Réaction Inflammatoire Eric Oksenhendler Immunopathologie Clinique Hôpital Saint-Louis Thomas Papo...

Réaction Inflammatoire

Eric Oksenhendler

Immunopathologie Clinique

Hôpital Saint-Louis

Thomas Papo

Médecine Interne

Hôpital Bichat

Oct 2005

Réaction inflammatoire

• Urgence– Peut entraîner un état de choc et une défaillance multi-

viscérale

• Intervention– Signe d’appel précieux

• Gravité– Risque mortel (choc septique)– Risque de handicap sévère (cécité / Horton)– Morbidité des formes chroniques– Athérosclérose (inflammation de l’intima des vaisseaux)

• Modèle de prise en charge « intelligente »ou les « recettes » ne suffisent pas …

• Réponse à une agression– Exogène (infection, trauma)– Endogène (auto-immune, ischémie-perfusion)

• Composante de la réponse immune– Impliquée dans l’immunité naturelle– Favorise la réponse spécifique (adjuvants/vaccins)

• Le plus souvent adaptée et contrôlée– Généralement protectrice (défense et réparation des tissus)– Parfois inadaptée et agressive

• Peut être aiguë– Choc septique, SDRA, brûlure

ou chronique– 3ème cause de mortalité dans les pays développés

• Peut être localisée– Plaie, infection localisée

ou générale

Réaction inflammatoire- définition -

Réponse immune

Immunité adaptativeRetardée, rencontre préalable avec Ag

Spécifique via système de reconnaissance mutant (R-Ag B et T, HLA : peptides)

Profil individuel

Acteurs : lymphocytes, Ig +/- CPAg

Immunité innéeImmédiate, sans contact préalable

« Non spécifique » via système de reconnaissance germinal11 TLRs: lps, lpp, peptidoglycanes, dsRNA(virus), ADN (CpG non methyl., bactérie)

Profil général

Acteurs : PNN, macrophages, mastocytes, protéines du complément•phagocytose (bactérie) et présentation Ag / cellules dendritiques•apoptose (virus) •inflammation

1. InitiationRéponse à un signal «DANGER»

2. AmplificationMobilisation cellulaire

Cytokines pro-inflammatoires

3. Résolution/réparationRestaurer l’intégrité du tissu agressé

Réaction inflammatoire- description -

• Rougeur• Tumeur (œdème)• Chaleur• Douleur

Réaction inflammatoire- initiation -

Brèche vasculaire

Activationplaquettescellules endothéliales

Libération facteurs vaso-actifs et chimiotactiques

Recrutement et activation des cellules inflammatoires

Caillot de fibrine

Fibrinolyse

Réaction inflammatoire- recrutement cellulaire -

PN, monocytes/macrophages, mastocytes

Rolling

Flattening

Migration transendothéliale

LeucotriènesProstaglandinesAnaphylatoxines (C3a, C5a)Cytokines

IL8 -> PNMCP-1 -> MonoEotaxine -> eosino

Réaction inflammatoire- phase cellulaire -

Fractions du complémentCytokines

Chimiokines

Médiateurs lipidiques

Amines chimiotactiques

Protéines cationiques

Immunoglobulines

Neuropeptides

Réaction inflammatoire- cytokines -

Récepteurs / Emetteurs de signaux

IL12IL18IFN

TNFIL1IL6

Pro-inflammatoires

IL10TGFIL1RA

Anti-inflammatoires

Amplification de la réponse inflammatoire

Activation

autocrine

paracrineendocrine

Régulation

Récepteur

cytokine

récepteur soluble

compétiteur (IL1RA)

Ac anti-cytokine

Réaction inflammatoire- cytokines -

SNCfièvresomnolenceanorexie

VaisseauxMigrationdiapédèseactivation cellulaire

CellulesChimiotactismeLibération de:

cytokines, chimiokinesprotéasesprotéines cationiquesmédiateurs lipidiquesradicaux libres

