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Thérapie ciblée cancers colorectaux. Mohamed GASMI AJGODIM 14 mai 2013. Le concept de cible Mécanismes impliqués dans l’oncogenèse. Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération Perte de contrôle du cycle cellulaire Perte des capacités de mort cellulaire programmée (apoptose) - PowerPoint PPT Presentation
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Thérapie cibléecancers colorectaux
Mohamed GASMIAJGODIM
14 mai 2013
Le concept de cibleMécanismes impliqués dans l’oncogenèse
• Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération
• Perte de contrôle du cycle cellulaire
• Perte des capacités de mort cellulaire programmée (apoptose)
• Acquisition du phénotype d’immortalité des lignées cellulaires
• Développement de capacités d’invasion et de métastase
• Mise en place d’une angiogenèse spécifique à la tumeur
Chimiothérapie : comment progresser
• En intensifiant les chimiothérapies actuelles– Augmenter la Dose Intensité de chaque drogue– Augmenter le nombre de drogues combinées
• En identifiant les mécanismes de résistance– Facteurs prédictifs de réponse à la CT
• En agissant sur les nouvelles cibles thérapeutiques
Différence entre « chimiothérapie »et « thérapie ciblée
• Chimiothérapie– cytotoxique, dont le mode d’action commun est l’inhibition de
la prolifération cellulaire par le blocage de la division cellulaire– Non spécifique de la cellule tumorale– Efficacité = différentiel cellules tissus sains et cellules
tumorales• Thérapie ciblée
– Cible thérapeutique une ou plusieurs voies biologiques fortement impliquées dans l’oncogenèse.
Thérapies cibléesClassification
• En fonction de la cible thérapeutique :– VEGF et VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor)– HER1 (Human Epidermal growth factor Receptor-1) ou EGFR
(Epidermal Growth Factor Receptor)– HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor-2) ou (erbB-2)
• Puis en fonction de la nature de la molécule :– Anticorps monoclonaux (-mab)– Inhibiteurs des Tyrosine Kinases couplées aux récepteurs (-tinib)– Récepteur soluble (-ercept)
Les différents typesd’Ac monoclonal de synthèse
Anticorps 100% murin. Suffixe « omab »Ex : Muromomab, Ac anti CD3 initialement utilisé contre le rejet de greffe
Anticorps chimérique : 30% murin – 70% humain (Fragments constants des chaines lourdes et légères). Suffixe « ximab » Ex : Cetuximab, infliximab
Anticorps humanisé : 10% murin (parties hypervariables des chaines lourdes et légères) - 90% humain. Suffixe « zumab » Ex : Bevacizumab, trastuzumab.
Anticorps 100% humain. Suffixe « mumab »Ex : Panitumumab, Adalimumab
Implications de l’EGFR
• Récepteur du facteur de croissance épidermique
• Exprimé dans de nombreuses tumeurs solides (CCR > 80 % )
• Mitogène potentiel puissant
• Activation : rôle dans la progression tumorale
• Associé à un mauvais pronostic et une moindre réponse à la CT
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)
Thérapies ciblées Anti-EGFR
Thérapies ciblées Anti-EGFR
Objectif : Bloquer le signal- neutraliser le récepteur(Anticorps monoclonaux)
- bloquer la propagation du signal à partir du récepteur(Inhibiteurs de Tyrosine Kinase)
CetuximabPanitumumab
ErlotinibGefitinib
Thérapies ciblées Anti-EGFR
• Anticorps Anti-EGFR :– Cetuximab (Erbitux®, Merck KGaA)– Panitumumab (Vectibix®, Amgen)
• Inhibiteurs de Tyrosine Kinase :– Erlotinib (Tarceva®, Roche)– Gefitinib (Iressa®, AstraZeneca)
Cetuximab
Qu’est ce que Kras ?
