffet antabuseEffet antabuseSi associé à alcoolSi associé à alcool

Effet antabuseEffet antabuseSi associé à alcoolSi associé à alcool

DisulfiramDisulfiram Relative innocuité Relative innocuité en monothérapie sans OHen monothérapie sans OH

Neuropathie- vitaminesNeuropathie- vitamines Associé à alcool: Associé à alcool: Effet antabuseEffet antabuse

HypotensionHypotension Troubles de Troubles de

l’accommodationl’accommodation VertigesVertiges Faiblesse musculairesFaiblesse musculaires AnxiétéAnxiété SyncopeSyncope ConfusionConfusion

CéphaléesCéphalées DyspnéeDyspnée NauséeNausée VomissementsVomissements Douleur Douleur

thoraciquethoracique PalpitationsPalpitations TachycardieTachycardie

DisulfiramDisulfiram Effet antabuse puis endormissementEffet antabuse puis endormissement ParfoisParfois

Dépression respiratoireDépression respiratoire ArythmiesArythmies Collapsus cardiovasculaireCollapsus cardiovasculaire DécèsDécès

Risque létalRisque létal Même si doses faibles d’alcoolMême si doses faibles d’alcool Même si doses faibles de disulfiramMême si doses faibles de disulfiram

DisulfiramDisulfiram IndicationsIndications

Bon niveauBon niveau ImpulsivitéImpulsivité Compréhension des enjeuxCompréhension des enjeux Pour certains experts : Pas d’indication !Pour certains experts : Pas d’indication !

ÉducationÉducation Information sur les effets potentielsInformation sur les effets potentiels Si choix de boire: Attendre Si choix de boire: Attendre 1414 jours jours Carte de patient Carte de patient Consentement éclairéConsentement éclairé

Signé ?Signé ?

L’alcool masquéL’alcool masqué

RôtisRôtis SaucesSauces Vinaigre de vin Vinaigre de vin

(14°)(14°) AérosolsAérosols Bière « sans » Bière « sans »

alcoolalcool Bains de boucheBains de bouche

Absorption Absorption cutanéecutanée SavonsSavons LotionsLotions TeinturesTeintures

AntitussifsAntitussifs DentifriceDentifrice

!!

Naltrexone – Revia Naltrexone – Revia ®®

Antagoniste opioïdesAntagoniste opioïdes FDA 1995FDA 1995 Diminution du cravingDiminution du craving Aide au maintien de l’abstinenceAide au maintien de l’abstinence Prévention des rechutesPrévention des rechutes Consommation d’alcool / Consommation d’alcool /

consommateursconsommateurs

Naltrexone – Revia Naltrexone – Revia ®®

Efficacité ?Efficacité ? Étude initiale: 50% diminution des Étude initiale: 50% diminution des

rechutesrechutes

NEJM: pas d’efficacitéNEJM: pas d’efficacité

Naltrexone – Revia Naltrexone – Revia ®®

Effets indésirablesEffets indésirables Médicament « sûr » !Médicament « sûr » !

Pas d’effet antabusePas d’effet antabuse Pas de toxicité si consommation d’alcoolPas de toxicité si consommation d’alcool C.I. si opiacésC.I. si opiacés Arrêter avant anesthésie si nécessaireArrêter avant anesthésie si nécessaire

Acamprosate – Aotal Acamprosate – Aotal ®®

Rösner S, Leucht S et al. J Psychopharmacol. 2008 Jan;22(1):11-23

Acamprosate – Aotal Acamprosate – Aotal ®®

Rösner S, Leucht S et al. J Psychopharmacol. 2008 Jan;22(1):11-23

Acamprosate – Aotal Acamprosate – Aotal ®®

Effets indésirablesEffets indésirables Médicament « sûr » !Médicament « sûr » !

Pas d’effet antabusePas d’effet antabuse Pas de toxicité si consommation d’alcoolPas de toxicité si consommation d’alcool

Choix des moléculesChoix des molécules

Les plus fréquemment prescrites Les plus fréquemment prescrites (AMM)(AMM) Revia, Aotal, EsperalRevia, Aotal, Esperal

Les plus fréquemment discutéesLes plus fréquemment discutées Baclofène, TopiramateBaclofène, Topiramate

Topiramate (Epitomax Topiramate (Epitomax ®)®)

Facilitation GABA(A)Facilitation GABA(A) Antagonisme glutamate (AMPA et Antagonisme glutamate (AMPA et

kainate)kainate) Inhibition de canaux calciumInhibition de canaux calcium

……entre autresentre autres

Topiramate: EITopiramate: EI

Perte de poidsPerte de poids Association fréquente à d’autres Association fréquente à d’autres

psychotropespsychotropes Fatigue, somnolence, paresthésies, Fatigue, somnolence, paresthésies,

…… AMM et approbation FDAAMM et approbation FDA EpilepsiesEpilepsies MigrainesMigraines

Mise en place TopiramateMise en place Topiramate

Semaine Dose matin Dose soir Dose totale

1 0 mg 1×25-mg cp 25 mg

2 0 mg 2×25-mg cps 50 mg

3 1×25-mg cp 2×25-mg cps 75 mg

4 2×25-mg cps 2×25-mg cps 100 mg

5 2×25-mg cps 1×100-mg cp 150 mg

6 1×100-mg cp 1×100-mg cp 200 mg

7 1×100-mg cp1×100-mg + 2×25-mg

cps 250 mg

81×100-mg + 2×25-

mg cps1×100-mg + 2×25-mg

cps 300 mg

Topiramate :RCT Topiramate :RCT n°1n°1

Johnson BA et al. Lancet. 2003 May 17;361(9370):1677-85

Topiramate: RCT n°2Topiramate: RCT n°2

Johnson BA et al. JAMA. 2007 Oct 10;298(14):1641-51

TopiramateTopiramate

Deux RCTs concordants sur tous les Deux RCTs concordants sur tous les critères de jugementcritères de jugement

Probablement autorisations Probablement autorisations AMM/FDAAMM/FDA

……si la politique ne s’en mêle pas (Cf si la politique ne s’en mêle pas (Cf diapo suivante)diapo suivante)

Baclofène (Lioresal Baclofène (Lioresal ®)®)

BaclofèneBaclofène Agonisme GABA(B)Agonisme GABA(B)

Effets indésirables, Effets indésirables, posologieposologie

Sédation, nausée, troubles de la Sédation, nausée, troubles de la vigilancevigilance

Posologie: 5mgx3/3j, puis 10mgx3Posologie: 5mgx3/3j, puis 10mgx3Addolorato G, Lancet. 2007 Dec 8;370(9603):1915-22

Baclofène GABA

Baclofene: RCT n°1Baclofene: RCT n°1Addolorato G, Lancet. 2007 Dec 8;370(9603):1915-22

Hospitalisation pour sevrage

Un élément de Un élément de méthodologie…méthodologie…

Discutez chez quels patients le Discutez chez quels patients le baclofène pourrait être baclofène pourrait être particulièrement efficaceparticulièrement efficace

Baclofène: RCT n°2Baclofène: RCT n°2

Garbutt JC, Alcohol Clin Exp Res. 2010 Nov;34(11):1849-57

ConclusionsConclusions

Questions Questions ??