Pourquoi s’intéresser aux GP ?

Evaluation prospective de la prescription des glycopeptides dans un hôpital général en 2005

T.Levent, F.Lambiotte, M.Vasseur, S.Dezorzi, L.Gosteau,P.Paradis. Médecine et Maladies Infectieuses 35 (2005) 411-416

Pourquoi s’intéresser aux GP ?

A propos d’un cas clinique…..

A propos d’une alerte nationale récente…

Monsieur C….régis

Né le 11\07\1969Hodgkin en 1989Radiothérapie Grêle – poumons et uretères radiquesNutrition parentérale au long cours (Port à cath)Endoprothèses urétéralesEn juillet 2004:

1° bactériémie à S.haemolyticus traitée par Vancomycine pendant 7 jours au CHRU de LILLE)

Le cas clinique

Patient hospitalisé en septembre 2004 en chirurgie viscérale (CHSA pour pyélostomie droite)

2° Bactériémie à S.haemolyticus fin septembre traitée par TARGOGIDEtat de la résistance de S.haemolyticus (CMI) Vancomycine 2 mg\l Teicoplanine 2 mg\

Obstructions récidivantes des endoprothèses urétérales infection chronique à C.albicans Fluco-S formant des « fungus-ball » Plusieurs changements des endoprothèses sont effectués sous AG

3° bactériémie à S.saprophyticus méti-R vanco et teico-STraitement instauré: Targocid 400mg\j en une dose puis 200\j

Evolution clinique satisfaisante mais…

Sous Targocid et Triflucan, patient à nouveau fébrile (39°) + frissons évoquant une bactériémie sans signe de choc

Hypothèses diagnostiques ?

Candidémie ou bactériémie à point de départ urinaire Infection respiratoire

bactériémies à point de départ vasculaire (port a cath)

Hypothèse principale

Autre hypothèse complémentaire à envisager

Staphylocoque résistant au Targocid

hypothèse retenue et Traitement instaurébactériémie à point de départ Chambre implantable

Changement du port à cath le 08\11\2004 sur la même voie (thrombose controlatérale) et mise en culture

Probabilité non négligeable d’un Staphylocoque résistant au Targocid

arrêt targocid Zyvoxid 600 mg\ 12 heures IV

Hémocultures positives à S.haemolyticusCMI à la vancomycine à 6 mg\l, teicoplanine à 256 mg\l , linézolide -S

Résultats des cultures

chambre implantable: Micrococcus speciesHémocultures positives à S.haemolyticus

CMI à la vancomycine à 6 mg\l et 256 mg\l pour la teicoplanine, linézolide -S

CA-SFM Sensible Intermédiaire Résistant

vancomycine 4 8-16 16

teicoplanine 4 4-16 16

Catégorisation clinique des souches de SA selon les valeurs critiques de la CMI (mg\l)

Evolution clinique

apyréxie rapidement obtenue

CRP baisse rapidement

zyvoxid 600 mg\12h pendant 9 jours

A propos d’une alerte nationale…

Le 11 juillet 2005, alerte par l’INVS d’une augmentation constatée depuis 2004 du nombre de signalements d’infections nosocomiales à entérocoque résistant à la vancomycine (ERV)

HISTORIQUE - Etat de la résistance

régulière des signalements de ERV: 57 (du 1/0801 au 13/05/05)Epidémies d’ampleur inhabituelles dans 3 centres hospitaliers

2 signes semblent indiquer une émergence des infections à ERV en France

Etat de la résistance

USA: 28% E.faecium.

Transfert de la résistance à S;aureus déjà observé

France: 2% Portage fécal chez adulte sain (chaine alimentaire et animaux de boucherie traités par avoparcine)

De l’intérêt d’une prescription raisonnée des GP…

1. Objectifs de l’étude

Analyser le volume, les indications et la qualité des prescriptions des GP

2. Méthodologie

Enquête prospective d’une durée de 4 mois (Septembre-Décembre 2003)Evaluation de l’antibioprophylaxie chirurgicale et des traitements curatifsIndiqués ou non [1-2]Traitement correct si:

réalisation d’une dose de charge et posologie correcte [3] réalisation de dosage(s) sérique(s) dosage(s) sériques 20 mg/l atbgramme justifiait la prescription d’un GP GP et allergie aux Bêta-lactamines

[1] Recommandations pour la pratique de l’antibioprophylaxie chirurgicale. SFAR 1999

[2] Hospital Infection Control Pratice Advisory Cometee Centers for Diseases Contro and Prevention. Recommandations for preventing the spread of vancomycin resistance. Am J Infect Control 1995;23: 87-94

[3] Le dictionnaire Vidal Edition 2004

Traitements indiqués [2]TT d’une infection sévère à cocci à gram positif résistant aux Bétalactamines