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 20 40 60 80 100Semaines
p = 0.0001
Survie sans progressionn=88 pts
M NM
Mois
p=0.026
Survie globalen=88 pts
M NM
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 10 20 30
Surv
ival
pro
babi
lity
Surv
ival
pro
babi
lity
Statut KRAS Médiane SSP (95% CI) Médiane SG (95% CI)
KRAS mutéKRAS non muté
10,1 semaines (8-16)31,4 semaines (19,4-36)
10,1 mois (5,1-13)14,3 mois (9,4-20)
Lièvre et al. J Clin Oncol 2008; 26: 374-9
Mutations KRAS et réponse au Cetuximab
Folfiri ± Erbitux : CRYSTAL
CCRm L1EGFR +
Groupe A: Erbitux + FOLFIRI
Erbitux: Dose de charge: 400mg/m²
Doses hebdo suivantes:250 mg/m²
Groupe B: FOLFIRI
Irinotécan 180 mg/m²5FU 400 puis 2400 mg/m² IVP 46h
+ Ac FoliniqueToutes les 2 semaines
Critère principal: survie sans progressionPopulation : 1198 patients analysés
R
Phase III internationale évaluant l’efficacité et la tolérance de l’association Erbitux+Folfiri vs Folfiri en 1ère ligne de traitement du CCRm
1217 patients inclus entre octobre 2004 et août 2005
Van Cutsem et al. N Engl J Med 2009;360:1408-17
Analyse du statut Kras :1063 patients / 1198 ( 89 %)
37%
63%
ESMO 2009
ESMO 2009
CRYSTALTolérance (effets secondaires de grades 3-4)
KRAS non muté
Effets indésirables
FOLFIRI
(n=176)%
ERBITUX + FOLFIRI(n=173)
%
TousNeutropénie
50.616.5
78.025.4
– Neutropénie fébrile Diarrhées
0.69.1
0.617.3
Vomissements 2.8 4.6Fatigue 4.5 2.3Rash acnéïforme 0 16.2Réactions liées à la perfusion
0 1.7
Van Cutsem et al. N Engl J Med 2009;360:1408-17
KRAS non muté
Effets indésirables
FOLFIRI
(n=176)%
ERBITUX + FOLFIRI(n=173)
%
TousNeutropénie
50.616.5
78.025.4
– Neutropénie fébrile Diarrhées
0.69.1
0.617.3
Vomissements 2.8 4.6Fatigue 4.5 2.3Rash acnéïforme 0 16.2Réactions liées à la perfusion
0 1.7
Van Cutsem et al. N Engl J Med 2009;360:1408-17
CRYSTALTolérance (effets secondaires de grades 3-4)
KRAS non muté
Effets indésirables
FOLFIRI
(n=176)%
ERBITUX + FOLFIRI(n=173)
%
TousNeutropénie
50.616.5
78.025.4
– Neutropénie fébrile Diarrhées
0.69.1
0.617.3
Vomissements 2.8 4.6Fatigue 4.5 2.3Rash acnéïforme 0 16.2Réactions liées à la perfusion
0 1.7
Van Cutsem et al. N Engl J Med 2009;360:1408-17
CRYSTALTolérance (effets secondaires de grades 3-4)
CCRm L1EGFR +
Groupe A: Erbitux + FOLFOX
Erbitux: Dose de charge: 400mg/m²
Doses hebdo suivantes:250 mg/m²
Groupe B: FOLFOXOxaliplatine 85 mg/m²
5FU 400mg/m² bolus puis 600 mg/m² perfusion continue en 22h (J1 et J2) Ac Folinique
(200mg/m² J1 et J2)Toutes les 2 semaines
Critère principal: réponse objective
R
Phase II multicentrique européenne évaluant l’efficacité et la tolérance de l’association Erbitux+Folfox vs Folfox en 1ère ligne de traitement du CCRm337 patients inclus entre juillet 2005 et mars 2006
Folfox ± Erbitux : OPUS
Bokemeyer, et al. J Clin Oncol 2009;26:663-71
43 %
57%
315 patients / 337 ( 93,4 %)
Analyse du statut Kras :
ESMO 2009
ESMO 2009
ESMO 2009
OPUS Tolérance (effets secondaires de grades 3-4)
KRAS wild-type
Effets indésirables, %
FOLFOX
(n=73)
ERBITUX+ FOLFOX
(n=61)
Tous
Neutropénie – Neutropénie fébrile
63.0%
32.9%1.4%
83.6%
41.0%0%
Diarrhées 5.5% 11.5%Neuropathie sensorielle périphérique
8.2% 4.9%
Rash acnéïforme 0% 14.8%Réactions liées à la perfusion 0% 1.4%
Bokemeyer, et al. J Clin Oncol 2009;26:663-71
KRAS wild-type
