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QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (1)
• Etudes de phase III, randomisées, multicentriques, double aveugle, comparant SMV 150 mg/j + PEG-IFN/RBV versus placebo + PEG-IFN/RBV chez des patients G1, naïfs
Traitement guidé par la réponse : ARN VHC < 25 UI/ml détectable ou indétectable à S4 et < 25 UI/ml indétectable à S12
Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1122, actualisé
Schéma de l’étude
Semaines
Traitement guidé par la réponse
S0 S24 S48 S72S12
PRPR
PRPR
SuiviSuivi
Suivi
SMV 150 mgQD + PR
Placebo + PR
Poolée(n = 521)
Poolée(n = 264)
1
QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (2)
RVS12des 2 études poolées
RVS12 pour les patients ayant satisfait le critère de « traitement guidé par la réponse virologique »
(459/521 ; 88 %)
Pro
po
rtio
n p
ati
en
ts (
%) 80
50
0
20
40
60
80
100
SMV/PR
419/521 132/264
Placebo/PR
p < 0,001
Pro
po
rtio
n p
ati
en
ts (
%)
88
0
20
40
60
80
100
SMV/PR
405/459
Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1122, actualisé
2
QUEST 1 et 2 : simeprevir + PEG-IFN/RBV chez patients naïfs G1 (3)
Pro
po
rtio
n p
atie
nts
(%
)
95
78
61
80
42
21
0
20
40
60
80
100
CC CT TT
144/152 63/79 228/292 61/147 47/77 8/38
Selon IL28B
Réponse virologique soutenue à 12 semaines
Selon le génotype
SMV/PRPlacebo/PR
Pro
po
rtio
n p
atie
nts
(%
)
75
58
84 85
4752
4353
0
20
40
60
80
100
G1a G1aavec Q80K
G1asans Q80K
G1b
191/254 138/165 228/26762/131 23/44 36/83 70/13349/84
Selon METAVIR
Pro
po
rtio
n p
atie
nts
(%
) 84
73
6055
34
0
20
40
60
80
100
F0-F2 F3 F4
317/378 106/192 60/82 29/48
38
15/40 11/32
Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1122, actualisé
3
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (1)
• Etude multicentrique non randomisée, non contrôlée, de phase III• Malades naïfs de génotype 1, 4, 5 et 6• Cirrhotiques inclus
Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé
Schéma de l'étude
RVS12
S0 S12 S24
PEG-IFN + RBV + SOF n = 327
53
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (2)
Réponse virologique
* LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml
Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé
91 %99 % 99 %
90 %
0
20
40
60
80
100
S2 S4 S12Finde traitement
RVS12
299/327 321/325 326/327 295/327
Mal
ades
av
ec A
RN
VH
C <
LD
Q*
(%)
54
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (3)
RVS12 en fonction du génotype
Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé
55
90 % 89 %96 %
100 %
0
20
40
60
80
100
Populationtotale
Génotype 1 Génotype 4 Génotypes 5, 6
295/327 261/292 27/28 7/7
RV
S12
(%
)
NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (4)
RVS12 en fonction du stade de fibrose
Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs. 1411 actualisé
91 %99 % 100 % 92 %93 % 96 % 100 %
80 %
0
20
40
60
80
100
S2 S4 S12/Finde traitement
RVS12
249/273 269/271 267/267 252/27350/54 52/54 53/53 43/54
Pas cirrhose Cirrhose
Mal
ades
av
ec A
RN
VH
C <
LD
Q*
(%)
* LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml
56
FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 (1)
• Etude de phase III, 499 malades G2/3 naïfs
Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
Schéma de l'étude
RVS12
PEG-IFN + RBV
S0 S12 S24 S36
SOF + RBV
RVS12
n = 256
n = 243
RBV : 1 000-1 200 mg/j
RBV : 800 mg/j
