Risques medicamenteux

DR S.A.CHALAH - DR A.HAMZAOUI

L’utilisation des médicaments chez l’enfant, la connaissance de leurs principaux effets secondaires reposent sur:

Des particularités d’absorption,de métabolisme et d’excrétion qui sont très différents selon les tranches d’âge.

Une des conséquences pratiques les plus importantes est l’adaptation posologique en fonction du poids mais aussi de l’âge.

INTRODUCTION Les médicaments :moyen incontournable

pour améliorer le confort ou soulager les patients

Des produits en perpétuelle amélioration Leurs commercialisation :après études et

évaluation des risques. Leurs utilisation chez l’enfant nécessite la

connaissance des particularités métaboliques et la maturation des différents organes

Les posologies sont adaptées à l’age,au poids

INTERET DE LA QUESTION Maximiser le bénéfices trt ,minimiser le

risque Durant la grossesse:Très anxiogène Inévitable:La prise de médicaments est

constante au cours de la grossesse Passage: l'insuline ou l'héparine?. Le Centre de Pharmacovigilance Risque:lié essentiellement au moment

de cette exposition et au médicament

Tissular necrolysis Arterial thrombosis

ERREUR DE DILUTION D’ANTIBIOTIQUE: Floxam®

II/REGLES DE LA PRESCRIPTION1/ Principes : trois règles  Tenir compte de l’immaturité du

nouveau-né et du petit nourrisson(rénale,hépatique)

Ajustement rigoureux des doses : les taux thérapeutiques sont proches des taux toxiques

5 tranches d’âge : embryon puis fœtus, nouveau-né (28 jours), nourrisson, grand enfant (2 à 12 ans et adolescent).

/ Période néonatale : La fixation protéique des médicaments est en

règle diminuée : les formes libres sont donc particulièrement élevées(hépatique, rénale, auditive, neurologique)

La diminution du pouvoir d’excrétion rénale : doit faire augmenter l’intervalle entre les injections

Fragilité de la flore intestinale à l’antibiothérapie ayant une excrétion intestinale sous forme active ( lactamines) avec un risque de septicémie

  2/ Règles de prescription :

Adapter la posologie au poids ou à la surface corporelle qui sont plus précis que l’âge :

Sc = 4P +7 / P + 90

Mentionner pour chaque médicament la dose totale journalière, le nombre de prises et la dose par prise et la durée du traitement

Voie orale : largement utilisée en pédiatrie

Voie rectale : largement utilisée

Voie intra musculaire : à évitée chez le tout petit en raison de la pauvreté des masses musculaires

Voie intra veineuse : concentrations élevées et une bonne disponibilité

Voie cutanée : l’absorption par voie cutanée est très grande chez l’enfant

III/Risques des médicaments liés à la période d’exposition (5périodes)

CHEZ LE FŒTUS:

de la conception au 12ème jour de grossesse:tout ou rien.

du 13ème au 56ème jour de grossesse :organogenèse.

• du 56ème jour de grossesse à l'accouchement: - entraver la croissance ou la maturation: (SNC,OGE, reins) - entraîner des anomalies fonctionnelles temporaires ou définitives, - cancérogenèse à distance.

2/ Période/ périnatale :

En fin de grossesse et lors de l’accouchement, les passages transplacentaires sont plus importants: anesthésiques généraux. •tableau d'imprégnation: en cas de traitement prolongé jusqu'à la naissance, le nouveau-né peut manifester les effets liés à la présence du médicament qui peuvent persister pendant plusieurs jours, voire plusieurs semaines.

4/Nourrisson Nourrisson : retentissement sur la

maturation du système nerveux et la myélinogénès

( atropine, ergot de seigle sur les fibres non encore myélinisées)

5/ENFANT Enfant : retentissement sur la croissance osseuse et cartilagineuse (corticoïdes)

6/ Médicament est allaitement maternel 

La quantité retrouvée par 24 H dans le lait est donc absorbée n’excède qu’exceptionnellement 1% de la dose administrée à la mère.

Néanmoins certaines drogues passent en quantité suffisante pour surveiller étroitement l’enfant, voir arrêter l’allaitement.

