SGS

LE SYNDROME DE GOUGEROT SJÖGREN

11 novembre 2009

DEFINITION

� Maladie auto-immune systémique caractérisée sur le plan histologique par une infiltration lymphocytaire des glandes exocrines, en particulier lacrymales et salivaires, et des viscères

� L’infiltration des glandes se traduit cliniquement par un syndrome sec oculaire et salivaire

� Le SGS peut être:

� Primitif (Connectivite autonome) � Secondaire : Le syndrome sec s’associe à une autre

Connectivite ou à une autre maladie auto-immune

Connectivite la plus fréquente après la PR

Objectifs éducationnels

1. Définir et classer le syndrome de Gougerot Sjögren (SGS) dans ses formes primitive et secondaire.

2. Poser le diagnostic de SGS à partir de données cliniques et de le confirmer par des examens complémentaires.

3. Identifier les pathologies qui peuvent s’associer à un SGS.

4. Rechercher une localisation extraglandulaire en se basant sur des arguments cliniques et paracliniques.

5. Surveiller un malade atteint de SGS selon les paramètres cliniques et paracliniques en vue de rechercher une transformation maligne.

6. Différencier le SGS des autres situations pouvant entraîner un syndrome sec en se basant sur les arguments cliniques et les examens complémentaires.

7. Établir en fonction de ses différentes formes le traitement hygièno-diétiétique et médicamenteux du SGS.

� Patiente, 60 ans � ATCD: HTA sous kerlone®

� HDM: � Polyarthralgies inflammatoires,

poignets, MCP, genoux, depuis 2 - 3 mois

� Myalgies diffuses � Asthénie

� Autres SF: � Sensation de sable dans les

yeux depuis un an � Sécheresse buccale � Paresthésies pieds � Dyspnée d’effort � Toux sèche récente � Raynaud depuis 4 mois

� Examen: � Température: 37°C � TA: 130/80 mmHg � Édentée, chicots � Langue sèche � Hypertrophie parotidienne

bilatérale (D>G) � Articulations libres � Achilléens abolis +

hypoesthésie en chaussettes

� Bandelette urinaire: RAS

CAS CLINIQUE

� BIOLOGIE: � VS: 76 mm (H1)

� Fibrinogène: 5 g/l

� NFS: normale

� Créatinémie: 84 µmol/l

� Ionogramme: • K: 3,2 mmol/L

• Na: 140 mmol/L

• Cl: 105 mmol/L

� EPP: ↑gammaglobulinémie polyclonale (35 g/l)

� IMMUNOLOGIE: � AAN + (1/800)

� Anti-SSA ++

� Anti SSB ++

� FR +

� RX articulaires: normales

� RX THORAX: normale

� EMG: polyneuropathie axonale à prédominance sensitive MI

CAS CLINIQUE

Obj 2: Poser le diagnostic de SGS à partir de données cliniques et le confirmer par des examens complémentaires.

Le diagnostic de Syndrome Sec (SS) est probable

chez cette patiente.

Quels autres SF et SP rechercherez-vous?

Atteinte oculaire

SF � Sensation de CE ou de sable

� Photophobie � Prurit , douleur � Peu ou pas de larmes après émotion ou excès

� Voile devant les yeux et baisse AV

SP

� Hyperhémie conjonctivale diffuse ou localisée

� ↑ clignement palpébral

� Sécrétions épaisses dans les culs de sac palpébraux

� Tuméfaction des glandes lacrymales (rare)

� Complications possibles: • Ulcère de cornée • Perforation

Atteinte salivaire

SF � Bouche sèche pâteuse ⇒ gêne à la parole et à la mastication boire de façon répétée � Brûlures buccales et linguales � Altération du goût � Problèmes dentaires: caries, chutes dentaires

Langue sèche et dépapillée

Hypertrophie des parotides

Atteinte salivaire

SP � Muqueuse buccale sèche, écarlate et vernissée � Langue sèche, dépapillée et fissurée � Hypertrophie des parotides et/ou des sous maxillaires

� Test au sucre: un morceau de sucre placé sous la langue ne fond pas en 3 à 4 min

� Evolution: • Infections: à candida albicans+++ • Edentation

Obj 2: Poser le diagnostic de SGS à partir de données cliniques et le confirmer par des examens complémentaires.