FoieCRP, Fghypoalbuminémie

Moellehyperleucocytose

Réaction inflammatoire- réparation -

Epithélialisation

Kératinocytes

+ TGF, TNF, HB-EGF, KGF

Remodelage

Couplage synthèse et dégradation des protéines matricielles

+ TGF (chéloïde)- Inh du TGF, IFN, IL10

Angiogenèse

Néovaisseaux

+ VEGF, NO, FGF2, MCP1, MIP1- IL4, IL12, TIMPS

Reconstruction

Fibroblastes+ TGF, TNF, EGF, FGF, IL1, IL6

• Douleur– Médiateurs (bradykinine) -> voies nociceptives– Neuropeptides (substance P) -> inflammation

• Rougeur-Œdème-Chaleur– Brève vasoconstriction puis vasodilatation des petits vaisseaux– Sérotonine, bradykinine, VEGF

• Fièvre– IL1, IL6, TNF, PGE2 -> hypothalamus

• Anorexie– leptine

• Asthénie - troubles du sommeil– Cytokines pro-inflammatoires -> hypothalamus

• Amaigrissement– TNF -> muscle

• Athérosclérose– LDL oxydés -> VECAM1, ICAM1 (contrôle génétique)

Syndrome inflammatoire- signes cliniques -

• Hémogramme– anémie microcytaire, fer et sidérophylline bas, ferritine augmentée– hyperleucocytose (PN)– hyperplaquettose

• Vitesse de sédimentation (VS)– modification de la viscosité plasmatique

• Electrophorèse des protéines sériques– alpha1 et alpha2 augmentées– hypoalbuminémie

• Protéines de l’inflammation (synthèse hépatique)– CRP– alpha1, haptoglobine (alpha2), fibrinogène– C3

Syndrome inflammatoire- signes biologiques -

VS accélérée sans « syndrome inflammatoire »

• Hypergammaglobulinémie– Polyclonale– Monoclonale

Grossesse

Age

Obésité

• Anémie profonde• Insuffisance rénale• Syndrome néphrotique• Hyperlipidémie

Gammaglobulines

Immunoglobulines

synthétisées par les plasmocytes

et pas par les hépatocytes:

non protéine de l’inflammation

Hypergammaglobulinémie polyclonale

protides 85 g/l 60-80

• Albumine 23.5 35-50• Alpha1 2.3 1-3• Alpha2 3.6 5-9• Bêta 4.6 6-10• Gamma51.1 7-15

règles • en G/l (et pas %)• « 40-3-6-9-12 »

Hypergammaglobulinémie polyclonale

• Maladies auto-immunes– Goujerot-Sjögren– Lupus– Polyarthrite rhumatoïde

• Hépatopathies chroniques– Hépatites chroniques (HBV, HCV, AI)– Cirrhose alcoolique– CBP, HAI…

• Infections chroniques– Endocardite, tuberculose*– HIV, CMV– Paludisme, leishmaniose

• Sds lymphoprolifératifs – LAI, Castleman (HHV8)

• Sarcoïdose

Hypragammaglobulinémie polyclonale > 30 G/L

•Maladies auto-immunes–Goujerot-Sjögren–Lupus–Polyarthrite rhumatoïde

•Hépatopathies chroniques–Hépatites chroniques (HBV, HCV, AI)–Cirrhose alcoolique–CBP, HAI

•Infections chroniques–Endocardite, tuberculose* (et intra-cellulaires)–HIV, CMV–Paludisme, leishmaniose

•Sds lymphoprolifératifs –LAI, Castleman

•Sarcoïdose

Immunoglobuline monoclonale

• IEP ou Immunofixation– IgG, IgA, IgM – Kappa ou lambda

• Hémopathie lymphoïde– Myélome– Waldenström– LLC

• Ig mono « bénigne » (MGUS)

Facteurs responsables d’une diminution de la VS

• Polyglobulie• Cryoglobuline• Importante hyperleucocytose• Insuffisance cardiaque congestive• Cachexie• Hypofibrinémie (CIVD)• Hémoglobinopathie• Elévation majeure des sels biliaires• Hypercorticisme

Protéines de l’inflammation

Amplitude de variation

X 1000 X 300 X 0.5

Délai de réponse

6 h 12 h > 48 h

1/2 vie 1 j 2 j 4 j

Protéines CRP

SAA

Procalcitonine

haptoglobine

fibrine

C3

Inflammation et diminution de protéines de synthèse hépatique ?