24
FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 (3)
Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé
RVS12 selon le génotype et la présence d’une cirrhose
0
20
40
60
80
100
RV
S12
(%
)
98
8291
62
61
71
34 30
SOF + RBV PEG-IFN + RBV
CirrhosePas de cirrhose
Génotype 2
CirrhosePas de cirrhose
Génotype 3
58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37
97
78
Global
68/70 52/67
5663
Global
102/183 110/176
26
FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (1)
• Etude de phase III chez 201 malades G2/G3 en échec d’un traitement par PEG-IFN + ribavirine
Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
Schéma de l'étude
RVS12
SOF + RBV
S0 S12 S24 S28
SOF + RBV
RVS12
n = 103
n = 98
S16
Pbo
27
FUSION : sofosbuvir + ribavirine12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (3)
Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé
RVS selon le génotype et la présence d’une cirrhose
0
20
40
60
80
100
RV
S12
(%
)
CirrhosePas de cirrhose
Génotype 2
96 100
25/26 23/23
6078
6/10 7/90
20
40
60
80
100
CirrhosePas de cirrhose
Génotype 3
37
63
14/38 25/40
19
61
14/235/26
SOF + RBV 12 semaines SOF + RBV 16 semaines
Global
86 94
31/36 30/32
30
62
19/64 39/63
p < 0,001
Global
29
Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3 (1)
• Etude multicentrique européenne, phase III, patients G2 ou 3, SOF + RBV pendant 12 à 24 semaines
Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé
VALENCE : protocole amendé
• 11 patients G3 ont eu 12 semaines de traitement. Ils étaient inclus avec G2 mais pour l’efficacité, ils étaient analysés séparément
SOF + RBV (n = 250)
SOF + RBV (n = 73)*G2
G3 RVS12
S0 S12 S24 S36S16
RVS12
12
Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3 (2)
RVS12 chez patients G2traités 12 semaines
RVS12 chez patients G3traités 24 semaines
0
20
40
60
80
100
RV
S1
2 (
%)
97
29/30
Noncirrhotiques
naïfs
100
Cirrhotiquesnaïfs
2/2
91
Noncirrhotiquesdéjà traités
30/33
Cirrhotiquesdéjà traités
7/8
88
0
20
40
60
80
100
RV
S1
2 (
%)
94
86/92
Noncirrhotiques
naïfs
92
Cirrhotiquesnaïfs
12/13
87
Noncirrhotiquesdéjà traités
87/100
60
Cirrhotiquesdéjà traités
27/45
Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1085, actualisé
13
Etude LONESTAR-2 : sofosbuvir + PEG-IFN/RBV chez les patients G2/3 déjà traités
• 47 patients, âge médian 56 ans, 68 % hommes, 51 % G3, 55 % cirrhose, 36 % IL28B CC, 85 % rechuteurs ou échappeurs
• SOF 400 mg/j + PEG-IFNα-2a 180 μg/sem. + RBV 1 000-1 200 mg/j pendant 12 semaines
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB4, actualisé
RVS12 selon le génotype
RVS12 selon le génotype et la présence de cirrhose
14
Sans cirrhose Cirrhose
100
G2 G3
RV
S1
2 (
%)
8393 83
0
20
40
60
80
100
13/14 10/129/9 10/12
G2 G3Tous
RV
S1
2 (
%)
89 9683
0
20
40
60
80
100
22/23 20/2442/47
15
‡
Non cirrhotiques Cirrhotiques
Naïfs Génotype 2 92 % (145/158) 92 % (48/52)
Prétraités Génotype 2 94 % (64/68) 81 % (26/32)
Génotype 2: SOF + RBV 12 semaines
16
‡SVR12 Rates Across SOF-Based Studies HCV GT 3 Patients
Treatment-Naïve Treatment-Experienced
Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1878-87. Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085.Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2013 May 16;368(20):1867-77. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Washington, DC. Oral #LB-4.