Effets indésirables, %
FOLFOX
(n=73)
ERBITUX+ FOLFOX
(n=61)
Tous
Neutropénie – Neutropénie fébrile
63.0%
32.9%1.4%
83.6%
41.0%0%
Diarrhées 5.5% 11.5%Neuropathie sensorielle périphérique
8.2% 4.9%
Rash acnéïforme 0% 14.8%Réactions liées à la perfusion 0% 1.4%
Bokemeyer, et al. J Clin Oncol 2009;26:663-71
OPUS Tolérance (effets secondaires de grades 3-4)
KRAS wild-type
Effets indésirables, %
FOLFOX
(n=73)
ERBITUX+ FOLFOX
(n=61)
Tous
Neutropénie – Neutropénie fébrile
63.0%
32.9%1.4%
83.6%
41.0%0%
Diarrhées 5.5% 11.5%Neuropathie sensorielle périphérique
8.2% 4.9%
Rash acnéïforme 0% 14.8%Réactions liées à la perfusion 0% 1.4%
Bokemeyer, et al. J Clin Oncol 2009;26:663-71
OPUS Tolérance (effets secondaires de grades 3-4)
Panitumumab
Objectif principal : SSP selon le statut KRAS Objectifs secondaires : SG, taux de RO, durée de réponse,
temps jusqu’à réponse, tolérance Population de l’étude
étude initialement prévue chez tous les patients amendée pour une analyse selon le statut KRAS statut KRAS déterminé chez 93 % des patients
FOLFOX4 2 semaines
FOLFOX4+ panitumumab
2 semaines
RL1 CCRm (n = 1 183)
ASCO GI 2010 - D’après Siena S et al., abstract 283 actualisé
Panitumumab en 1ère ligne : étude PRIME
Survie sans progression en fonction du statut KRAS
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
KRAS sauvage
Pour
cent
age
Mois
Panitumumab + FOLFOX4
FOLFOX4
HR = 0,80 (IC95 : 0,66-0,97)p = 0,02
199 (61)
215 (65)
9,6 (9,2-11,1)
8,0 (7,5-9,3)
Événementsn (%)
Médiane(IC95) mois
ASCO GI 2010 - D’après Siena S et al., abstract 283 actualisé
Panitumumab en 1ère ligne : étude PRIME
Survie sans progression en fonction du statut KRAS
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
KRAS sauvage KRAS muté
Pour
cent
age
Mois 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Panitumumab + FOLFOX4
FOLFOX4
HR = 0,80 (IC95 : 0,66-0,97)p = 0,02
199 (61)
215 (65)
9,6 (9,2-11,1)
8,0 (7,5-9,3)
Événementsn (%)
Médiane(IC95) mois
Panitumumab + FOLFOX4
FOLFOX4
HR = 1,29 (IC95 : 1,04-1,62)p = 0,02
167 (76)
157 (72)
7,3 (6,3-8,0)
8,8 (7,7-9,4)
Événementsn (%)
Médiane(IC95) mois
ASCO GI 2010 - D’après Siena S et al., abstract 283 actualisé
Panitumumab en 1ère ligne : étude PRIME
Survie globale en fonction du statut KRAS
0
20
40
60
80
100
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Mois
Panitumumab + FOLFOX4
FOLFOX4
HR = 0,83 (IC95 : 0,67-1,02)p = 0,07
165 (51)
190 (57)
23,9 (20,3-28,3)
19,7 (17,6-22,6)
Événementsn (%)
Médiane(IC95) mois
ASCO GI 2010 - D’après Siena S et al., abstract 283 actualisé
KRAS sauvage
Pour
cent
age
Panitumumab en 1ère ligne : étude PRIME
Survie globale en fonction du statut KRAS
0
20
40
60
80
100
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Mois 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
Panitumumab + FOLFOX4
FOLFOX4
HR = 0,83 (IC95 : 0,67-1,02)p = 0,07
165 (51)
190 (57)
23,9 (20,3-28,3)
19,7 (17,6-22,6)
Événementsn (%)
Médiane(IC95) mois
Panitumumab + FOLFOX4
FOLFOX4
HR = 1,24 (IC95 : 0,98-1,57)p = 0,07
152 (69)
142 (65)
15,5 (13,1-17,6)
19,3 (16,5-21,8)
Événementsn (%)
Médiane(IC95) mois
ASCO GI 2010 - D’après Siena S et al., abstract 283 actualisé
KRAS sauvage KRAS muté
Pour
cent
age
Panitumumab en 1ère ligne : étude PRIME
KRAS sauvage KRAS muté
Panitumumab + FOLFOX4
(n = 322)
FOLFOX4 (n = 327)