Le diagnostic de Syndrome Sec (SS) est probable chez cette patiente

Comment confirmer le SS?

XEROPHTALMIE Examens complémentaires

� Test de Schirmer: < 5 mm au bout de 5 mn (nle: 10 - 15)

Facile mais ni sensible, ni spécifique

XEROPHTALMIE

�Break -up time (BUT): temps de rupture du film lacrymal ( nle: > 10 sec)

TEST AU ROSE BENGALE KERATOCONJONCTIVITE SECHE

Kératite microponctuée superficielle

Kératite filamenteuse

XEROPHTALMIE Examens complémentaires

� Test de Schirmer: < 5 mm au bout de 5 mn ( nle: 10 - 15)

� Break -up time (BUT) ( nle: > 10 sec)

� Test au Rose Bengale: (KCS) � Kératite microponctuée superficielle puis � Kératite filamenteuse

� Biochimie des larmes: � ↓ du lysosyme lacrymal et de la lactotransferrine � ↑ Ig A, β2 microglobuline.

XEROSTOMIE Examens objectifs

� Sialographie � Scintigraphie des glandes salivaires � Mesure volumétrique globale ou sélective (<2,5 g)

� Biochimie de la salive (ph< 5, présence d’IgG et d’IgM, ↓IgA, ↓ β2microglobuline)

Sialographie de la parotide Avec un produit de contraste hydrosoluble , près de 60% à 80% des SGS ont une sialographie pathologique caractérisée par une dilatation pathologique des canalicules, mais le sialogramme peut être normal chez 20% des patients. La sialographie est un examen peu sensible qui n'est pas corrélé à l'atteinte histologique. Une atteinte canaliculaire peut être observée chez 15 à 20% des sujets sains.

Scintigraphie salivaire au 99m Tc

Cet examen permet d'étudier la fixation glandulaire de l'isotope, puis sa sécrétion dans la salive pendant les 60 minutes qui suivent son injection intraveineuse. Au cours du SGS, la fixation glandulaire est tardive et la sécrétion salivaire de l'isotope est retardée ou absente. Se: 96,4% - sp: faible

Obj 2: Poser le diagnostic de SGS à partir de données cliniques et le confirmer par des examens complémentaires.

Le diagnostic de Syndrome Sec (SS) est confirmé chez cette patiente

Quels sont les causes de SS qu’on peut évoquer chez elle?

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL SGS

� SS du sujet âgé

� Médicaments

� Sarcoïdose

� Amylose

� Infection VIH, VHC

� Hémochromatose

� Hyperlipoprotéinémies

-Atropine -AD imipraminiques (anafranil)

-IMAO -TOUS les NL -Morphiniques

-Antalgiques opiacés faibles* -Anti-arythmiques IA (rythmodan)

-Antihistaminiques anticholinergiques (atarax)

-Autres: BB*, α-, ICS

Obj 2: Poser le diagnostic de SGS à partir de données cliniques et le confirmer par des examens complémentaires.

Comment confirmer le SGS?

Confirmer le SGS

�Anomalies immunologiques de la maladie

�Présence d’infiltrat lymphoplasmocytaire

BGSA

BGSA

Glande salivaire accessoire

Acini séromuqueux Canal excréteur

Infiltrat interstitiel lymphoïde (1)

Syndrome de Goujerot-Sjögren

1

Infiltrat interstitiel lymphoïde (1)

et Ectasies canalaires (2)

Syndrome de Goujerot-Sjögren

2

1

BIOPSIE DES GLANDES SALIVAIRES ACCESSOIRES

Score de CHISHOLM ET MASON

(1 foyer = 50 cellules mononuclées)

� Stade 0: Glande normale � Stade 1: Discret infiltrat inflammatoire � Stade 2: < 1 foyer / 4 mm2 � Stade 3: 1 foyer / 4 mm2 � Stade 4: > 1 foyer / 4 mm2

Obj 4: Rechercher une localisation extraglandulaire en se basant sur des arguments cliniques et paracliniques.

Relevez dans l’observation les arguments cliniques et paracliniques

en faveur de l’existence d’atteintes extra-glandulaires

Comment les confirmer?