Noncirrhotic Cirrhotic
61%
87%
60%
SV
R12
(%
)
89/145 86/92
FUSION SOF RBV 16 wk
VALENCESOF + RBV 24 wk
LONESTAR-2SOF + PegIFN + RBV
12 wk
87/10014/23
83%
10/12
92%94%
12/13 25/40
63%
27/45
83%
10/12
68%
21%
61%
34%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
FISSIONSOF + RBV 12 wk
VALENCESOF + RBV 24 wk
13/38
POSITRONSOF + RBV 12 wk
57/84 3/14
HCV GT 3 patients treated with SOF + RBV for 24 weeks or SOF + RBV + PegIFN for 12 weeks achieved high SVR rates regardless of presence of cirrhosis or treatment experience
Sofosbuvir + ribavirine : patients G4 d’origine égyptienne (1)
• Etude randomisée, ouverte, monocentrique. 60 patients (28 naïfs, 32 déjà traités) étaient randomisés selon 2 bras et stratifiés selon la présence de cirrhose et la réponse antérieure antivirale
Ruane PJ, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1090, actualisé
SOF 400 mg/j + RBV 1 000-1 200 mg/j
Schéma de l’étude
SOF + RBV (n = 29)
SOF + RBV (n = 31)
S0 S12 S24 S36
RVS24
S48
RVS4 RVS12
RVS24RVS4 RVS12
17
Sofosbuvir + ribavirine : patients G4 d’origine égyptienne (2)
Réponse virologique
0
20
40
60
80
100
AR
N-V
HC
in
dé
tec
tab
le
79
11/14
12 semainesSOF + RBV
79
11/14
59
10/17
12 semainesSOF + RBV
59
10/17
100
14/14
24 semainesSOF + RBV
NA
93
14/15
24 semainesSOF + RBV
NA
Patients naïfs Patients déjà traités
RVS4 RVS12
NA : non applicable
Ruane PJ, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1090, actualisé
18
Sofosbuvir + ribavirine en traitement de la récidive virale C post-transplantation (1)
• Etude prospective multicentrique : 40 patients (6-150 mois post-TH)– G1 (83 %), fibrose > F3 (63 %), traités antérieurement (88 %) – Non-inclus si cirrhose décompensée, traitement par corticoïdes > 5 mg/j,
Child-Pugh >7, MELD > 17– Immunosuppression : tacrolimus (70 %), ciclosporine (25 %)
Charlton M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB2, actualisé*1 patient est encore sous traitement**4 patients n’ont pas atteint la visite S28
Schéma de l’étude
Réponse virologique
SOF 400 mg + RBV 400-1 200 mg (n = 40)
S0 S12 S24 S36
RVS12
Fin de traitement*S4
100
0
50
100 100
40/40 39/39
RVS4**
77
27/35
19
Tolérance
n (%) SOF + RBV(n = 40)
Effets indésirables graves 6 (15)
Effets indésirables chez > 15 % des patients
Fatigue 11 (28)
Céphalée 10 (25)
Arthralgie 9 (23)
Diarrhée 9 (23)
Toux 7 (18)
Nausée 7 (18)
Anémie 6 (15)
Cette étude démontre l’efficacité et la bonne tolérance de la combinaison sofusbivir + ribavirine dans le traitement de la récidive virale C après transplantation hépatique
Sofosbuvir + ribavirine en traitement de la récidive virale C post-transplantation (2)
• Pas de décès, perte de greffon ou d’épisode de rejet rapportés
Charlton M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB2, actualisé
20
Sofosbuvir + ribavirine en pré-transplantation pour prévenir la récidive virale C post-greffe (1)
• Etude prospective multicentrique (16 centres) – 61 patients ayant un CHC/cirrhose VHC– Génotype 1 (73 %), IL28B non CC (78 %), MELD médian 8 (6-14)– Traitement antérieur 46 patients (75 %)– 41 patients ont été transplantés avec un ARN VHC indétectable
Curry M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs 213, actualisé
Réponse virologique ARN VHC indétectable au moment de la greffe
Schéma de l’étude
Tau
x d
e r
ép
on
se
v
iro
log
iqu
e (
%)
* 3 patients avaient un taux détectable au moment de la greffe
Au moment de la transplantation
12 semaines post-transplantation
SOF 400 mg + RBV 1 000 -1 200 mg (n = 61)
S0 S12 S24-48 S36-60
12 semaines post-transplantation
41/44* 25/39*
21
Sofosbuvir + ribavirine en pré-transplantation pour prévenir la récidive virale C post-greffe (2)
Curry M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs 213, actualisé
Nombre de jours d’ARN VHC indétectable avant la transplantation Récidive vs non-récidive dans les génotypes 1-4