Chloramphénicol Streptomycine Kanamycine TétracyclinesTrimethropine Sulfametoxasole Barbituriques Diazépam Iodes Diphénylhydantoine

Iodure de potassium Méthotrexate,Métronidazole BromureAgents radioactifs Thiazidiques Anticancéreux ColchicineAnticoagulants oraux Antidiabétiques oraux

•Pénicillines et dérivés •Phénylbutazone •Acide nalidixique •Atropine•Dicoumarol • bloquants •Griséofulvine •Réserpine

IV/Risques liés aux médicaments

• Les médicaments non tératogènes sont ceux dont on est certain, :Ils sont peu nombreux (ex. : amoxicilline, paracétamol).

Les médicaments dont la tératogénicité est certaine (des tératogènes puissants et les autres >20%

Pour la plupart des médicaments, les informations sont limitées.

Médicaments tératogènes formellement contre-indiqués pendant TOUTE la grossesse et leur usage ne répond pas à une nécessité vitale :

Isotrétinoïne traitement de l'acné (Roaccutane®, des malformations dans 20 à 25% des cas (système nerveux central, coeur foetus , oreille).(arrêt1mois :conception)

L’Acitrétine pour le traitement du psoriasis (Soriatane®).(2ans sans TRT:conception)

contre-indiqués à partir de 24 SA

TOUS les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris l’aspirine à dose ≥ 500 mg/j et les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2

- Le risque de fausse couche est multiplié par 2 (sauf pour l’aspirine).- du 6ème mois de grossesse: toxiques pour le coeur et/ou le rein du foetus.

Médicaments contre-indiqués à partir de 15 semaines

Anti-hypertenseurs :inhibiteurs de l’enzyme de conversion et Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Aux 2ème et 3ème trimestres : ils peuvent provoquer chez le foetus des lésions rénales et une hypoplasie des os de la voûte crânienne.

déconseillé pendant toute la grossesse

L’Acide valproïque : - Risque de malformations dans 10 à 15% des cas (anomalies de fermeture du tube neural…).- Troubles du neurodéveloppement à distance de la naissance.

Dans certains cas sévères, en cas de maintien du traitement en raison de de l'absence d’alternative, il est recommandé :- une supplémentation en acide folique (la débuter 1 mois avant la conception et la maintenir jusqu'à 2 mois après).

Médicaments utilisables malgré un risque tératogène et néonatal, en raison de l’absence d’alternative.

Carbamazépine, Phénobarbital et phénytoïne (Di-Hydan®) ont un effet inducteur enzymatique hépatique :risque d’hémorragies néonatales.

- Lithium (: augmentation du risque de malformations cardiaques (dans 7% des cas).

- Anticoagulants oraux : Warfarine Ils peuvent être responsables :: Entre 6 et 9 semaines d’aménorrhée : malformations du squelette dans 7% des cas.* Après 9 semaines d’aménorrhée : anomalies du système nerveux central dans 1 à 2% des cas.

Carbimazole (Néomercazole®, malformations rapportées: (aplasies circonscrites du cuir chevelu, atrésies des choanes ou de l’œsophage…).

Risque à distance des Médicaments

- Diéthylsilbestrol = DES = Distilbène® : risque carcinogène et malformations génitales.

- Acide valproïque: troubles du neurodéveloppement.

RISQUES DES PRINCIPAUX MEDICAMENTS UTILISES EN

PEDIATRIE

1/ Antibiotiques : 3 mécanismes peuvent être en cause :

Toxicité :

Allergie 

Sélection microbienne : résistance acquise

Principaux antibiotiques utilisés en Pédiatrie :

lactamines : Pénicilline, Amoxicilline, Céphalosporine Allergie  Résistance Macrolides : Erythromycine, Josacine, Spiramycine Prescris en cas d’allergie aux bêta lactamines Risque : douleurs abdominales Aminosides : Gentamycine, Amikacine, Streptomycine Néphro-toxicité et atteinte cochléo-vestibulaire (surdité) Sulfamides : Sulfaméthoxasole – Trimethropine Allergie

CAS PARTICULIER :

