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Quel délai d’attente après radiochimiothérapie pour cancers du rectum: 7 ou 11 semaines ?
Etude GRECCAR 6
J Lefevre, L Mineur, S Kotti, E Rullier, P Rouanet, C de Chaisemartin, B Meunier, J Mehrad, E Cotte, J Desrame, M Karoui, S Benoist,
S Kirzin, A Berger, Y Panis, G Piessen, A Saudemont, M Prudhomme, F Peschaud, A Dubois, J Loriau, JJ Tuech, G Meurette, R Lupinacci,
N Goasgen, Y Parc, T Simon, E Tiret
• 10-30% pCR.... Comment augmenter ?
ChirurgieSélection des patients
Radiothérapie Attente
Petite tumeur
Biopsie préttt
> 50 Gy RCT
Association CT
CT post RT
Délai d’attente
Introduction Protocole/ Méthodes Résultats Conclusion
• 242 cancers rectum ttt par RCT. • 50 Gy + 5FU. • Rétrospective – Facteurs de réponse histologique complète – N=58 (24%) de réponse complète.
• 201 cancers du rectum (T2-T3 Nx M0). • 39 Gy ! 2 sem vs. 6-8 sem
– Meilleure réponse tumorale 72% vs. 53% après 6-8 sem
Introduction Protocole/ Méthodes Résultats Conclusion
Introduction Protocole/ Méthodes Résultats Conclusion
Avant 8 sem : 16% ! Après 8 sem : 31%
Introduction Protocole/ Méthodes Résultats Conclusion
Introduction Protocole/ Méthodes Résultats Conclusion
Introduction Protocole/ Méthodes Résultats Conclusion
Etude GRECCAR 6
Etude randomisée multicentrique évaluant l’impact de l’allongement du délai entre
la radio-chimiothérapie néo-adjuvante et la chirurgie carcinologique
sur la réponse histologique complète dans le cancer du rectum
(7 semaines versus 11 semaines)
Introduction Protocole/ Méthodes Résultats Conclusion
• PHRC 2011
• Promoteur de l’étude : Département de la Recherche Clinique et du Développement de
l’AP-HP : DRCD Ile de France • Méthodologie et analyse statistique :
– URC-Est de l’Hôpital Saint Antoine • Coordination logistique et monitoring :
– URC-Est de l’Hôpital Saint Antoine
• Clinicaltrial.gov : NCT01648894
Introduction Protocole/ Méthodes Résultats Conclusion
OBJECTIF PRINCIPAL
Améliorer le taux de réponse histologique complète (ypT0N0) du cancer du rectum après traitement néo-adjuvant en allongeant la durée
entre la radio-chimiothérapie et la chirurgie carcinologique (7 versus 11 semaines).
L’intervention chirurgicale ayant lieu à M2 ou M3 selon le groupe.
Introduction Protocole/ Méthodes Résultats Conclusion
OBJECTIFS SECONDAIRES
Evaluer l’efficacité de l’allongement du délai d’attente après la fin de la radiochimiothérapie grâce à la régression tumorale sur : ➢ La survie et le taux de récidive locale ➢ La conservation sphinctérienne ➢ La marge circonférentielle latérale
Introduction Protocole/ Méthodes Résultats Conclusion
• Calcul d’effectif –Groupe 7 sem: 12% ypT0N0
– Hypothèse : 11 sem ! 26%
• α=0,05 et β=0,20 • 120 patients par groupe • 10% de patients non évaluables
– 264 patients à randomiser
Introduction Protocole/ Méthodes Résultats Conclusion
• Critères d’inclusion – Patient âgé de 18 ans et plus, – Performance status (ECOG) : 0-1, – Cancer du moyen ou du bas rectum
• moins de 10 cm de la ligne pectinée ou 12 cm de la marge anale – Tumeur classée T3-T4N0, TxN+ – Sans localisation secondaire – Ayant reçu une RCT de 45-50 Gy + 5-FU néoadjuvante – Traitement chirurgical curatif prévu
• avec exérèse totale du mésorectum, – Patient apte – Consentement libre éclairé et signé par le patient, – Patient affilié à un régime de sécurité sociale (sauf AME)
Introduction Protocole/ Méthodes Résultats Conclusion
• Critères d’exclusion – Patient métastatique d’emblée, – Tumeur classée T1 ou T2N0 à l’écho-endoscopie et à l’IRM, – Tumeur rectale dont le pôle inférieur est à plus de 10 cm de la ligne