Nombre de jours d’ARN VHC indétectable avant la transplantation
> 30 jours d’ARN VHC indétectable> 30 jours d’ARN VHC indétectable• Pas de récidive : 95• Récidive : 5,5p < 0,001
Pas de récidive (n = 28) Récidive (n = 10)
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330
22
Co-infectionCo-infection
23
VHC/VIH: P+R+TelaprevirRéponse virologique
Series10
102030405060708090
100
74
45
28/38 10/ 22
Lancet Infect Dis 2013
Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (1)
• Etude pilote 69 patients : – 4 semaines de PIB puis 12 semaines TVR + PR + 36 semaines PR
+ 24 semaines PR si ARN VHC > 15 UI/ml et < 1 000 UI/ml à S8
Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé
Caractéristiques de la cohorte n (%)/médiane
Age HommesIMC ≥ 25 kg/m2
5055 (80 %)26 (38 %)
Taux de CD4ARN VIH < 50 c/ml
630 (459-736)68 (99 %)
VHC-GT1aARN VHC log10 UI/ml
48 (70%)6,2 (5,8-6,7)
F0-F2F3F4
42 (61 %)11 (16 %)16 (23 %)
RechuteursRépondeurs partielsRépondeurs nuls
27 (39 %)15 (22 %)21 (30 %)
Échappeurs 6 (9 %)
Suivi des patients
80 patients dépistés
70 patients inclus
69 patients traités
Exclus : 8Retrait de consentement : 2
Traitement jamais débuté : 1
Traitement arrêté avant S16 - EI psychiatriques : 3- EI cutanées : 3- EI hématologiques : 1- Echec virologique : 1
Traitement arrêté entre S16 et S48 - EI hématologiques : 2- Décès (hémorragie intracérébrale) : 1- Autres EI : 4- Echappements virologiques : 3
% arrêts pour toxicité médicamenteuse : 20,3 %
25
Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (2)
Réponses virologiques (ARN indétectable) [n = 69]
Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé
26
1,40
74
87 88 86 86 83
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
S4 S8 S12 S16 S24 S28 S48
(%)
Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (3)
Réponses virologiques selon les sous-groupes
Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé
27
Stade fibrose VHC génotype IL28B génotype Réponse antérieure ARV
0
20
40
60
80
100
F1-2
F3-4
100
83 81 79
9086
7985
7883
76
8488
71
1a 1b CC CT TTRec
h.
Échap
R. par
tielle
R. nulle
ATV/rEFV
RAL
(%)
VHC/VIH: P+R+BoceprevirRéponse virologique
Ann Intern Med 2013
Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (1)
• Etude pilote 64 patients : – 4 semaines de PIB puis 44 semaines
BOC + PR ± 24 semaines PR si 15 < ARN VHC < 1 000 UI/ml à S8
Caractéristiques de la cohorte
n (%)/médiane
Age HommesIMC ≥ 25 kg/m2
49 48 (75 %)18 (28 %)
Taux de CD4ARN VIH < 50 c/ml
728 (527-923)61 (95,3 %)
VHC- G1aARN VHC > 800 000 UI/ml
50 (78 %)48 (75 %)
F0-F2F3F4
39 (61 %)14 (22 %)11 (17 %)
RechuteursRépondeurs partielsRépondeurs nulsEchappeurs
20 (31 %)18 (28 %)21 (33 %)
5 (8 %)
Suivi des patients
69 patients dépistés
64 patients inclus
Echec inclusion : 2Retrait consentement : 3
62 patients ont débuté le traitement par BOC après PIB
Traitement arrêté avant S4 : 2- EI : 1 (insuffisance cardiaque)- Décision du patient : 1
Traitement arrêté avant S16 : 10- EI : 3 - malaise général : 2 - Infection : 1 (EIG)Décision du patient : 7
Traitement arrêté entre S16 et S48 : 19- EI : 5 - Neutropénie grade 4 : 1 (EIG) - Infections : 2 (EIG) - Malaise général : 1 - Pancréatite aigüe : 1 (EIG)- Echecs virologiques : 9- Echappements virologiques : 4 (S16, S20, S36, S40)- Décision du patient : 1
Sous traitement à S48 : 33 patients
29
Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé
Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (2)
Réponses virologiques (n = 64)
30
Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé
2
25
44
6164 65 63
56
0
10
20
30
40
50
60
70
S4 S6 S8 S12 S16 S24 S28 S48
(%)
Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (2)
Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé
31
Réponses virologiques selon les sous-groupes
59
5055
50
79
90
61
33
44
70
60
0
20
40
60
80
100
F0-2 F3 F4 1a 1b
Rech.