Panitumumab + FOLFOX4
(n = 217)
FOLFOX4(n = 218)
Patients avec au moins 1 effet 84 69 80 73
Toxicité cutanée 36 2 30 1
Neutropénie 42 41 37 47
Diarrhées 18 9 20 10
Toxicité neurologique 16 16 17 17
Stomatite 9 1 6 3
Hypomagnésémie 6 < 1 6 < 1
Paronychies 3 0 2 0
Embolie pulmonaire 3 2 3 4
Neutropénie fébrile 2 2 3 3
Réaction post-injection (panitumumab) < 1 - < 1 -
Décès liés à la toxicité 5 6 8 3
Effets indésirables de grades 3 et 4
ASCO GI 2010 - D’après Siena S et al., abstract 283 actualisé
Panitumumab en 1ère ligne : étude PRIME
KRAS sauvage KRAS muté
Panitumumab + FOLFOX4
(n = 322)
FOLFOX4 (n = 327)
Panitumumab + FOLFOX4
(n = 217)
FOLFOX4(n = 218)
Patients avec au moins 1 effet 84 69 80 73
Toxicité cutanée 36 2 30 1
Neutropénie 42 41 37 47
Diarrhées 18 9 20 10
Toxicité neurologique 16 16 17 17
Stomatite 9 1 6 3
Hypomagnésémie 6 < 1 6 < 1
Paronychies 3 0 2 0
Embolie pulmonaire 3 2 3 4
Neutropénie fébrile 2 2 3 3
Réaction post-injection (panitumumab) < 1 - < 1 -
Décès liés à la toxicité 5 6 8 3
Effets indésirables de grades 3 et 4
ASCO GI 2010 - D’après Siena S et al., abstract 283 actualisé
Panitumumab en 1ère ligne : étude PRIME
KRAS sauvage KRAS muté
Panitumumab + FOLFOX4
(n = 322)
FOLFOX4 (n = 327)
Panitumumab + FOLFOX4
(n = 217)
FOLFOX4(n = 218)
Patients avec au moins 1 effet 84 69 80 73
Toxicité cutanée 36 2 30 1
Neutropénie 42 41 37 47
Diarrhées 18 9 20 10
Toxicité neurologique 16 16 17 17
Stomatite 9 1 6 3
Hypomagnésémie 6 < 1 6 < 1
Paronychies 3 0 2 0
Embolie pulmonaire 3 2 3 4
Neutropénie fébrile 2 2 3 3
Réaction post-injection (panitumumab) < 1 - < 1 -
Décès liés à la toxicité 5 6 8 3
Effets indésirables de grades 3 et 4
ASCO GI 2010 - D’après Siena S et al., abstract 283 actualisé
Panitumumab en 1ère ligne : étude PRIME
Angiogenèse
• Angiogenèse : développement de nouveaux vaisseaux à partir d’un réseau vasculaire préexistant
• Hypothèse centrale – toute augmentation dans la taille de la tumeur doit être précédé par une augmentation de l’apport vasculaire. C’est la tumeur qui stimule la croissance de néo vaisseaux
Angiogenèse et croissance tumorale
Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25
Transduction du signal VEGF et ses effetspour la cellule endothéliale
Shibuya M. Cell Struct Funct 2001;26:25–35
Thérapie cibléesAntiangiogéniques (« anti-VEGF »)
AnticorpsAnti-VEGF
Récepteurssolubles
Inhibiteurs deTyrosine Kinase
VEGF
VEGFR
Objectif : Bloquer le signal- en neutralisant le facteur de croissance(Anticorps monoclonal, Récepteur soluble)
- en bloquant la propagation du signal à partir du récepteur(Inhibiteurs de Tyrosine Kinase)
Thérapie cibléesAntiangiogéniques (« anti-VEGF »)
• Anticorps Anti-VEGF :– Bevacizumab (Avastin®, Roche)
• Inhibiteurs de Tyrosine Kinase :– Sunitinib (Sutent®, Pfizer)– Sorafenib (Nexavar®, Bayer)
• Récepteur soluble :– Aflibercept (VEGF-Trap, Sanofi-Aventis)
Bevacizumab
Bevacizumab en 1ère ligne
méthodologie
• Étude de phase III, multicentrique, randomisée.
• 813 patients CCRM non résécables,
• 2 bras : IFL + placebo IFL + bevacizumab
IFL =bolus 5-FU 500mg/m2
acide folinique 20mg/m2
irinotecan 125mg/m2
donnés 4/6 semainesHurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Bevacizumab en 1ère ligne
méthodologierésultats
• Étude de phase III, multicentrique, randomisée.