pectinée, – Patient n’ayant pas terminé le protocole complet de radiothérapie
ou de chimiothérapie – Antécédents de tumeurs < 5 ans. – Patient atteint d'une déficience ou inapte – Personne sous tutelle, personne sous curatelle … – Femmes enceinte ou mères qui allaitent
Introduction Protocole/ Méthodes Résultats Conclusion
Fin de la cure de radio-chimiothérapie néo-adjuvante
Patient porteur d’un adénocarcinome TxN+ ou T3-4N0 du bas ou moyen rectum recevant une radiothérapie néo-adjuvante 45
Gy+/- 5Gy local et une chimiothérapie à base de 5-FU
Vérification des critères d’inclusion et de non inclusion
Inclusion et randomisation
Groupe S7
7 semaines d’attente (+/- 5 j)
Groupe S11
11 semaines d’attente (+/- 5j)
Délai d’intervention chirurgicale relatif au soin courant
Délai d’intervention chirurgicale relatif à la recherche
Signature du consentement
Introduction Protocole/ Méthodes Résultats Conclusion
Groupe S7
7 semaines d’attente (+/- 5 j)
Groupe S11
11 semaines d’attente (+/- 5j)
Proctectomie + exérèse totale mésorectum ACR basse / ACA / AAP
Examen anatomopathologique
Double relecture par 2 anatomopathologistes en aveugle du groupe de randomisation
Surveillance Classique pendant 5 ans
Introduction Protocole/ Méthodes Résultats Conclusion
• 24 centres ont participés27 centres ont accepté de participer
Introduction Résultats ConclusionProtocole/ Méthodes
oct-12
nov-12déc-12
janv-13févr-1
3
mars-13avr-1
3mai-1
3juin-13
juil-13
août-13
sept-13oct-1
3nov-13
déc-13
janv-14févr-1
4
mars-14avr-1
4mai-1
4juin-14
juil-14
août-14
sept-14oct-1
4nov-14
déc-14
janv-15févr-1
50
50
100
150
200
250
300
Mois
Nb P
atien
ts In
clus
265 inclusions en 2 ans et 4 mois 9,5 patients / mois
Introduction Résultats ConclusionProtocole/ Méthodes
Jean M
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24 centres ont participé Médiane: 9 patients/centre (1-42)
Introduction Résultats ConclusionProtocole/ Méthodes
265 patients inclus
Pas d’intervention N=6
Métastases (n=2) Arrêt prématuré (n=2) Perdu de vue (n=1) Refus chirurgie (n=1)
Pas d’intervention
N=3 Métastases (n=2) Décès prématuré (n=1)
groupe S7
N=127
groupe S11
N=129
groupe S11 TME=128
groupe S7 TME=126
Exérèse locale (n=1) Exérèse locale (n=1)
groupe S7 N=133
groupe S11 N=132
Introduction Résultats ConclusionProtocole/ Méthodes
Caractéristiques 7 semaines 11 semainesPatientsAge 63,8 ± 10 62,7 ± 11Homme 84 (63%) 85 (64%)TumeurHauteur (cm) 5 IQR (4-6) 5 IQR (4-6)Distance SE (cm) 3 IQR(1-5) 3,5 IQR(1-4,9)
Circonférentielle 46 (36%) 37 (29%)Intervention prévue avant RCTAnastomose colo-rectale 22 (20%) 27 (24%)Anastomose colo-anale 80 (72%) 71 (64%)Amputation abdomino-périnéale 9 (8%) 13 (12%)
Introduction Résultats ConclusionProtocole/ Méthodes
Caractéristiques 7 semaines 11 semainesExplorations pré-opératoiresIRM 113 (86%) 120 (97%)EE 82 (63%) 88 (67%)Stade cTNMT2N+ 7 (5%) 4 (3%)T3Nx 113 (88%) 115 (88%)
T4Nx 7 (5%) 11 (8%)Marge circonférentielleMoyenne (mm) 2 (0-6) 2 (0-7,3)R1 (<= 1mm) 27 (39%) 32 (41%)
Introduction Résultats ConclusionProtocole/ Méthodes
• Radiochimiothérapie – Dose moyenne : 49,2 ± 2,1 Gy
• Chimiothérapie – 5FU/capécitabine : 260 (98,5%) – FOLFOX/XELOX : 3 (1,1%)
Introduction Résultats ConclusionProtocole/ Méthodes
6 avant (5%) (6-6,1 sem)
Groupe S7 (n=125)26 après (21%) (7,9-13,7 sem)
93 (74%) 7 sem +/- 5 jours
9 avant (7%) (9.7-10.1 sem)
Groupe S11 (n=128)11 après (9%)
(11,9-17,4 sem)108 (84%)
11 sem +/- 5 jours
– Délai avant intervention