Echap
..
R. par
tiel
R nul
ATV/rRAL
Autre
(%)
Stade fibrose VHC génotype Réponse antérieure ARV
Sofosbuvir et ribavirine chez les patients co-infectés VIH/VHC naïfs de génotype 1, 2, 3 : PHOTON 1
• Patients co-infectés naïfs de traitement G1 (n = 114), G2 (n = 26), G3 (n = 42)
– ARV inclus : efavirenz, rilpirivine, IP/r, raltegravir + tenofovir/emtricitabine
• Arrêt pour EI, n = 7
• EIG : 7 %
• Patients sans RVS (n = 38)– Rechute (n = 37) :
• 22 % G1• 0 % G2• 29 % G3
– Echappement par non adhérence au Trt, n = 2
– Pas de résistance
Sulkowski M, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 212, actualisé
Réponse virologique
Pat
ien
ts a
vec
A
RN
/VH
C <
LL
OQ
(%
)
10096 98
76
88
67
0
20
40
60
80
100
G1 G2 G3
Fin de Trt RVS12
SOF + RBV 24 sem. SOF + RBV 12 sem.
103103
87114
2223
2326
3040
2842
32
VHC/VIH: P+R+Sofosbuvir• Etude monocentrique• 23 VHC+/VIH+ naifs, non cirrhotiques: 15 G1a, 4 G1b,1 G2, 2
G3, 1 G4
• ARV permis: Truvada + – Efavirenz– Atazanavir/ritonavir– Raltegravir– Darunavir/ritonavir ou– Rilpirivine
RVS12
S0 S12 S24
PEG-IFN + RBV 1000-1200 + SOF
VHC/VIH: P+R+SofosbuvirRéponse virologique
S2 S4 EOT SVR4 SVR120
102030405060708090
100 96 100 10091 91
22/23 23/23 23/23 21/23 21/ 23
VHC/VIH: P+R+SofosbuvirRVS12 génotypes 1
Géno 1a Géno 1b0
20
40
60
80
100
87
100
13/15 4/4
VHC/VIH: simeprevir + PEG-IFN/RBV • Etudes de phase III, randomisées, multicentriques, chez des patients G1 (n=106), naïfs, rechuteurs, répondeurs partiels
ou nul• 93 malades sous ARV, 12 % cirrhotiques, 82 % geno 1a, 73% non CC
Traitement guidé par la réponse : ARN VHC < 25 UI/ml détectable ou indétectable à S4 et < 25 UI/ml indétectable à S12
Schéma de l’étude
Semaines
Traitement guidé par la réponse
S0 S24 S48 S72S12
PRPR
PRPR
SuiviSuivi
Suivi
SMV150 mgQD + PR
SMV150 mgQD + PR
Naif /rechuteurNon cirrhotique
36
Répondeur partiel ou nulou cirrhotique
VHC/VIH: simeprevir + PEG-IFN/RBV SVR12
Naif Rechuteur Rep partiel Rep nul0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
7987
70
57
42/53 13/15 7/10 16/28
VHC/VIH: simeprevir + PEG-IFN/RBV SVR12
• 54/61 (89%) traitement court: 87% RVS• RVS12:
– Géno 1b 16/18 (89%)– Géno 1a 62/88 (70%); 20/30 (67%) Q80K– Metavir F0-F2: 80 %– Metavir F3-F4: 64 %
Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (1)
• 310 patients VIH/VHC, G1• Naïfs (78 %) ; rechuteurs (22 %)• F4 (15 %)• G1a (79 %)• CD4 moyen : 537 c/mm3
Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé
Schéma de l’étude
J1, dose faldaprevir : randomisation (1:1) ou en fonction traitement ARV
S12, faldaprevir 240 mg durée traitement : randomisation (1:1) 12 ou 24 semaines