•Albumine

•Transferrine

• Haptoglobine abaissée en cas d’hémolyse• CRP peu augmentée sur poussée lupique*• Fibrinogène abaissé en cas de CIVD• Ferritine normale si carence en fer• Complément peut être consommé (lupus)

Protéines de l’inflammation

VS accélérée

Homme Femme

< 50 ans

> 50 ans

15 mm

20 mm

20 mm

25 mm

CRP élevée OUFibrinogène > 5 g/l

« Syndrome Inflammatoire »

anémie microcytairehypoalbuminémie

hyperalpha2

CRP normaleFibrinogène < 5 g/l

NFSCréatinine Electrophorèse Protides

PAS de Syndrome Inflammatoire

Critique de la VS pure

•mauvaises spécificité et sensibilité

•indicateur tardif, dépendant de fibrine (80%, délai 48-96H)

•CRP >> VS spécificité, sensibilité (sauf lupus) donc diagnostic et suivi

•Cout B10 2.6€ versus B35 9.1€

VS discutable pour le dépistage,

mais coût augmenté / dosages supplémentaires (CRP, EP…)

VS accélérée et CRP normale2 options principales

Pseudo-syndrome inflammatoire QS

Syndrome inflammatoire : CRP normalisée avant la VS

Syndrome Inflammatoire

• Maladies Infectieuses– Fièvre « canalaire »– Tuberculose– Endocardite– Infection sur prothèse

• Cancers– Colon, rein, foie

• Hémopathies, lymphomes• Vascularites

– PAN, Horton

• Maladies systémiques– Still, Lupus

• Granulomatoses – Crohn, sarcoïdose

• Hyperthyroïdie• Médicaments

Plus rares …

ou moins «évident»

• Thromboses• Dissection aortique• Phéochromocytome• Münchhausen

Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée

- grands principes -

• Répétition inlassable– INTERROGATOIRE– Examen physique– Multiplier les acteurs (de l’externe au senior)

• Hiérarchisation des examens selon– La gravité– Les orientations de l’examen clinique– L’agressivité des examens– Les probabilités diagnostiques

parfois le patient guérit spontanément ….

Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée

«1ère ligne» ambulatoire

• Hémogramme• CRP, fibrine, électrophorèse des protides• Transaminases, phosphatases alcalines• Créatinine, calcémie• ECBU, bandelette urinaire• Rx thorax• Echographie abdominale• (IDR tuberculine)

Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée

«2 ème ligne» hospitalisation

• Hémocultures• LDH, CPK, ferritine• FAN, FR, ANCA• Sérologies +/- orientées: HIV, HBV, HCV, brucellose …• Rx sinus et panoramique dentaire• Fond d’œil• Biopsie artère temporale (> 55 ans)• Echographie cardiaque transthoracique• Scanner: thorax-abdomen-pelvis• Endoscopies digestives• PET-scan ?

Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée

«3 ème ligne» hospitalisation

• Echographie cardiaque trans-oesophagienne• Endoscopie bronchique (en 2ème ligne si tabac)• Biopsie ostéomédullaire• Ponction lombaire• Biopsie hépatique

• Glucocorticoïdes: effets multiples sur– Synthèse IL1, IL6 > TNF– Production prostaglandines et leucotriènes– Collagénase, élastase, activateurs du plasminogène– Synthèse NO– Traffic des cellules (chimiotactisme, adhérence)– Perméabilité vasculaire

• Effets ciblés sur les cytokines– Cytokines antagonistes (IL10)– Récepteurs solubles des cytokines (sTNF-R)– Anticorps anti-cytokines (anti-TNF)

• Effets ciblés sur les médiateurs lipidiques– Antagonistes du PAF-acether– Anti-leucotriènes– Anti-cyclo-oxygénases: AINS -> anti-COX1, anti-COX2, aspirine