� Patiente, 60 ans � ATCD: HTA sous kerlone®

� HDM: � Polyarthralgies inflammatoires,

poignets, MCP, genoux, depuis 2 - 3 mois

� Myalgies diffuses � Asthénie

� Autres SF: � Sensation de sable dans les yeux

depuis un an � Sécheresse buccale � Paresthésies pieds � Dyspnée d’effort � Toux sèche récente � Raynaud depuis 4 mois

� Examen: � Température: 37°C � TA: 130/80 mmHg � Édentée, chicots � Langue sèche � Hypertrophie parotidienne

bilatérale (D>G) � Articulations libres � Achilléens abolis +

hypoesthésie en chaussettes

� Bandelette urinaire: RAS

CAS CLINIQUE

� BIOLOGIE: � VS: 76

� Fg: 5 g/l

� NFS: normale

� Créatinémie: 84 µmol/l

� Ionogramme: • K: 3,2

• Na: 140

• Cl: 105

� EPP: ↑gammaglobulinémie polyclonale (35 g/l)

� BILAN IMMUNOLOGIQUE: � AAN + (1/800)

� Anti-SSA ++

� Anti SSB ++

� FR +

� RX articulaires: normales

� RX THORAX: normale

� EMG: polyneuropathie axonale à prédominance sensitive MI

CAS CLINIQUE

MANIFESTATIONS EXTRAGLANDULAIRES � Appareil locomoteur

� Pulmonaire

� Rénale

� Neuropsychique

� Vasculaire

� Cardiaque

� Digestive

� Hématopoïétique

Manifestations extra-glandulaires

� Atteinte de l’appareil locomoteur* � Arthralgies (MCP, IPP, genoux)

� Polyarthrite non destructrice

� Myalgies

� Déficit musculaire discret

Atteinte pulmonaire*

� Pneumonie lymphocytaire interstitielle � Toux, dyspnée � EFR: SD restrictif � LBA: alvéolite lymphocytaire � TDM: images infiltratives bilatérales

� Fibrose interstitielle diffuse � EFR: SD restrictif � LBA: alvéolite à PNN ou PNE � TDM: images réticulaires ou réticulo-

nodulaires

Corticosensible

Peu ou pas Corticosensible

TDM: Atteinte pulmonaire interstitielle lymphoïde

TDM: Atteinte pulmonaire

interstitielle fibrosante

ATTEINTE RENALE

� TUBULOPATHIE++ � Mécanisme: infiltration lymphocytaire du tissu interstitiel

� ACIDOSE TUBULAIRE DISTALE*: hypokaliémie, néphrocalcinose

� Défaut de concentration des urines (hyposthénurie) � Acidose tubulaire proximale

� GLOMÉRULONÉPHRITE � GNMP � GNEM

ATTEINTE NEUROLOGIQUE

� CENTRALE � Localisations cérébrales: symptomatologie polymorphe

� Localisations médullaires (myélopathie chronique, myélite transverse…)

� Méningite

� PERIPHERIQUE � Neuropathie sensitive (V)

� Multinévrite* � Mononévrite � SD du canal carpien

Intérêt de l’IRM

Hypersignaux en T2 Intérêt de l’EMG

Atteinte neurologique centrale : IRM (séquence T2). Ces lésions démyélinisantes multifocales de la substance blanche sont comparables aux lésions de la sclérose en plaques. Les atteintes neurologiques centrales du SGS sont multiformes et leur nature et leur fréquence sont controversées.

ATTEINTE CARDIO-VASCULAIRE

Atteinte vasculaire

� Syndrome de Raynaud*

� Vascularite leucocytoclasique � Purpura

� Nodules

Atteinte cardiaque

� Péricardite

� CPC

Atteinte hématologique

� Splénomégalie

� Adénopathies

Atteinte digestive

� Apéristaltisme œsophage

� Gastrite atrophique

� Hépatomégalie

Obj 3: Identifiez les pathologies qui peuvent s’associer à un SGS

Y a-t-il suffisamment d’arguments

pour affirmer le caractère primitif du SGS chez cette patiente?

SGS SECONDAIRE

Connectivites / Vascularites

� PR

� LES � Sclérodermie � DM � Sharp � PAN

MAI

� CBP

� Hépatite chronique active

� Anomalies thyroïdiennes AI

� Biermer � AHAI � PTI

Compléter par un bilan thyroïdien et un bilan hépatique

Obj 5: Surveiller un malade atteint de SGS selon les paramètres cliniques et paracliniques.