S24, traitement guidé par la réponse (TGR) patients avec RVP randomisée 1:1 soit arrêt traitement ou poursuite PR jusqu’à S48. Patients sans RVP continue PR jusqu’à S48.RVP : ARN VHC < 25 UI/ml S4 et indétectable à S8
Bras A(n = 123)
Bras B(n = 187)
Faldaprevir 120 mg/j + PR
Faldaprevir 240 mg/j
+ PR
Faldaprevir 240 mg/j
+ PR
PR
PR (TGR)
PR (TGR)
PR (TGR)
RVS12
J1 S12 S24 S48
39
Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (2)
Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé
Schéma de l’étudeDose de FDV en fonction ARV
Régime ARV
Dose faldaprevir
PasARV
Raltegravir ou
maravirocEfavirenz
Darunavir/rou
atazanavir/r
Randomisé
120 ou 240 mg/j
Dose allouée
240 mg/j 120 mg/j
40
Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (3)
Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé
Réponse Virologique Soutenue(RVS4)
• Cirrhose : 34/45 (76 %) • Pas cirrhose : 194/261 (74 %)• Naïfs : 169/239 (71 %)• Rechuteurs : 60/69 (87 %) • G1a : 178/242 (74 %)• G1b : 51/66 (77 %)• IL28B CC : 89/100 (89 %)• CT/TT : 135/202 (67 %)
(RVS4)Sous-groupes
• EIG : 10 %, 1 décès• Nausées : 37 %, diarrhée : 27 %• Hyper bilirubinémie : 19 %
Tolérance0
20
40
60
80
100
Pro
po
rtio
n d
e p
ati
en
ts a
ve
c R
VS
4 (
%)
89/123 66/84 72/86 140/185 229/308
72
7984
76 74
FDV 120 mg24 sem.
FDV 240 mg12 sem.
FDV 240 mg24 sem.
FDV 240 mgTotal
Total
41
Prochaines étapes dans le développement cliniqueThe different family of DAAs
NS5a inhibitor
Protease inhibitor NonNuc NS5b
inhibitor
Nuc NS5b
inhibitor
The ideal interferon-free treatment
Easy to useShort duration, without
stopping rules
Pan –genotypic
High potency
SVR ≥ 90 %(Cirrhotics,Null responders)
Safe
Few drug-drug interactions
Easy to takeFew pills,
QD
Fair price
Etude COSMOS : sofosbuvir/simeprevir + RBVchez les patients G1 naïfs et répondeurs nuls (1)
• Cohorte 1 : 80 patients répondeurs nuls (METAVIR F0-F2)
• Cohorte 2 : 87 patients naïfs et répondeurs nuls (METAVIR F3-F4)
Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé
Randomisation2:1:2:1
S0
Bras 1
SMV 150 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV 1 000-1 200 mg/j
SMV + SOF + RBV Suivi
SMV + SOF Suivi
SMV + SOF+ RBV Suivi
SMV + SOF Suivi
Bras 2
Bras 3
Bras 4
S4 S12 S24 S36 S48
Schéma de l’étude
44
Etude COSMOS : sofosbuvir/simeprevir + RBVchez les patients G1 naïfs et répondeurs nuls (2)
• Cohorte 1 (n = 80) : répondeurs nuls avec METAVIR F0-F2
– 78 % G1a ; 50 % Q80K– 6 % IL28B CC– 59 % F2
• RVS12 pour G1a/Q80K : 89 %
• Parmi les patients sans RVS (n = 8)– 3 rechutes : tous G1a/Q80K– 4 arrêts prématurés– 1 décès mais RVS4 obtenue
Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé
RVS12 pour cohorte 1
45
12 sem. 24 sem.
