Quels marqueurs biologiques en rhumatologie, … · Quels marqueurs biologiques en rhumatologie,...

Quels marqueurs biologiques en rhumatologie, comment les 

interpréter?

ECU‐UCL 10 mars 2012

Dr M. VanthuyneRhumatologie 

CHU Mont Godinne

1. MONO‐ OU OLIGO‐ARTHRITE

1. Mono‐arthrite/ Oligo‐arthriteDiagnostic différentiel 

– Erysipèle– Bursite, téno‐synovite– Poussée congestive d’arthrose– Algoneurodystrophie en phase chaude

Diagnostic étiologique  – Septique– Microcristalline– Réactionnelle– Inflammatoire : PR et SPASN– Maladies de système

1. Mono‐arthrite/Oligo‐arthrite• Septique : Staphylo, Strepto gpe B, BG‐, TBC

CRP, hémocultures• Goutte

– Atc personnel ou familial de goutte? – Régime récent? diurétique? aspirine? Zyloric?– Présence de tophi, localisation (1ère MTP)?

Uricémie actuelle et ancienne Créatinine sérique, uréeCRP

• Alcool• Consommation de purines• Aspirine• Diurétiques, déshydratation• Ins. rénale chronique• Jeûne• Repos, alitement, infection• Chirurgie• Traumatisme local• Chimiothérapie• Radiothérapie• Traitement hypouricémiant

• Maladie myéloproliférative• Maladie lymphoproliférative• Hypothyroïdie• Sarcoïdose• Hypoparathyroïdie• Anémie hémolytique• Ethambutol, Pyrazinamide

VALEURS nles : 4 à 6mg/dl

Causes d’hyperuricémie, facteurs favorisants la crise de goutte

1. Mono‐arthrite/ Oligo‐arthrite

1. Mono‐arthrite/Oligo‐arthrite

• Chondrocalcinose– Atc gonflement poignet(s) et/ou genou(x) – Anciennes radiographies

CRP

– Rechercher cause:  hyperparathyroïdiehémochromatose

1. Mono‐arthrite/Oligo‐arthrite

• Chondrocalcinose– Atc gonflement poignet(s) et/ou genou(x) – Anciennes radiographies

CRP

– Rechercher cause:  hyperparathyroïdiehémochromatose

1. Mono‐arthrite/Oligo‐arthrite• Arthrite réactionnelle

– Infection 2 à 4 semaines auparavant? – Contexte viral? Eruption? Enfant? 

Parvovirus b19 (20% avec arthrite chez adulte), Rubéole

– Diarrhée? Shigella flexneri, Yersinia enterolytica, Campylobacter jejuni, Salmonella enteridis

– Urétrite? Chlamydia trachomatis, Gonocoque

– Hépatites virales?HAV, HBV, HCV tests hépatiques 

1. Mono‐arthrite/Oligo‐arthrite

– Piqûre tique / borrelia• Anamnèse primordiale, ECM?• Svt grosse articulation• 2‐30% des patients infectés

Sérologie Borrelia burgdorferi, CRP• !! Faux positifs ds ± 20% des cas si FR++• !! Faux négatifs ds 20% des cas• Faire Western blot si doute sur sérologie• Faire PCR sur liquide articulaire 

1. Mono‐arthrite/Oligo‐arthrite

• Sarcoïdose– Mono/poly‐arthrite aiguë ou chroniquele + svt : bi‐arthrite des chevilles

– Dyspnée– Erythème noueux

CRP LysosymeAngiotensine convertase (élevée ds

80% des cas)

1. Mono‐arthrite/Oligo‐arthrite

• Spondylarthropathie séronégative (SPASN)SPA, arthrite psoriasique, Crohn, RCUH

– Tendinites? Psoriasis? Familial? Uvéite? Raideur matinale? Douleurs lombaires ou sacro‐iliaques?