• 813 patients CCRM non résécables,
• 2 bras : IFL + placebo IFL + bevacizumab
Critère IFL + placebo
IFL + bevacizumab
p
Survie globale (mois)
Hasard ratio de décès
15,6 20,3
0,66
<0,001
Taux de survie à 1 an (%) 63,4 74,3 <0,001
Survie sans progression (mois)Hasard ratio de progression
6,2 10,6
0,54
<0,001
Taux de réponse globale (%)Réponse complèteRéponse partielle
34,82,2
32,6
44,83,741
0,004
Durée médiane de réponse (mois)Hasard ratio de récidive
7,1 10,4
0,62
0,001IFL =bolus 5-FU 500mg/m2
acide folinique 20mg/m2
irinotecan 125mg/m2
donnés 4/6 semainesHurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Prob
abili
té d
’êtr
e sa
ns p
rogr
essi
on
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0 10 20 30
IFL + bevacizumabIFL + placebo
Médiane survie sans progression (mois)IFL + placebo: 6,24 (95% CI: 5,59–7,66)IFL + bevacizumab: 10,55 (95% CI: 9,03–11,04)HR = 0,54 (95% CI: 0,45–0,66) p<0,00001
Survie sans progression (mois)
6,2 10,6
BEVACIZUMAB - CANCER COLORECTAL METASTATIQUE
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Prob
abili
té d
e su
rvie
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0 10 20 30 40Survie (mois)
IFL + bevacizumabIFL + placebo
Survie médiane (mois)IFL + bevacizumab: 20,3 (95% CI: 18,46–24,18)IFL + placebo: 15,6 (95% CI: 14,29–16,99) vsHazard ratio (HR) = 0,66 (95% CI: 0,54–0,81)p=0,00003
CI = confidence interval
15,6 20,3
BEVACIZUMAB - CANCER COLORECTAL METASTATIQUE
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Effets secondairesIFL + placebo(n = 397) %
IFL + bevacizumab(n = 393) %
Tout effet secondaire grade III ou IV 74 84,9
Conduisant à une hospitalisation 39,6 44,9
Conduisant à l’arrêt traitement 7,1 8,4
Conduisant au décès 2,8 2,6
Leucopénie grade III ou IV 31,1 37
Diarrhée grade III ou IV 24,7 32,4
HTAGrade III
8,32,8
22,411
Thrombophlébite profonde 6,3 8,9
Hémorragie grade III ou IV 2,5 3,1
Protéinurie 21,7 26,5Perforation gastrointestinale 0 1,5
Perforation gastrointestinale (GI)
*Récupération, resté dans l’étude†Décédé
• Bras IFL + bevacizumab– Pneumopéritoine sur ASP ne nécessitant pas de chirurgie *– Ulcère gastrique perforé *– Perforation colique associée à une carcinose *– Perforation colique associée à un abcès abdominal †
– Occlusion du grêle, abcès et perforation du côlon transverse – Occlusion du grêle, nécrose iléale et perforation
IFL + placebo (n=397) IFL + bevacizumab (n=393)
Toutes perforations GI 0 1,5%
Les perforations gastro-intestinales, bien que peu fréquentes nécessitent une surveillance spécifique
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Tolérance globale
*p<0.01 vs placebo
IFL + placebo(n=397)
IFL + bevacizumab(n=393)
G3/4 74.0 84.9*
Arrêt du Traitement 7.1 8.4
Décès à 60 jours 4.9 3.0
Patients (%)
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
K ras et bevacizumab
Hurwitz, et al. The Oncologist 2009;14:22–28
Aucune influence du statut Kras sur l’efficacité du bevacizumab en terme de SSP
K ras et bevacizumab
Aucune influence du statut Kras sur l’efficacité du bevacizumab en terme de SG
Hurwitz, et al. The Oncologist 2009;14:22–28
Oxaliplatine + bevacizumab
• Association efficace :– SSP : schéma à base d’oxaliplatine + bevacizumab = 9,4 mois
(vs 8 mois sans bevacizumab)
– Folfox : médiane SG 21 à 26 mois– Xelox : médiane SG 24,6 mois
• Profil de tolérance semblable à l’IFL + bevacizumab(HTA, protéinurie, hémorragie, thrombose)
Saltz et al, JCO 2008; 26:2013-19Hochster et al, JCO 2008;26:3523-29
755 patients 1ère ligne CCR M+
Bras A : capecitabine + oxaliplatin + bevacizumab : 378 patients
Bras B : capecitabine + oxaliplatin + bevacizumab + cetuximab : 377 patients
Tol et al, N Engl J Med 2009;360:563-72
bevacizumab bevacizumab+ cetuximab
Médiane SSP 10,7 mois 9,4 mois p=0,01
Médiane SG 20,3 mois 19,4 mois p=0,16
bevacizumab+cetuximab
Efficacité des thérapies ciblées1ère ligne CCR métastatiques
Folfiri + cetuximab n
= 316CRYSTAL
Folfox + cetuximab n
= 82OPUS
Folfox4 + panitumumab(n = 325)
IFL + bevacizumab
n = 813
Folfox ou Xelox + bevacizumab
n = 699
Folfox + bevacizumab
n = 71 TREE
SSP médiane mois
9,9 8,3 9,6 10,6 9,4 9,9
SG médiane mois
23,5 22,8 23,9 20,3 21,3 26,1
Étude AVF2107g (1ère ligne) Étude E3200 (2ème ligne)