13/14 19/2426/2714/15
SMV/SOF/RBV SMV/SOF
96,392,9
79,2
93,3
0
25
50
75
100
26/27 14/1513/1419/24
(%)
Etude COSMOS : sofosbuvir/simeprevir + RBVchez les patients G1 naïfs et répondeurs nuls (3)
Naïfs
Répondeurs nuls
• Cohorte 2 (n = 87) : sujets naïfs et répondeurs nuls avec METAVIR F3-F4
– 78 % G1A, 40 % Q80K– 47 % cirrhose– 54 % répondeurs nuls
• RVS 4 pour les groupes traités12 semaines seulement
– Cirrhotiques : 91 %
Jacobson IM, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB3, actualisé
RVS4 pour cohorte 2
SMV/SOF12 sem.
SMV/SOF + RBV12 sem.
100 10010093,3
7/7 14/1512/127/70
25
50
75
(%) 100
46
Etude ELECTRON : sofosbuvir (SOF)/ledipasvir (LDV) + ribavirine chez les patients G1 (1)
• Etude de phase II évaluant une dose fixe SOF/LDV + ribavirine chez les patients G1 naïfs ou déjà traités
Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2013, Abs. 73, actualisé
Schéma de l’étude
SOF/LDV + RBV (n = 10)
SOF/LDV (n = 10)
SOF/LDV + GS-9669 (n = 25)
F4
SOF/LDV + RBV (n = 25)
SOF/LDV + RBV (n = 25)
RVS12
G1déjà
traités
F3/F4
G1 naïfs F0/F1/F2
Ran
do
mis
atio
nR
and
om
isat
ion
S0 S6 S12
47
Etude ELECTRON : sofosbuvir (SOF)/ledipasvir (LDV) + ribavirine chez les patients G1 (2)
70
100
0
20
40
60
80
100
SOF/LDV SOF/LDV+ RBV
F4 seul
RV
S12
(%
)
7/10 9/9
Durée (sem.) 12 12
100 100
0
20
40
60
80
100
SOF/LDV+ RBV
SOF/LDV+ GS-9669
F3/F4
RV
S12
(%
)
25/25 26/26
12 12
RVS12 chez les patients G1 déjà traitésavec fibrose extensive/cirrhose
Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2013, Abs. 73, actualisé
48
Etude ELECTRON : sofosbuvir (SOF)/ledipasvir (LDV) + ribavirine chez les patients G1 (3)
0
20
40
60
80
100
RV
S12
(%
)
Durée (sem.)
100 100
SOF + LDV+ RBV
SOF/LDV+ RBV
25/25 21/21
12 8
68
SOF/LDV+ RBV
6
RVS12 chez les patients G1 naïfs non cirrhotiques
Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2013, Abs. 73, actualisé
49
Sofosbuvir + ledipasvir + ribavirine chez les patients de génotype 1 : LONESTAR
• Patients GT1 naïfs de traitementnon cirrhotiques (n = 60)
– SOF/LDV + RBV 8 semaines ou SOF/LDV 12 semaines
• Patients non répondeurs à trithérapie avec IP, (n = 40)
– Cirrhose, n = 22– SOF/LDV + RBV
pendant 12 semaines
• Sans RVS (n = 3)– Perdu de vue (n = 1)– Rechute virale (n = 2)
• Pt naïf, traité 8 semaines• Pt cirrhose en échec de trithérapie
avec IP sans RBV• Pt naïf a été retraité
• Aucun arrêt de traitement dû à EI
Lawitz E ,Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 215/1844, actualisés
Réponse virologique soutenueRVS12
95100
95 95100
0
20
40
60
80
100
- + - - +8 8 12 12 12
RBV
Durée deTrt (sem.)