TT d’une infection sévère à cocci à gram positif et allergie sévère aux Bétalactamines

TT d’une CPM ne répondant pas au métronidazole

TT empirique avec suspicion d’infection à cocci à gram positif et désescalade si souche sensible aux Bétalactamines

Antibioprophylaxie chirurgicale

[2] Hospital Infection Control Pratice Advisory Cometee Centers for Diseases Contro and Prevention. Recommandations for preventing the spread of vancomycin resistance. Am J Infect Control 1995;23: 87-94

Traitements non indiqués [2] Prolongation d’un TT empirique et cultures négatives pour un cocci à gram positif résistant aux Bétalactamines

Eradication d’une colonisation à SARM

TT de 1° intention d’une CPM ne mettant pas en jeu le pronostic vital

TT d’une infection sévère à cocci à gram positif sensible aux Bétalactamines

[2] Hospital Infection Control Pratice Advisory Cometee Centers for Diseases Contro and Prevention. Recommandations for preventing the spread of vancomycin resistance. Am J Infect Control 1995;23: 87-94

3. Les résultats

46 traitements évalués (7 antibioprophylaxies, 39 traitements curatifs).

Age moyen des patients 64.7 ans [8-98].

Origine des prescriptions

Unités de médecine: 45.6% (n=21)

Réanimation: 38.5% (n=15)

Chirurgie: 21.7% (n=10)

Infections traitées en curatif

10 infections respiratoires (25.6%)

9 infections cutanées-tissus mous (23%)

6 bactériémies (15.3%)

2 CPM (5.1%)

2 infections urinaires (5.1%)

1 endocardite (2.4%)

1 méningite (2.4%)

1 infection ORL (2.4%)

7 tableaux infectieux d’origine inconnue (18%)

Germes en cause

11 SARM (40.7%)

5 SASM (18.5%)

5 entérocoques (18.5%) dont 2 Ampi-R

3 SCN (18.5%)

3 streptocoques (18.5%)

3.1 Les indications des prescriptions

TT d’une infection sévère à cocci à gram positif résistant aux Bétalactamines

13(44.8)

TT d’une infection sévère à cocci à gram positif et allergie sévère aux Bétalactamines

1(3.4)

TT d’une CPM ne répondant pas au métronidazole 1(3.4)

TT empirique avec suspicion d’infection à cocci à gram positif et désescalade si souche sensible aux Bétalactamines

7(24)

Antibioprophylaxie chirurgicale 7(24)

Traitements indiqués: 29 (63%)

Prolongation d’un TT empirique et cultures négatives pour un cocci à gram positif résistant aux Bétalactamines

8 (47)

Eradication d’une colonisation à SARM 2 (11.7)

TT de 1° intention d’une CPM ne mettant pas en jeu le pronostic vital

1 (5.7)

TT d’une infection sévère à cocci à gram positif sensible aux Bétalactamines

6 (35.2)

Traitements non indiqués: 17 (37%)

3.2 La qualité de la prescription

L’antibioprophylaxie (n=7)

Durées attendues Durées observées

Chirurgie traumatologique

(n=6)

48 h pour 2 prescriptions

Dose unique pour 4 prescriptions

5 jours pour les 2

2 jours pour 3 prescriptions, 5 pour la 4°

Chirurgie urologique (n=1)

Dose unique pour 1 prescription

Dose unique

Taux de conformité: 14%

Toutes les prescriptions étaient indiquées (allergie avérée aux Bêtalactamines)

Teico (%) Vanco (%) Total (%)

TTempirique à J0 15(60) 13(93) 28(72)

Dose de charge réalisée:

Si oui, posologie correcte

durée correcte

21(84)

19(90.4)

16(76)

4(29)

4(100)

4(100)

25(64)

23(92)

20(80)

Posologie journalière correcte 10(83) 17(89) 27(84)

Dosage(s) sérique(s) réalisé(s):

Si oui, dosage sérique correct

17(77)

5(41.6)

7(58)

2(40)

24(70.4)

7(41)

ATBG adapté à J0 si info disponible 7(77) 1(100) 8(72.7)

ATBG adapté J0-J10 si info disponible 2(25) 6(75) 8(50)

Traitements corrects 4(16) 3(21.4) 7(18)

L’antibiothérapie curative (n = 39)

Au total…

Les indications: utilisation d’un GP pour une infection à cocci à gram+ en dehors d’une allergie aux bêta-lactamines ou prolongation du TT en l’absence de cultures positives

Les prescriptions:

DDC non éalisée dans 36% des cas

Dosage(s) sérique(s) absent(s) dans 30% des cas

si dosage(s) réalisé(s), 41% dépassaient le seuil fixé

Posologie d’entretient insuffisante dans 30% des cas

Si documentation bactériologique disponible, inadaptation dans 50% des cas

DDC, posologie d’entretient, adaptation bactériologique et dosage(s) sérique(s) correctes dans 18% des cas

Utilisation des GP défaillante sur de nombreux points

4. Commentaires

Conclusions définitives hasardeuses pour l’antibioprophylaxie chirurgicale: indication pertinente mais durée trop longue

Pour les traitements curatifs

Les indications Auteurs, année % d’indications correctes

Martin ME et al., 1996

Dragana MD et al.,1999

Joyce HS et al., 2001

Floret N et al., 2002

Levent et al., 2005

Levent et al., 2005 étude en cours

35%

49%

46%

67%

57%

53%

Défaillance dans les prescriptions vis à vis des données de l’ATBGAbsence de désescalade lorsque c’est possible Concentrations sub-inhibitrices fréquentes

Indications non conforme dans la moitié des cas

Pression de sélection +++, situation propice à l’émergence de souches de niveau de résistance élevé

Problème majeur compte tenu de l’évolution des résistances bactériennes (hétéro-VISA, CMI des SARM en pleine évolution, niveau

de résistance aux GP des SCN, épidémies d’ERV

Les volumes de prescription

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

tau

x d

'in

cid

en

ce S

AR

M/1

000 J

H

0

5

10

15

20

25

30

GP

: D

DJ/1

000 J

H

SARM

GP

Evolution de la consommation des GP et taux d’incidence des patients porteurs de SARM

Les volumes de prescription pendant l’enquête

GP représentent 3% du volume des antibiotiques

24 653 € soit 24% du budget ATB (teico = 23% !)

Problème de la résistance de staphylocoque aux glycopeptides

Augmentation contInue de la CMI pour la Vanco et la Teico

GISA, VISA, Hétéro-GISA

Diffusion hospitalière

Proportion au sein des SARM (1 à 25%)/ études

Problème de la pharmacocinétique des GP

ATB mixtes: temps et concentration dépendants

Bactéricides à partir de la 24° heure

Mauvaises diffusion tissulaire

Ser

um

Valv

eca

rdia

que

Sou

s cu

tané

Mus

cle

Os

0

5

10

15

20

25

30

Ser

um

Valv

eca

rdia

que

Sou

s cu

tané

Mus

cle

Os

Concentrations de vancomycine dans les tissus C

once

ntr

atio

n m

oyen

ne

Vancomycine, 15 mg/kg IV

33 patients

*14 patients

Daschner et al,EJCMID,1995;14:S12-7 *Graziani et al,AAC,1988;32:1320-2

0 - 2 h après l’administration

5 - 6 h après l’administration

µg /ml ou /mg

*

Objectifs d’un traitement bien conduit pour les GP

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Concentration

temps

Injection de l’ATB

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Concentration

CMI

C min

C max

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Concentration

CMI

C min

C max

T CMI (h)

Temps de contact [C] CMI

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Concentration

temps

DDC puis SAP

CMI

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Concentration

temps

DDC puis SAP

CMI

Résiduelle sérique souhaitable*

Résiduelle sérique souhaitable en l’absence de CMI*

8X CMI 30-40 mg\l

F Jehl – pharmacologie clinique des antibiotiques. Paris 09.12.2005

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Concentration

temps

DDC puis SAP

CMI

Résiduelle sérique souhaitable*

Résiduelle sérique souhaitable en l’absence de CMI*

8X CMI 30-40 mg\l

F Jehl – pharmacologie clinique des antibiotiques. Paris 09.12.2005

CMI

mg\l

Res

mg\l

1 8

4 32

6 48

256 2 g !

Modalités de prescription des Glycopeptides

dose de charge: 15 mg\kg sur 1 heure

dose d’entretien : 30 mg\kg\j en SAP, 4 administrations \j si perfusion discontinue 60 mg\kg\j en cas de méningite

vancomycine

Taux sériques

objectif: vancocinémie résiduelle 20 mg\l

1° dosage sérique réalisé à la 24° heure du traitement si une dose de charge a été réalisée

1° dosage sérique réalisé à la 48° heure du traitement si aucune dose de charge n’a été réalisée

dose de charge: 6 mg\kg\12 heures en 5 injections

dose d’entretien :

6 mg\kg\j,

10-12 mg\kg\j pour les infections sévères (endocardites, brûlés, germes de sensibilité diminuée…)

teicoplanine

Taux sériques

objectif: teicoplaninémie résiduelle 20-30 mg\l

1°dosage sérique à réaliser avant la 5° injection

La posologie est à adapter en fonction des dosages sériques