Un an après, la patiente présente: - Une AEG

- Un amaigrissement - Une majoration de l’hypertrophie parotidienne G

Quelle complication évoquez-vous? Quels en sont les signes cliniques et biologiques prédictifs?

EVOLUTION

� Habituellement bénigne

� Rarement: atteinte viscérale grave

� Risque de vascularite (/cryoglobulinémie)

� Risque de lymphome

SGS et lymphome non hodgkinien

� Risque relatif de 44 � Localisations: diverses mais surtout salivaires, lacrymales, ganglionnaires et pulmonaires

� Histologie: lymphomes de la zone marginale � Lymphome muqueux de type MALT � Lymphome ganglionnaire monocytoïde de bas grade (mais possibilité de transformation en lymphome à grandes cellules)

Facteurs prédictifs de lymphome

FACTEURS CLINIQUES

� Hypertrophie parotidienne � Splénomégalie � Adénopathies

FACTEURS BIOLOGIQUES

� Apparition d’une Ig monoclonale (Ig M)

� Chaînes légères libres urines

� Effondrement taux IgM

� ↑ rapide taux β2-microglobuline

� Disparition Ac et FR

Surveillance étroite: -AEG

-Fièvre -Majoration hypertrophie parot -Apparition ou extension ADP

TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE DE LA XEROPHTALMIE

� SUBSTITUTS LACRYMAUX � Larmes artificielles � Gels lacrymaux

� Implant soluble de propyl cellulose (Lacrisert ® )

� Obturation des points lacrymaux inférieurs

TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE DE LA XEROSTOMIE

� RÈGLES HYGIÈNO-DIÉTÉTIQUES � Aliments semi-liquides ou liquides � Hygiène dentaire+++ � Suppression tabac et alcool

� Petits moyens: chewing-gum sans sucre… � Substituts salivaire en spray (Artisial®)

TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE DU SS SECRETAGOGUES

� PILOCARPINE � BROMHEXINE (Bisolvon®)

� Anetholtrithione (Sulfarlem®)

TRAITEMENT DES MANIFESTATIONS EXTRAGLANDULAIRES

� Polyarthrite: AINS, antalgiques, Plaquenil � Pneumonie interstitielle lymphoïde

Corticoïdes ± azathioprine � Vascularite du SNC:

Corticoïdes ± CPM ou AZA � Neuropathies périphériques

� Sensitive pure: Rivotril®, Laroxyl®, Lyrica � Motrice ou multinévrite: CT (0.5 à 1mg/kg/j) ± IS

� Néphropathie interstitielle lymphoïde: Corticoïdes ± IS

� Hypertrophie parotidienne: Corticoïdes (0.25 à 0.5 mg/kg/j) pendant 10 à 15

jours

DANS TOUS LES CAS

� Supprimer le tabagisme actif et passif � Soins dentaires (Fluor) � Pas de chewing-gum sucré � Traiter les mycoses buccales… � Pas de collyre corticoïde � Humidifier l’atmosphère… � Rassurer: bénignité de la maladie, pas de risque visuel

� Ecouter le malade

TRAITEMENT DES MANIFESTATIONS EXTRAGLANDULAIRES

� Polyarthrite: Plaquenil, AINS

� Pneumopathie interstitielle: Corticoïdes

� Néphropathie symptomatique: CT

� Atteinte neurologique centrale: CT + IS

� Atteinte neurologique périphérique

� Vascularite: corticoïdes + IS (CPM)

TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE DU SD SEC AGONISTES CHOLINERGIQUES

� Sérétagogues (salive > larmes) � Agonistes des récepteurs muscariniques � Principe: lever l’inhibition du fonctionnement

des glandes « restantes » par doses supra-physiologiques du médiateur neurologique agissant sur les récepteurs muscariniques des glandes exocrines

� Deux produits: � CHLORHYDRATE DE PILOCARPINE

(Salagen®) � CEVIMELINE (Evoxac®)

CHLORHYDRATE DE PILOCARPINE (Salagen®)

� 1 gel à 5 mg × 4 / jour (20 à 30 mg/j) � Amélioration xérostomie (60%) et

xérophtalmie (40%) [Vivino FB ET AL; Arch Int Med 1999;159:174-81]

� Effets indésirables ++ � Sueurs (50%) � Troubles de l’accomodation, palpitations,

troubles digestifsS � Cher!!!