Anti tuberculeux : en dehors des troubles digestifs mineurs, d’un rash cutané et de la possibilité d’un accident majeur d’hypersensibilité générale pour tous les anti tuberculeux : Rifamycine : anémie hémolytique, purpura

thrombopénique, anurie Rifinah : hépatite (élévation transitoire des

transaminases, ictère) Streptomycine : surdité Pyrazinamide : arthralgies Ethambutol : névrite rétrobulbaire

Chloramphénicol : aplasie médullaire

2/ Corticoïdes : 1/ Ralentissement ou arrêt de la croissance : (fœtus RCIU)

  2/ Syndrome cushingoïde : Aspect cushingoïde ,HTA, œdème, amyotrophie, vergetures,

érythème facial, acné,  3/ Infection :4/ Appareil digestif : Ulcères, hémorragies, perforation

(pancréatite aiguë rare)  5/ Neuro-psychiatrie : Excitation générale (euphorie, insomnie) rarement troubles

graves.,HIC 6/ Oculaires : Cataractes postérieures,Ulcérations, glaucome

(collyre hydrocortisone) 

7/ Risque insuffisance hypothalamo-hypophyso-surrénalienne :

prévenue en évitant un arrêt brutal après un traitement dont la durée est supérieure à 8 jours.

Consommation au Maroc des Corticoïdes peros (année 2007)

40547004254000

3.17 3.223.14

2.192.02

1.64

1.220.95

1.19

1.54

2.002.27

2.482.57

2.86

0

500000

1000000

1500000

2000000

2500000

3000000

3500000

4000000

4500000

1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Unités : 4,0 Millions

Doses : 94,6 Millions

Valeur : 175 Millions de Dhs

Nombre de spécialités : 16

Nombre de présentations : 35

•Comprimés de corticoïdes vendus dans les épiceries de la région du Sahara.

• Les corticoïdes jouent un rôle majeur dans la recherche de l'obésité à travers les médicaments.

• La quantité des corticoïdes utilisés reste inquantifiable du fait de l’existence de circuits illégaux (contrebande).

Acide acétyl salycilique :

Allergie : rash, érythème, syndrome de STEVENS-JOHNSON, Crise d’asthme, saignements gastro-intestinaux

Syndrome de REYE : atteinte hépatique, élévation des transaminases, hypoglycémie Intoxication aiguëIntoxication aiguë : :

Troubles neurologiques : somnolence, convulsion, coma

Hyperpnée, signes de déshydratation Diagnostic : gaz du sang (acidose

métabolique), recherche de salycilés dans les urines

Paracétamol :

Posologie : 30 à 50 mg/kg/24 H en 2 à 4 prises

Toxicité essentiellement hépatique (qui est fonction de la dose) (insuffisance hépato-cellulaire parfois grave)

3/ANTI- CONVULSIVANTS:

Phénobarbital : Posologie : 4 mg/kg en une prise au

coucher (barbitémie efficace 15 –25 g/ml)  Chez le nouveau-né l’injection intra

veineuse de 20 mg/kg de phénobarbital dilué dans 5 ml de SSI à 9%

  Incidents – accidents : Somnolence ou excitation psychomotrice Vertiges, éruption scarlatiniforme ou

morbiliforme, urticaire, fièvre Hypocalcémie et rachitisme

Diazépam : Anti-convulsivant majeur, anxiolitique,

sédatif,myorelaxant La voie intra rectale est aussi efficace que la voie

intra veineuse . Effets secondaires : Ataxie, vertige, ébriété, dépression respiratoire à

fortes doses  Valproate de sodium (DEPAKINE) : Posologie : 20 à 30 mg/kg/j en 2 prises par paliers en

6 à 8 jours. Effets secondaires : Atteinte hépatique (hépatite) : contrôle des

transaminases Pancréatite aiguë : exceptionnelle

4/ Diurétiques : Les diurétiques peuvent entraîner une

hyponatrémie, soit une hypokaliémie  5/ Théophylline : Indication uniquement dans les asthmes

sévères (traitement prolongé par forme retard).