Bevacizumab : CCRm en 1ère et 2ème ligne
1. Hurwitz et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-42.2. Giantonio et al. J Clin Oncol 2007;25:1539-44.
Le VEGF est exprimé tout au long du cycle de vie tumorale
VEGF VEGF
bFGF
TGF1
VEGF
bFGF
TGF1
PlGF
VEGF
bFGF
TGF1
PlGF
PD-ECGF
Pléïotrophine
VEGF
bFGF
TGF1
PlGF
PD-ECGF
Croissance tumorale
PlGF = placental growth factorRelf et al. Cancer Res 1997;57:963DeVita et al (eds). Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. 2005
Blocage continu de l’angiogenèse Validation du concept
• Étude TML (ML18147) – Étude randomisée de phase III
– Évaluation du bevacizumab en 2ème ligne associé à une chimiothérapie standard de 2ème ligne
– Après progression, sous l’association du bevacizumab à une chimiothérapie standard de 1ère ligne
Bennouna et al, Lancet Oncol 2013; 14: 29–37
Étude TML : Design (phase III)
BEV + CT L1 standard (oxaliplatine ou irinotecan)
(n=820)
Randomisation 1:1
CT L2 standard (oxaliplatine ou irinotecan)
jusqu’à progression
BEV (2,5 mg/kg/sem) + CT L2 standard (oxaliplatine
ou irinotecan) jusqu’à progression
PD
Switch de CT:Oxaliplatine → IrinotecanIrinotecan → Oxaliplatine
Critères d’exclusion• PFS < 3 mois• Dernière administration de bevacizumab > 3 mois• Exposition au bevacizumab < 3 mois en L1
Critères de jugement•Principal : SG à partir de la randomisation•Secondaires : survie sans progression (SSP), taux de réponse (RO),
tolérance
Facteurs de stratification
• CT en L1 (oxaliplatine ou irinotecan)• SSP en 1ère ligne (≤ 9 mois, > 9 mois)• Délai depuis la dernière administration de BEV (≤ 42 jours, > 42 jours)• Index de performance ECOG à l’inclusion (0/1, 2)
Bennouna et al, Lancet Oncol 2013; 14: 29–37
CT 410 293 162 51 24 7 3 2 0BEV + CT 409 328 188 64 29 13 4 1 0
SG e
stim
ée
Temps (mois)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 6 12 18 24 30 36 42 48
CT (n=410)BEV + CT (n=409)
9,8 mois 11,2 mois
HR (sans stratificationa): 0,81 (IC 95% : 0,69–0,94)p=0,0062 (log-rank test)
HR (avec stratificationb): 0,83 (IC 95% : 0,71–0,97)p=0,0211 (log-rank test)
Suivi médian : CT=9,6 mois (0–45,5); BEV + CT= 11,1 mois (0,3–44,0)
aMéthode analyse principale; bStratifiée par 1L de CT (à base d’oxaliplatine, à base d’irinotecan), PFS en 1L (≤9 mois, >9 mois), durée depuis dernière dose de beva (≤42 jours, >42 jours), ECOG-PS à baseline (0, ≥1)
Étude TML : Résultat principal - Survie Globale (ITT)
aMéthode analyse principale; bStratifiée par 1L de CT (à base d’oxaliplatine, à base d’irinotecan), PFS en 1L (≤9 mois, >9 mois), durée depuis dernière dose de beva (≤42 jours, >42 jours), ECOG-PS à baseline (0, ≥1)
Bennouna et al, Lancet Oncol 2013; 14: 29–37
Étude TML : Analyse en sous-groupe de la Survie globale
Population ITT
Catégorie Sous-groupe n HR (95% CI)Tous Tous 819 0.81 (0.69–0.94) Population de patient AIO 260 0.86 (0.67–1.11)
ML18147 559 0.78 (0.64–0.94) Genre Femme 294 0.99 (0.77–1.28)
Homme 525 0.73 (0.60–0.88) Age <65 ans 458 0.79 (0.65–0.98)
≥65 ans 361 0.83 (0.66–1.04) ECOG performance status 0 357 0.74 (0.59–0.94)
≥1 458 0.87 (0.71–1.06) PFS en première ligne ≤9 mois 449 0.89 (0.73–1.09)
>9 mois 369 0.73 (0.58–0.92) CT en première ligne à base d’Oxaliplatine 343 0.79 (0.62–1.00)