CEVIMELINE (Evoxac®)

� Agoniste cholinergique plus spécifique du récepteur M3

� Mieux toléré que la Pilocarpine

� 90 mg/j (3 prises)

Petrone D et al. Arthritis Rheum 2002;46:748-54

TRAITEMENT DE FOND

� Hydroxychloroquine

� Méthotrexate

HYDROXYCHLOROQUINE

� Efficace dans études ouvertes

� Une seule étude randomisée contre placebo (19 malades): pas d’effets cliniques

� Indications: � Purpura vasculaire +

hypergammaglobulinémie

� Polyarthrite

� Polyarthralgies Kruize AA et al. Ann Rheum Dis 1993;52:360-4

METHOTREXATE

� Posologie de 10 à 15 mg/sem

� Indication: polyarthrite vraie et invalidante après échec du plaquenil®

� Nécessité d’une étude contrôlée

Traitements biologiques

� ANTI-TNF � Infliximab (Remicade ®): données

contradictoires (plutôt négatifs étude multicentrique contrôlée, randomisée de 103 cas

� Etanercept: 2 études négatives

� RITUXIMAB � Ac monoclonal chimérique anti-CD20

� Rationnel: inhibition des LB

� En cours d’essai mais bons résultats préliminaires

BIOLOGIE

� Anomalies hémogramme � Anémie de type inflammatoire � Leucopénie

� SIB � VS augmentée � Hypergammaglobulinémie polyclonale

� Anomalies immunologiques � Facteur rhumatoïde (55 à 75%) � AAN positifs: � Anti SSA (Ro): 30 – 60% � Anti-SSB (La): SS primitif++ � Cryoglobulinémie (20% des cas)

Circonstances de découverte

� Atteintes glandulaires dans la moitié des cas : � Xérophtalmie � Xérostomie � Augmentation du volume des glandes salivaires.

� Atteintes extraglandulaires dans 25% des cas : � Phénomène de Raynaud, arthralgies inflammatoires � Manifestations cutanées, neurologiques, pulmonaires,

rénales � Syndrome lymphoprolifératif

� Perturbations biologiques de découverte systématique : � Augmentation de la VS � Hyper γ globulinémie polyclonale � Cryoglobulinémie � Anémie, leucopénie � Présence d’auto-anticorps.

Manifestations glandulaires

� Elles sont la conséquence de l’infiltration cellulaire inflammatoire des glandes exocrines qui a pour terme évolutif une destruction des acini et des canalicules glandulaires.

� La xérophtlamie et la xérostomie constituent le syndrome sec

Manifestations glandulaires

� Atteinte oculaire (xérophtalmie)

� Atteinte salivaire (xérostomie)

� Autres glandes exocrines

Atteinte des autres glandes exocrines

� VAS: xérorhinie, gorge sèche

� Auditive: ↓ cérumen, ↓ acuité auditive

� VAI: trachéobronchites par ↓ sécrétions

� Cutanée: sécheresse cutanée

� Muqueuse génitale: sécheresse vaginale

� Atteintes digestives: � Oesophagite

� Gastrite atrophique

� Insuffisance pancréatique exocrine

Ac antiSSa Ac antiSSb

DIAGNOSTIC POSITIF

1. Affirmer le SS

2. Éliminer les autres causes de SS

3. Rechercher les arguments en faveur de la nature immunopathologique du SS:

� Association à une autre MAI

� Présence de manifestations extra-glandulaires

� Anomalies immunologiques de la maladie

� Présence d’infiltrat lymphoplasmocytaire

CRITERES EUROPEENS (se:93,5% - sp: 94%)

1.Signes subjectifs oculaires : 3 Items 2.Signes subjectifs salivaires : 3 Items 3.Signes objectifs d’atteinte oculaire: Test de Schirmer et/ou BUT et/ou RB positif(s) 4. Signes objectifs d’atteinte salivaire 5.Lésions histologiques (BGSA) Focus lymphocytaire ≥ 1 (Grade 3 ou 4 de Chisholm) 6. Autoanticorps Anticorps anti Ro/SSA ou La/SSB Dg de SS primitif si 4 critères /6, critères 5 et 6 obligatoires

Exclusion :

ATCD d’irradiation cervicale, VHC ou VIH,

Lymphome, sarcoïdose, G.V.H, médicaments anticholinergiques