Thérapeutiques anti-inflammatoires

Cas clinique n°1

• Homme de 72 ans• Amaigrissement 8 kg en 6 mois• Constipation• Tp: 37°5 - 38°

• Leuco: 6500 /mm3 (72% PN)• Hb: 9.4 g/dl, VGM: 80 3• Plaq: 412 000 /mm3

• VS: 92 mm / 1 h

Cas clinique n°1

• CRP: 120 mg/l• Fibrinogène: 5.2 g/l

• Fer sérique: 6 Mol/l (10 - 30)• Transferrine: 2.6 G/l (1.8 – 2.85)• Saturation: 10% (18 - 41)• Ferritine: 120 Mol/l (30 - 350)

• EP: albumine: 34 g/l, alpha2: 8.5 g/l, gamma: 11.1 g/l

Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n°1

• Véritable syndrome inflammatoire

• Hyposidérémie mixte– Inflammatoire– Carence martiale

• Constipation

-> suspicion de K colique

Cas clinique n°1

• Phosphatases alcalines: 4N

• Rx thorax: normale• Echographie abdominale: Foie nodulaire

• Coloscopie: Tumeur du colon droit

Biopsies -> adénocarcinome colique

Cas clinique n°2

• Femme de 66 ans• Douleurs des épaules depuis 2 mois• Céphalées

• Leuco: 11600 /mm3 (81% PN)• Hb: 10.4 g/dl, VGM: 82 3• Plaq: 464 000 /mm3

• VS: 78 mm / 1 h

Orientation diagnostique ?

Cas clinique n°2

• CRP: 76 mg/l• Fibrinogène: 7.2 g/l

• Fer sérique: 8 Mol/l (10 - 30)• Transferrine: 1.4 G/l (1.8 – 2.85) • Saturation: 20% (18 - 41)• Ferritine: 610 Mol/l (30 - 350)

• EP: albumine: 36 g/l, alpha2: 7.9 g/l, gamma: 13.2 g/l

Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n°2

• Véritable syndrome inflammatoire• Femme > 60 ans, céphalées, arthralgies des épaules

• -> suspicion de Maladie de Horton

• Examen ophtalmo• Biopsie de l’artère temporale

Biopsie -> vasculariteDébut de la corticothérapie (urgence)

Cas clinique n°3

• Femme de 26 ans• Lupus connu depuis 2 ans (polyarthrite, vespertilio)• Cortancyl 10 mg/j• Asymptomatique• Change de domicile et de MT• Examen clinique normal

• Leuco: 3400 /mm3 (68% PN)• Hb: 11 g/dl, VGM: 83 3• Plaq: 164 000 /mm3

• VS: 59 mm / 1 h

Orientation diagnostique ?

Cas clinique n°3

• CRP: 2 mg/l• Fibrinogène: 3.7 g/l

• Fer sérique: 7 Mol/l (10 - 30)• Transferrine: 3 G/l (1.8 – 2.85) • Saturation: 9% (18 - 41)• Ferritine: 12 Mol/l (30 - 350)

• EP: albumine: 41 g/l, alpha2: 3.9 g/l, gamma: 35 g/l

Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n°3

• Pas de syndrome inflammatoire• VS accélérée / hypergamma

• -> Lupus non évolutif• -> possible syndrome de Sjögren associé

– Hypergamma importante– Xérostomie, xérophtalmie– Anti-Ro, FR– BGSA: Infiltration lymphocytaire: Chisholm III ou IV

• Carence martiale• -> reprendre interrogatoire (règles, digestif)

Cas clinique n°4

• Homme de 73 ans• Lombalgie aiguë après un effort• Apyrétique• AINS: amélioration partielle et transitoire• Rx Os: tassements D10 et L2, ostéoporose diffuse

• Leuco: 2500 /mm3 (74% PN)• Hb: 9.6 g/dl, VGM: 89 3• Plaq: 208 000 /mm3

• VS: 120 mm / 1 h

Orientation diagnostique ?