‐ HLA‐B27? Présent chez 8%‐10% de la population générale sans signification‐ FR ‐ Anti‐peptides cycliques citrullinés = anti‐CCP

• Le risque, si HLA B27 +, de développer une SPA est de 1 à 2%

• Le risque chez les apparentés au premier degré d’un patient HLA B27+ avec spondylite, s’ils sont HLA B27+ eux aussi, est de 20% de développer une SPASN.

CCl : HLA‐B27 n’est pas un test diagnostic!!! ±150 €!!

1. Mono‐arthrite/Oligo‐arthrite HLA‐B27

2. POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

Polyarthrite rhumatoïde– Gonflement symétrique– Entreprend svt poignets, MCP et IPP, rarement IPD– ± Fièvre– Raideur articulaire matinale, éveils en fin de nuit 

CRPFRanti‐CCP

Facteur rhumatoïde

• Waaler Rose : peu sensible : seulement 70% des PR ont FR +, 30% des PR auront un FR tjs négatif.

• Pas de relation entre taux de FR et sévérité de la maladie.

• Spécificité:  ± 80%

Facteur rhumatoïde positif: peu spécifique– Polyarthrite rhumatoïde 80%– Sjögren 80%– Leishmaniose 30%– Endocardite bact 30%– Fibrose pulmonaire 30%– Lèpre 25%– SLE 20%– Personnes âgées > 65 ans 15%– Maladie hépatique chronique 15%– TBC 10%– Personnes jeunes en bonne santé 5%– SPA, arthrose, goutte 5%– Maladie rénale chronique < 5%– Sarcoidose – Syphilis, Lyme, Infection virale – Leucémie, lymphome, Macroglobulinémie de Waldenström

Anticorps anti‐peptides cycliques citrullinés: anti‐CCP

– La citrulline : résultat du catabolisme de l’arginine  par déimination

– La polyarthrite rhumatoïde s’associe avec des variants fonctionnellement plus actifs de l’arginine déiminase 

– Production de peptides citrullinés, très (auto)antigéniques, surtout si présentés par les molécules HLA‐DR4

– Production d’anticorps anti‐peptides cycliques citrullinésbonne sensibilité (65%); meilleure spécificité  (97%) que FR pour le diagnostic de la PR.

CCL : Mono‐arthrite/oligo‐arthrite/PR : Que demander? 

• CRP• Hémogramme• Fonction rénale• Calcium, phosphore, acide urique• GOT, GPT, Ph alcalines, CPK

± sérologie infectieuse, lyme,…± angiotensine convertase, lysosyme± FR, anti‐CCP

3. SUSPICION DE MALADIE AUTO‐IMMUNE/MALADIE DE SYSTÈME 

• Fièvre, perte de poids, AEG

• Raynaud, ulcères digitaux

• Allergie solaire, éruption, télangiectasie,         érythème noueux, purpura, livédo, 

• Arthrite, raideur matinale

• Dyspnée, toux, symptômes ORL, angor

Sérologies autoimmunes : une bonne anamnèse => de bonnes indications

• HTA, hématurie

• Dysphagie, vomissements, diarrhée, pyrosis

• TVP, fausse couche, EP

• Xérostomie, xérophtalmie (médicaments!!)

• Faiblesse musculaire 

• Mononévrite (paralysie SPE), PNP

Sérologies autoimmunes : une bonne anamnèse => de bonnes indications

RaynaudPrimaire : maladie de

Raynaud Secondaire

Dès la puberté > 25 ans ou apparition récente

20 F / 1 H 4 F / 1 H

FAN - FAN +

Capillaroscopie (-) Capillaroscopie (+)

Non ischémique, pas d’ulcère Ischémique, ± ulcère

Que demander en plus?