à base d’Irinotecan 476 0.82 (0.67–1.00) Tps depuis dernière dose de beva ≤42 jours 630 0.82 (0.69–0.97)
>42 jours 189 0.76 (0.55–1.06) Métastases uniquement hépatiques Non 592 0.81 (0.67–0.97)
Oui 226 0.79 (0.59–1.05)Nombre d’organes avec métastases
1 307 0.83 (0.64–1.08)>1 511 0.77 (0.64–0.94)
HR 0 1 2
En faveur du bevacizumab + CT En faveur de la CT seule
Bennouna et al, Lancet Oncol 2013; 14: 29–37
Étude TML : Survie sans Progression (ITT)
No. à risqueCT 410 119 20 6 4 0 0 0BEV + CT 409 189 45 12 5 2 2 0
SSP
estim
ée
Temps (mois)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 6 12 18 24 30 36 42
CT (n=410)BEV + CT (n=409)
4,1 mois 5,7 mois
HR (sans stratification): 0,68 (95% IC:0,59-0,78) p<0.0001 (log-rank test)
HR (avec stratification): 0,67 (95% IC: 0,58–0,78)p<0,0001 (log-rank test)
Bennouna et al, Lancet Oncol 2013; 14: 29–37
Étude TML : Taux de réponse
CT(n=406)
BEV + CT(n=404) p
Réponse objective (%) 3,9 5,4 0,43
Réponse Complète (%) < 1 < 1
Réponse Partielle (%) 3 5
Maladie stable (%) 50 63
Contrôle tumoral (%) 54 68 < 0,001
Bennouna et al, Lancet Oncol 2013; 14: 29–37
Étude TML : Evénements indésirables d’intérêt particulier
Patients, %
CT(n=409)
BEV + CT(n=401)
Tous grades Grade 3–5 Tous grades Grade 3–5
EI d’intérêt particulier pour le BEV 21 6 41 12
Hypertension 7 1 12 2
Protéinurie 1 – 5 <1
Saignement / hémorragie 9 < 1 26 2
Abcès et fistule – – 1 < 1
Perforation GI < 1 < 1 3 2
Insuffisance cardiaque congestive < 1 < 1 < 1 –
ETV 4 3 6 5
ETA 1 < 1 < 1 < 1
Complication cicatrisation des plaies < 1 < 1 1 < 1
SLRP – – – –ETA: événement thromboembolique artériel ; ETV: événement thromboembolique veineux
Bennouna et al, Lancet Oncol 2013; 14: 29–37
Étude TML : Traitements ultérieurs (au-delà de la L2)
Traitements reçus, % CT(n=409)
BEV + CT(n=401)
≥ 1 traitement au-delà de la 2L 67,7 68,6
Traitements ultérieurs :•Bevacizumab•Anti-EGFR•Autre
12,241,350,4
11,539,254,9
Bennouna et al, Lancet Oncol 2013; 14: 29–37
Aflibercept
Aflibercept
• Bloque l’activité du VEGFA, VEGFB, PlGF• (bevacizumab : bloque VEGFA)
• Bloque la croissance tumorale in vivo
• Puissante action antiangiogénique
Étude VELOUR : aflibercept (L2)Design
Critère principal : Survie Globale
Aflibercept 4 mg/kg + FOLFIRI(n=612)
Placebo +FOLFIRI(n=614)
R
CCRm non résécables après échec
CT oxaliplatine(n=1226)
Van Cutsem et al, J Clin Oncol 2012 30:3499-3506
Étude VELOUR : aflibercept (L2)Résultat principal
1.0
Surv
ie g
loab
le
0.0
0 3 15 39
Temps (mois)
3633306 9 12 18 21 24 27
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
HR : 0,817 [IC 95.34% , 0,713-0,937]p=0,0032
Aflibercept + FOLFIRI
Placebo + FOLFIRISG Médiane
12,06 mois
SG Médiane
13,50 mois
Van Cutsem et al, J Clin Oncol 2012 30:3499-3506
Traitement antérieur avec bevacizumab FOLFIRI + placebo(n=614)
FOLFIRI + aflibercept(n=612)
Oui 187 (30,5%) 186 (30,4%)
Étude VELOUR : phase III FOLFIRI avec ou sans aflibercept en 2ème ligne
Test d’interaction (p=0,69) Test d’interaction (p=0,72)
Patients prétraités par bevacizumab (n=373)
Van Cutsem et al, J Clin Oncol 2012 30:3499-3506
De la preuve du concept du blocage continude l’angiogenèse…
PD1 PD2