Cas clinique n°4

• CRP: 22 mg/l• Fibrinogène: 4.7 g/l

• Fer sérique: 24 Mol/l (10 - 30)• Capacité fixation: 65 Mol/l (50 - 70)• Saturation: 37% (18 - 41)

• EP: albumine: 34 g/l, alpha2: 3.4 g/l, gamma: 51.2 g/l

Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n°4

• Pas ou peu de syndrome inflammatoire• VS accélérée / hypergamma• Homme > 70 ans, lésions osseuses

• -> Myélome• Créatinine: 254 Mol/l• Calcémie: 3.2 mMol/l• Immunofixation: IgG kappa monoclonale• Myélogramme: 32 % plasmocytes dystrophiques

Cas clinique n°5

• Homme de 29 ans, toxicomane• Fièvre depuis 15 jours• Souffle tricuspide

• Rx Thorax: 2 opacités arrondies du champ droit

• Leuco: 12200 /mm3 (85% PN)• Hb: 10.7 g/dl, VGM: 84 3• Plaq: 380 000 /mm3

• VS: 110 mm / 1 h

Orientation diagnostique ?

Cas clinique n°5

• CRP: 264 mg/l• Fibrinogène: 6.3 g/l

• Fer sérique: 14 Mol/l (10 - 30)• Capacité fixation: 52 Mol/l (50 - 70)• Saturation: 27% (18 - 41)

• EP: albumine: 31 g/l, alpha2: 7.1 g/l, gamma: 21.4 g/l

Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n°5

• Véritable syndrome inflammatoire– Toxicomane– Opacités pulmonaires

• Hypergamma polyclonale

• -> Pneumopathie• -> Endocardite droite

• Hémocultures: Staph. Doré• Echographie cardiaque: végétations sur la Tricuspide

• Sérologie HIV: positive

Cas clinique n°6

• Femme de 32 ans, martiniquaise• Asthénie, troubles du sommeil• Amaigrissement : 3 kg en 4 mois• Adressée pour syndrome inflammatoire

• Leuco: 3200 /mm3 (61% PN)• Hb: 13.8 g/dl, VGM: 87 3• Plaq: 205 000 /mm3

• VS: 66 mm / 1 h

Orientation diagnostique ?

Cas clinique n°6

• CRP: 4 mg/l• Fibrinogène: 2.8 g/l

• Fer sérique: 16 Mol/l (10 - 30)• Capacité fixation: 58 Mol/l (50 - 70)• Saturation: 21% (18 - 41)

• EP: albumine: 38 g/l, alpha2: 3.5 g/l, gamma: 19.7 g/l

• Rx Thorax: adénopathies hilaires bilatérales et symétriques

Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n°6

• Pas de syndrome inflammatoire• VS accélérée / hypergamma

• -> Lymphome possible mais peu probable• -> Sarcoïdose

– Calcémie: 2.8 mMol/l– BGSA: granulome– Endoscopie bronchique:

alvéolite lymphocytaire, granulomes bronchiques

• Syndrome dépressif (?)

Cas clinique n°7

• Homme de 44 ans, chinois• Fièvre > 38°5 depuis 3 semaines• Amaigrissement : 7 kg en 2 mois• Adressé pour syndrome inflammatoire

• Leuco: 9100 /mm3 (82% PN)• Hb: 10.1 g/dl, VGM: 82 3• Plaq: 578 000 /mm3

• VS: 112 mm / 1 h

Orientation diagnostique ?

Cas clinique n°7

• CRP: 310 mg/l• Fibrinogène: 10.3 g/l

• Fer sérique: 8 Mol/l (10 - 30)• Transferrine: 1.6G/l (1.8 – 2.85) • Saturation: 22% (18 - 41)

• EP: albumine: 28 g/l, alpha2: 10.5 g/l, gamma: 9.8 g/l

• Rx Thorax: normale• Echo abdomen: normale

Orientations diagnostiques ?

Cas clinique n°7

• Créatinine: 135 Mol/l• Protéinurie: 2 g/24h

• Nouures palpables crêtes tibiales• Déficit SPE Dt

• FAN: négatif• ANCA: négatif• Cryoglobuline: négative• AgHBs: positif

•-> PAN•-> biopsie cutanée, neuromusculaire, voire artériographie rénale