Toxicité à partir de 20 mg/l. Effets secondaires : Irritabilité, nausées, vomissements,

hématémèses, convulsions, déshydratation, coma

6/ Antiémétiques : Primperan, Césapride (ne pas l’associer aux macrolides, ECG au préalable QT large)  7/ Vitamines : •Vitamine D : prévention = 5 mg à 1 et 6 moisIntoxication : céphalées, troubles du caractère, hypercalcémie, vomissements, polyurie, polydipsie, déshydratation aiguë, insuffisance rénale (néphrocalcinose)

•Vitamine A : intoxication due à une brutale sécrétion de LCR : signes d’hypertension

8/oxygène: L’oxygène ne peut être administré au

nouveau-né de façon prolongée que si l’on est en mesure de vérifier la PaO2 artérielle et la maintenir au dessous de 100 mmHg

Broncho dysplasie occulaire

8/ Fer :

Il n’existe pas de toxicité liée à l’administration orale de fer en excès en dehors des troubles digestifs, l’absorption intestinale étant réglée par le niveau de carence.

L’administration intra musculaire de fer injectable est contre indiquée chez l’enfant : risque de toxicité aiguë (acidose mortelle) ou hémochromatose (intoxication chronique)

 ou refroidissement trop violent) entraînant une hémolyse in vitro et in vivo

  9/ Transfusion sanguine : Nécessité de transfuser un sang iso groupe, iso rhésus, phénotypé en cas de pathologies nécessitant des transfusions répétées (hémoglobinopathies, hémopathies, …)Accidents :

Accidents hémolytiques immunologiques : (erreur de prescription, sang incompatible : ABO, sous groupe, …) état de choc, ictère, hémoglobinurie, oligurie

Auto immunisation leucocytaires et plaquettaires : plus raresDéveloppements anticoagulants circulants chez l’hémophile

Accidents non immunologiques : Infections : transfusion de sang infecté (bactéries gram négatif surtout)Accidents infectieux retardés : hépatite B, C, VIH, syphillis, paludisme, mononucléose infectieuse (sérologies hépatite B et C, VIH obligatoire)

Autres accidents : agressions thermiques (réchauffement ou refroidissement trop violent) entraînant une hémolyse in vitro et in vivo

Conclusion

Les médicaments: nécessaire Pas de médicament sans risque Ne pas prescrire de médicaments sans

connaître leurs effets secondaires et leurs CI

Le risque est plus grand en phase d’organogenèse

TOXICITE :

•Les aminosides sont toxiques pour le rein et pour la VIIIème paire crânienne•L’oxygène ne peut être administré au nouveau-né de façon prolongée que si l’on est en mesure de vérifier la PaO2 artérielle et la maintenir au dessous de 100 mmHg

•Barbituriques et autres anti convulsivants (Phénytoïne) : syndrome hémorragique (dépression des facteurs vit K dépendants)

•Anti vitamine K : syndrome hémorragique

•Analgésiques salycilés : purpura, hémorragies viscérales (troubles de l’agrégation plaquettaire et une diminution du facteur XII)

Médicaments pour lesquels un risque tératogène est actuellement fortement suspecté

Mycophénolate (Cellcept®) et Misoprostol (Cytotec®, Misotec®).

Médicaments pour lesquels un risque tératogène est actuellement évoqué (dans l’attente d’une confirmation ou

infirmation)Il existe actuellement peu de données, ce qui conduit à une attitude de prudence, à envisager une alternative et une surveillance prénatale orientée en cas d'exposition en cours de grossesseMifépristone (Mifégyne®).Cotrimoxazole (Bactrim®) : - Si possible, ne pas l'utiliser avant  10 SA- En l’absence d’alternative : proposer une supplémentation en acide folique pendant le traitement.

contre-indiqués à partir de 24 SA

TOUS les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris l’aspirine à dose ≥ 500 mg/j et les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2

- Le risque de fausse couche est multiplié par 2 (sauf pour l’aspirine).- S'ils sont pris à partir du début du 6ème mois de grossesse, ils peuvent être toxiques pour le coeur et/ou le rein du foetus.- La toxicité est majorée lorsque la durée de prise est longue, . - Des posologies et des durées de prises même très limitées, en particulier à l’approche du terme, peuvent induire des effets irréversibles.- Avant 24 SA, l’exposition à ces molécules, en particulier en prises chroniques, doit être très prudente.