• CRP ± VS• Hémogramme• Fonction rénale, ionogramme• GOT, GPT, Gamma‐GT, ph alc• CPK• Protéines + électrophorèse + C3 + C4• FAN + Anti‐ENA ± Anti‐DNA ± ANCA• Tests thyroïdiens

CPK : Creatine phosphokinaseElevées ds 65% des polymyosites et DPM

• Myosite inflammatoire     • Maladie myocardique

• AVC• Exercice physique• Trauma musculaire• Cardioversion• Injections IM• Rhabdomyolyse/chute• Hémolyse• Cocaïne• Dystrophie musculaire

Protéines + électrophorèse• Hypoalbuminémie, hypoprotéinémie

– perte de fonction hépatique– perte rénale de protéines

• Hyper‐γ‐globulinémie– Polyclonale :  Maladie auto‐immune

Infection

– Olygoclonale : myélome  (clone de B cells qui produit une seule lignée d’IgG)

Complément : mesure de C3 et C4 Evalue la consommation du complément par la chute de C3 ou C4 

• Signe la formation de complexes immuns dans

– Hépatite virale– Glomérulonéphrite post strepto

– Endocardite bactérienne– Mal. hépatique avancée– CIVD  – Infarctus myocardique.

• signe l’activité de la maladie dans

– LED– Sclérodermie

FAN• Auto‐anticorps contre éléments du noyau

• Cut‐off: 1/320 est positif, 1/160 est encore douteux si isolé 

• Sensibilité pour LED : 100%, pas spécifique

• PAS CORRELE A ACTIVITE DE MALADIE => PAS DE CONTRÔLE SI POSITIF!!!

• Population normale 5%• Population > 65 ans  15%• Sclérodermie 70‐90%• Syndrome de Sjögren 75‐90%• Thyroïdite d’Hashimoto• Myosite inflammatoire 40‐60%• Atteinte hépatique chronique : 

– cirrhose biliaire primitive– hépatite active chronique

• Atteinte rénale chronique• Atteinte interstitielle pulmonaire chronique• Drogués IV

FAN positif : pas spécifique

Anti‐DNA• Assez spécifique de LED

– Sert au diagnostic et suivi – Parfois absent chez LED même avec néphrite lupique

• Parfois positif aussi dans – Sjögren– Patients sains– Maladie hépatique auto‐immune ou infectieuse 

• Bonne corrélation avec activité de la maladie

Type de FAN et Anti‐ENA• FAN nucléolaire est associé avec  LED, myosite inflammatoire 

ou  Sclérodermie

• FAN homogène est associé à LED

• FAN moucheté est associé à anti‐ENA– Anti‐SSA = anti‐Ro Sjögren– Anti‐SSB = anti‐La Sjögren– Anti‐Sm LED– Anti‐RNP MCTD, SSc, LED– Anti‐Scl‐70 Sclérodermie– Anti‐centromère Sclérodermie– Anti‐Jo1 Myosite, DPM

ANCA : anti‐neutrophil cytoplasmic ab

P‐ANCA : pattern Périnucléaire       ag = Myélopéroxydase (MPO) 

C‐ANCA: pattern Cytoplasmique  ag = Protéinase‐3

• Positifs dans Wegener  où• sensibilité de 50 à 90% selon 

l’activité et l’étendue de la maladie 

• spécificité de 90%

• Positifs ds 60% des • PAN microscopiques • Churg Strauss 

• Peuvent être positifs ds• Crohn, RCUH• glomérulonéphrite idiopathique à croissants

Si arthrite/arthralgies + AEG +• Raynaud, rash malaire, allergie solaire, TVP,  livedo : LED => FAN + anti‐DNA

• Raynaud + xérostomie + xérophtalmie + atteinte rénale : Sjögren => FAN + anti‐ENA

• Raynaud + ulcères + télangiectasies + atteinte cutanée : SSc => FAN + anti‐ENA

Sclérodermie : FAN + anti‐ENA

• Asthme + hyperéosinophilie + mononévrite multiple: Churg Strauss => ANCA

• Nécrose ORL + nodules pulmonaires : Wegener => ANCA

• Raynaud + livedo + purpura + ulcères + mononévrite multiple + HTA + atteinte rénale: PAN => ANCA

Si arthrite/arthralgies + AEG +

3. Les marqueurs du remodelage osseux

CTX : Marqueurs du remodelage osseux: VARIABILITE

AgeFonction rénaleSexeRaceFracturesGrossessePathologies osseusesImmobilisation ...