• S7: 7,4 ± 0,9 sem
• S11: 11,0 ± 0,9 sem
• 201 (80%) ont un délai respecté
Introduction Résultats ConclusionProtocole/ Méthodes
• Réponse clinique (>50%) –Groupe S7
• 98 (82%) –Groupe S11
• 100 (83%)
– Réponse clinique complète: n=3 (1,5%)
– Simple cicatrice : n=20 (10%)
Introduction Résultats ConclusionProtocole/ Méthodes
Caractéristiques 7 semaines 11 semaines pIntervention réalisée (n=253)Anastomose colo-rectale 63 (50%) 69 (54%)Anastomose colo-anale 50 (40%) 45 (35%) 0,8524Amputation abdomino-périnéale 12 (10%) 14 (11%)
Stomie de protection 105 (93%) 105 (92%)
Introduction Résultats ConclusionProtocole/ Méthodes
Caractéristiques 7 semaines 11 semaines pypT0 20 (16%) 27 (21%)
0,6627
ypTis 4 (3%) 1 (1%)
ypT1 8 (6%) 7 (5%)
ypT2 36 (29%) 35 (27%)
ypT3 52 (42%) 49 (38%)
ypT4 5 (4%) 8 (6%)
N0 86 (69%) 87 (68%) 0,9539
Taux de ypT0N+ : 8,5% (4/47) Discordance entre les deux relectures • Stade T: 1,6% (n=4)
Introduction Résultats ConclusionProtocole/ Méthodes
• Critère principal (ypT0N0) en ITT – 265 patients
– S7: 20 (15,0%)
– S11: 23 (17,4%) p=0,5983
• Critère principal (ypT0N0) en per protocole – 201 patients
– S7: 16/93 (17,2%)
– S11: 17/108 (15,7%) p=0,7800
Introduction Résultats ConclusionProtocole/ Méthodes
Caractéristiques 7 semaines 11 semaines pypT0-Tis-T1 33 (24,8%) 36 (27,3%) 0,6481
TRG3+TRG4 70 (56,0%) 70 (55,6%) 0,9435Taille tumorale (cm) 2,5 (1,5-3,5) 2,5 (1,5-3,9) 0,5101
Marge circonférentielle (mm) 7 (2-10) 5,5 (2-11) 0,9570Résection R1 14 (11%) 17 (13%) 0,6174
Nb ganglions prélevés 15,7 +/- 8,5 15,4+/-7,4 0,7438Ratio ganglionnaire 4%+/-1 5%+/-1,1 0,5564
Qualité MésorectumComplet (I) 108 (90%) 96 (78,7%)
0,0156Presque (II) / Incomplet (III) 12 (10%) 26 (21,3%)
Introduction Résultats ConclusionProtocole/ Méthodes
Caractéristiques 7 semaines 11 semaines p
Coelioscopie 106 (85%) 103 (81%) 0,3635Conversion 10 (10%) 15 (15%) 0,2638Cause de conversionObésité 3 3Difficulté de dissection pelvis 1 7
Plaie uretère 0 2Autre 6 3Durée opératoire (min) 270 (220-345) 285(235-360 0,3577Difficulté per-opératoires 32 (26%) 40 (32%) 0,3190Dissection pelvienne 12 12
Obésité 4 8Fibrose pelvienne 1 5
Introduction Résultats ConclusionProtocole/ Méthodes
Caractéristiques 7 semaines 11 semaines pMorbidité Globale (n=253) 39 (31%) 57 (45%) 0,0289Mortalité 2 (1,6%) 0 (0%) NS
DindoI-II 22 (53%) 38 (67%)
0,6740III-IV 17 (43%) 19 (33%)
Fistule anastomotique (n=227) 18 (16%) 16 (14%) 0,689Fistule clinique 14 (78%) 12 (75%) 1Réintervention 9 (50%) 8 (50%) 1Complication périnéale post AAP 2 (17%) 6 (43%) 0,216
Complications médicales 24 (19%) 42 (33%) 0,0123Complications urinaires 12 (10%) 21(16%)Taux de réintervention global 12 (10%) 13 (10%) 1
Introduction Résultats ConclusionProtocole/ Méthodes
• Durée d’hospitalisation (p=0,2639) – S7: 9 jours (7-13)
– S11: 11 jours (8-15)
Introduction Résultats ConclusionProtocole/ Méthodes
• GRECCAR 6 – Inclusion de 265 patients
• Pas d’impact sur le taux de ypT0N0 (15 vs. 17%)
• Allongement du délai de 4 semaines
– Augmente la morbidité globale – Ne modifie pas le taux de conservation sphinctérienne – Impact la qualité d’exérèse du mésorectum – Hospitalisation plus longue de 2 jours
• Possible difficulté de dissection
• La chirurgie d’exérèse du rectum (TME) doit être faite 7
semaines après la fin de la radiochimiothérapie
Introduction ConclusionRésultatsProtocole/ Méthodes
• 24 centres ont participés
MERCI A TOUS LES CENTRES QUI ONT PARTICIPE A GRECCAR 6
Introduction ConclusionRésultatsProtocole/ Méthodes
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