Médicaments pris en fin de grossesse pouvant être à l’origine d’effets foetaux et/ou néonatals

- Psychotropes : troubles en rapport avec une imprégnation et/ou un sevrage - Neuroleptiques à fortes doses : syndrome extra-pyramidal et/ou signes d’imprégnation

Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne , rifampicine, anti-Vitamine K : hémorragies fœtales et/ou néonatales par diminution des facteurs vitamine-K dépendants..Il est recommandé de prescrire de la vitamine K1 à la mère (les 15 derniers jours de grossesse) et au nouveau-né en salle de travail.

- Acide valproïque : hémorragies fœtales et/ou néonatales par modification de l’agrégation plaquettaire, thrombopénie et diminution du fibrinogène.

- Bêta-bloquants par voie générale et par voie oculaire : hypoglycémie et bradycardie néonatale.

- Corticoïdes au long cours par voie générale : léger RCIU.Corticoïdes à fortes doses par voie générale en fin de grossesse : impact sur les surrénales fœtales/néonatales possible mais peu probable avec un traitement d’entretien

2/ Corticoïdes : Action des corticoïdes : Physiologiques : sécrétion cortico-surrénale normale

Effet métabolique ; néoglycogénèse, augmentation catabolisme protidique, lipogénèse

Effets minéralo-corticoïde : rétention sodique, excrétion potassique

Pharmacologiques : Action sur les éléments figurés du sang (augmentation

nombre de polynucléaires, plaquettes, hématies, lymphopénie) Action sur l’immunité : (immunodépresive)

Effet anti inflammatoire : à dose égale par rapport à l’hydrocortisone, la méthylprednisolone est 5 fois plus anti inflammatoire, la prednisone 4 fois et la dexaméthasone 30 fois

MODALITES DE PRESCRIPTION tenire compte du rythme circadien de la cortisolémie et de

l’ACTHhémie il est préférable de donner le traitement surtout le matin.

1/ Antibiotiques : 3 mécanismes peuvent être en cause :

Toxicité : en fonction du médicament, de la dose et de la durée du traitement (le terrain joue également un rôle : immaturité hépatique, rénale chez le nouveau-né)

Allergie 

Sélection microbienne : résistance acquise

1/ Effets des médicaments sur l’organogénèse :

Interférer avec le métabolisme de la

croissance cellulaire.

Le risque est dominé par les malformations au cours du 1er trimestre de la grossesse.

Fonction de l’âge et de l’immaturité des tissus :

Nouveau-né : toxicité éventuelle des formes libres (hépatique, rénale, auditive, neurologique)

Nourrisson : retentissement sur la maturation du système nerveux et la myélinogénès

( atropine, ergot de seigle sur les fibres non encore myélinisées)

Enfant : retentissement sur la croissance osseuse et cartilagineuse (corticoïdes)

Ex. Mésusage

Consommation de la Cyproheptadine (2007)

EVOLUTION DE LA CONSOMMATION ANNUELLE EN UNITES DE LA CYPROHEPTADINE ET DES AUTRES ANTIHISTAMINIQUES H1 (1991 - 2007 AVEC PROJECTION 2008)

8 866 900

8 592 800

3 273 100

7 946 700

1 548 600

0

1000000

2000000

3000000

4000000

5000000

6000000

7000000

8000000

9000000

10000000

1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

AUTRES ANTIHISTAMINIQUES

CYPROHEPTADINE

Unités (boîtes) : 8.9 millions

Doses : 70 millions de Doses (DDD)

Évolution (1995-2005) : +104 %

Valeur : (168 Millions Dhs)

Nombre de spécialités : 9

Nombre de présentations : 21

La forme Sirop représentent 49 % en unités

2001-2002: données du CAPM•118 cas d’intoxication à la cyproheptadine•70% des cas entre 15 et 30 ans•80% de sexe féminin•72% Au niveau de la région de Casablanca et le sud marocain

ERREUR DE PRODUIT

ERREUR LIEE A LA RESSEMBLANCE D’EMBALLAGE

Cas du DOLIPRANE et de l’ ALPHA CHLORALOSE (raticide)