Essais randomisés terminés:• mCRC1–3
• aNSCLC4,5
• mBC6–8
• mRCC9,10
• aOC11,12
• Hypothèses après BRiTE13 et ARIES14
• Confirmation par TML ML18147• Etudes TML en cours (sein, poumon)• Planifiée dans le Glioblastome et l’Ovaire
1. Hurwitz, et al. NEJM 20042. Saltz, et al. JCO 20083. Giantonio, et al. JCO 20074. 4. Sandler, et al. NEJM 20065. 5. Reck, et al. JCO 2009 6. Gray, et al. JCO 20097. Miles, et al. JCO 2010
Bevacizumab
Chimiothérapie A
Bevacizumab
Chimiothérapie B
1L2LResistance
à la chimiothérapie A
La progression indiquerait la résistance à la CT et non au bevacizumabContinuer le bevacizumab et switcher la CT améliore la SG
8. Robert, et al. JCO 20119. Escudier, et al. Lancet 2007 10. Rini, et al. JCO 200811. Burger, et al. ASCO 201012. Perren, et al. NEJM 201113. Grothey, et al. JCO 200814. Cohn, et al. ASCO 2010
… à une stratégie multiligne
*Switch:Oxaliplatin → IrinotecanIrinotecan → Oxaliplatin
1L
2L
Thérapie ciblée + CT
PD
Thérapie ciblée + CT
3L “Salvage therapy”
PD
Stratégie « classique »
1L
2L
Bevacizumab + CT
PD
Bevacizumab + CT*
3L
PD
Thérapie ciblée + CT
PD
PD
“Salvage therapy”4L
Stratégie multiligne
Conclusion
Amélioration significative de la survie globale des patients avec CCRm traités par bevacizumab En L1, chez les patients naïfs de bevacizumab en L2, et désormais au-delà de la
progression
Validation du concept du blocage continu de l’angiogénèse La progression tumorale serait liée à une chimiorésistance plutôt qu’à une
résistance au bevacizumab
Simplification de la stratégie thérapeutique Utilisation du bevacizumab dès les premières lignes de traitement permettant de
réserver les autres options thérapeutiques pour les lignes ultérieures
Regorafenib
• Il n’y a actuellement pas de traitement standard chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique en échec thérapeutique après 5FU, oxaliplatine, irinotecan, bevacizumab et anti-EGFR
• Regorafenib : nouvel agent anti-angiogénique, se différencie du bevacizumab par :– Ses cibles moléculaires et voies de signalisation (Le Regorafenib est un
inhibiteur multiple de tyrosines kinases impliquant VEGFR 1-3, PDGF, Kit, FGFR, Tie2…
– Son mécanisme d’action : inhibiteur de tyrosine kinase– Son mode d’administration : oral
Regorafenib : survie sans progression
• Le bénéfice observé en termes de survie sans progression est statistiquement significatif
Grothey et al, Lancet 2013; 381: 303–12
Regorafenib : survie globale
• Le bénéfice observé en termes de survie globale est statistiquement significatif
• Cela représente une réduction du risque de décès de 23%
Grothey et al, Lancet 2013; 381: 303–12
Regorafenib : tolérance
• Les toxicités de grade 3 ou 4 les plus fréquentes sont :syndrome main-pied, fatigue, HTA, diarrhée et rash cutané
• 8% des patients ont dû arrêter le traitement précocement pour toxicité dans le bras regorafenib, contre 1% dans le bras placebo
Grothey et al, Lancet 2013; 381: 303–12
conclusion
• Vraie révolution
• Traitement ciblé ne veut pas dire gage d’efficacité
• Il faut à l’avenir mieux « cibler » (= définir) les patients pouvant en bénéficier
• Profil de toxicité propre
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