19/20 21/21 18/19 18/19 21/21
Naïf de traitement IP échec(50 % cirrhose)
50
Daclatasvir + asunaprevir + BMS-791325chez les patients naïfs G1 (1)
• 166 patients G1 naïfs
Everson GT, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB1, actualisé
Schéma de l’étude
DCV 30 mg x 2/j +ASV 200 mg x 2/j +BMS-791325 75 mg x 2/j
n = 80
S0 S24S12
DCV 30 mg x 2/j +ASV 200 mg x 2/j +BMS-791325 150 mg x 2/j
n = 86
Suivi 12 semainesSuivi supplémentairejusqu’à RVS48
51
Daclatasvir + asunaprevir + BMS-791325chez les patients naïfs G1 (2)
Everson GT, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB1, actualisé
RVS12
AR
N V
HC
in
dé
tect
able
(% p
atie
nt)
10091 91
100
71
94 91 94
0
25
50
75
100
Cirrhose Sanscirrhose
G1a G1b
BMS-79132575 mg
BMS-791325150 mg
88
57
6369
7277
5965
6268
1212
1516
52
Etude C-WORTHY : MK-5172/MK-8742 + RBVchez les patients G1 naïfs (1)
• 65 patients G1, naïfs non cirrhotiques
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 76, actualisé
Schéma de l’étude
J0 S4 S12 RVS4 RVS8 RVS12 RVS24
(n = 25)
(n = 27)
(n = 13)
MK-5172 (100 mg)+ MK-8742 (20 mg)+ RBV ; G1a et G1b
MK-5172 (100 mg)+ MK-8742 (50 mg)+ RBV ; G1a et G1b
MK-5172 (100 mg)+ MK-8742 (50 mg)
G1b
Suivi
Suivi
Suivi
53
Etude C-WORTHY : MK-5172/MK-8742 + RBVchez patients G1 naïfs (2)
Réponse fin de traitement/RVS12
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 76, actualisé
Fin de traitement RVS12
Pat
ien
ts (
%)
0
20
40
60
80
100 96
24/25
100
13/13
93
25/27
96
24/25
100
13/13
89
24/27
MK-5172/MK-8742 (20 mg) + RBV
MK-5172/MK-8742 (50 mg) + RBV
MK-5172/MK-8742 (50 mg)/pas de RBV
54
Génotype VHCSchéma traitement
ABT-450/r 150/100 mg/j ; ABT-267 25 mg/j ; RBV 1 000 mg ou 1 200 mg/jPatients suivis jusqu’à 48 sem. post-traitement
GT4 ABT-450/r + ABT-267 Naïfs
GT1b ABT-450/r + ABT-267 Naïfs
GT4 ABT-450/r + ABT-267+ RBVNaïfs
GT4 ABT-450/r + ABT-267 Non répondeurs partiels/nuls et rechuteurs
GT4 ABT-450/r + ABT-267+ RBVNon répondeurs partiels/nuls et rechuteurs
Groupe 1
Groupe 2
Groupe 3
Groupe 6
Groupe 4
Groupe 5
Sous-étude 1 : patients sans cirrhose
Sous-étude 2 :patients avec cirrhose compensée
J0 S12
GT1b ABT-450/r + ABT-267 Répondeurs nuls
GT1b ABT-450/r + ABT-267 Non répondeurs partiels/nuls et rechuteurs
40
40
40
40
40
40
GT1b ABT-450/r + ABT-267 Naïfs
Groupe 8
Groupe 7 40
40
nS24
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 75, actualisé
Etude PEARL-I : sous-étude patients G1b (1)
55
2 patients n’avaient pas eu de RVS12 car étaient perdus de vue
Etude PEARL-I : sous-étude patients G1b (2)
Efficacité : patients naïfs, ITT
100 97,6
42/42 41/42 41/42 40/42
97,6 95,2
Rép
on
se
viro
log
iqu
e (
%)
0
20
40
60
80
100
RVS4 RVS12
42/42 41/42 41/42 40/42
S4 S12(Fin Trt)
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 75, actualisé
56
Un patient avait échappé et 3 patients avaient rechuté
Etude PEARL-I : sous-étude patients G1b (3)
Efficacité : patients répondeurs nuls, ITT
97,597,592,5 90,0
RVS4 RVS12S4 S12(Fin Trt)
Rép
on
se
viro
log
iqu
e (
%)
0
20
40
60
80
100
39/40 39/40 37/40 36/40
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 75, actualisé
57
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