Rythme circadienSaisonsRégimeExerciceTraitementsRéférences du laboratoire...

Interne Externe

Cut-off : 600pg/ml

8 AM 9 10 11 2 PM 5 8 11 2 AM 5 80.00

180.00

160.00

140.00

120.00

100.00

80.00

60.00

40.00

20.00

Régime normal

A jeun

C‐Télopeptides / Sérum CTX / Béta CrossLaps: !! Rythme nycthéméral !!

Causes d’élévation des CTX• Fracture récente • Croissance, grossesse, allaitement• Paget• Métastases osseuses• Ostéomalacie• Acromégalie• Hyperparathyroïdie sévère• Algoneurodystrophie sévère• Hyperthyroïdie sévère• Alitement, immobilisation

Les bisphosphonates• Analogues structuraux du pyrophosphate

• Inhibent la résorption osseuse en réduisant l’action des ostéoclastes.

• Indication Contre‐indication– Ostéoporose ‐ ins rénale (<35ml/min)– Maladie de Paget ‐ ostéomalacie– Ostéolyse maligne ‐ grossesse ou allaitement– Hypercalcémie

• Effets secondaires: fièvre et lymphopénie transitoire.

Effets des Bisphosphonates sur la fonction des ostéoclastes

Normal OsteoclastNormal OsteoclastOsteoclast Following Uptake of BisphosphonatesOsteoclast Following Uptake of Bisphosphonates

Cytoskeletaldisorganization1

Altered vesicular

trafficking3

Loss of ruffled border1

Cell death by apoptosis2

1. Sato, M, et al. J Clin Invest. 1991;88:2095-2105. 2. 2. Hughes DE, et al. J Bone Miner Res. 1995;10:1478-1487.3. Rogers M. Curr Pharm Des. 2003;9:2643-2658.

Excess RANK Ligand Can Increase Bone Resorption Leading to Osteoporosis

Bone Formation

Bone Resorption

Activated Osteoclast

CFU-GM PrefusionOsteoclast

MultinucleatedOsteoclast

Osteoblasts

RANKL

RANK

OPG

Decreased Estrogen Leads to Increased RANK Ligand

Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

Denosumab Binds RANK Ligand and Inhibits Osteoclast Formation, Function, and Survival

RANKL

RANK

OPG

Denosumab

Bone Formation Bone Resorption Inhibited

Osteoclast Formation, Function, and Survival Inhibited

CFU-GM PrefusionOsteoclast

Osteoblasts

HormonesGrowth Factors

Cytokines

Adapted from: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

Avant administration d’un inhibiteur de résorption osseuse

• CTX à jeun : élevés? > 600 pg/ml• Fonction rénale • calcémie• 25‐OH‐Vitamine D3 à jeun doit être correcte

• Si administration IV :• Bien hydrater le patient• Contrôler fonction rénale• Vérifier 25‐OH‐Vitamine D3 à jeun ≥ 25 ng/ml

(douleurs osseuses et articulaires multiples chez 2 à 8%)

3 mois après administration et 1x/an

• CTX à jeun• 25‐OH‐Vit D3 à jeun• Calcémie

• Rappel : biodisponibilité des BPN est faible per os et quasi nulle si prise concomitante d’aliments ou de calcium.

*P ≤ 0.0001.Adapted from Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.

Effect of Treatment on Bone Turnover MarkersPhase 3: The DECIDE Trial

Med

ian

(Q1,

Q3)

Cha

nge

From

Bas

elin

e (%

)

Study Month

sP1NPsCTx-1

Study Month

Med

ian

(Q1,

Q3)

Cha

nge

From

Bas

elin

e (%

)-100

-80

-60

-40

-20

0

20

0 1 3 6 9 12-100

-80

-60

-40

-20

0

20

0 1 3 6 9 12

* * * *

Denosumab 60 mg Q6MAlendronate 70 mg QW

*

* * * *

Take home message

• Une bonne anamnèse et un bon examen clinique sont essentiels pour une biologie raisonnée

• Ne demander que ce que la clinique pourra expliquer