TRAITEMENT DES VASCULARITES ASSOCIÉES AUX … · D Jayne for the EUVAS group. New Engl J Med July...

TRAITEMENT DES VASCULARITES

ASSOCIÉES AUX ANCA

Loïc Guillevin

Hôpital Cochin,

Université Paris –René Descartes

Club des Jeunes Néphrologues

Aix-en-Provence, 15 mars 2013

Les résultats des essais thérapeutiques présentés ont été soutenus par des institutions publiques et non sponsorisés par l’industrie pharmaceutique (à l’exception des médicaments)

Déclaration d’intérêts: Membre du Comité Scientifique du register AIR (Roche), du comité scientifique de CSL Behring. Conférences invitées soutenues par les laboratoires LFB, CSL, Roche, Actélion.

Vasculitis Clinical Research Consortium

CHAPEL HILL NOMENCLATURE

LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL

Gros calibre (large vessels) Aorte et ses branches principales, toute taille d’artères peut répondre à la définition

DÉFINITIONS

LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL

Moyen calibre Principales artères viscérales et leurs brianches principales

DÉFINITIONS

LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL

Petit calibre (small vessels) petites artères intraparenchymateuses, artérioles, capillaires et veinules. Des artères de moyen calibre et des veines peuvent être concernées

DÉFINITIONS

LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL

Vascularite associée aux ANCA Tous les patients n’ont pas nécessairement un test positif. Lorsque le test est positif, un préfixe indiquant la réactivité doit être mentionnée: PR3-ANCA etc…

DÉFINITIONS

LES NOUVEAUTES DE CHAPEL HILL

OBJECTIFS DU

TRAITEMENT DES

VASCULARITES

Efficacité rapide Bonne tolérance Guérir plus qu’obtenir une rémission

TRAITEMENT DES VASCULARITES

Glomérulonéphrites extra-capillaires

Prolifération extra-capillaire

Extracapillary proliferation

Capsular rupture

Extracapillary proliferation

Extracapillary proliferation

Fibrine

LES TRAITEMENTS

DOIVENT ÊTRE

ADAPTÉS A LA

SÉVÉRITÉ

Symptômes qui aggravent le pronostic

Age > 60

Créatinine > 150 mmol /l

Atteinte digestive

Atteinte cardiaque

Symptôme qui améliore le pronostic

Atteinte ORL

FFS 2011

Medicine 2011, 90: 19-27

En cas de GPA (Wegener), de

MPA et d’EGPA (Churg-Strauss)

avec des facteurs de mauvais

pronostic, les corticoïdes, les

immunosuppresseurs ou le

rituximab sont nécessaires

EGPA (WEGENER)

0.6 to 0.7gr/m2 (ou 15 mg/kg) D0, D15, D30

puis toutes les 3 semaines jusqu’à la rémission

0.5 gr/m2 en cas d’insuffisance rénale et > 65 ans

Recommandation pour les bolus de cyclophosphamide

BRAS A

Traitement habituel selon les recommandations internationales.

CORTAGE: PROTOCOLE

BRAS B

Prednisone : faible dose

Cyclophosphamide : 500 mg J1, J15, puis toutes les 3 semaines.

6 bolus (maximum 3 grammmes)

puis azathioprine 2 mg/kg/j pendant 18 mois

CORTAGE: PROTOCOLE

Survival

Event free survival

HR group B/A =

0.61 [0.38; 0.97]

AZATHIOPRINE, METHOTREXATE EN

TRAITEMENT D’ENTRETIEN

Comparaison de 3 à 6 mois de CYC oral+ CS puis azathioprine ou CYC oral pendant 12 mois + 10 mg/j CS. Après 12 mois, tous les patients étaient traités par azathioprine.

150 malades suivis pendant 18 mois

CYCAZAREM,

VASCULARITES ANCA+

D Jayne for the EUVAS group. New Engl J Med July 2003, 349: 36-44

Randomized trial of cyclophosphamide versus azathioprine as remission maintenance therapy for ANCA-associated vasculitis D Jayne for the EUVAS group. New Engl J Med July 2003, 349: 36-44

6665666766676874 6565656666667276N =

Months from entry

1815129631.50

BV

AS

1 (

new

/wor

se)

25

20

15

10

5

0

Months

181512963

Sur

viva

l to

rela

pse

1.0

.9

.8

.7

.6

Randomized trial of cyclophosphamide versus azathioprine as remission maintenance therapy for ANCA-associated vasculitis D Jayne for the EUVAS group. New Engl J Med July 2003, 349: 36-44

Systemic Wegener’s granulomatosis:

≥ 2 organs involved

or kidney involvement

or 1 organ involved + general symptoms (fever, weight loss…)

Microscopic polyangiitis:

with FFS ≥ 1

IV CYC 0.6 g/m2 (d1, d15, d30)

0.7 g/m2/3 wk

INDUCTION MAINTENANCE

Azathioprine 2 mg/kg/d

or

Methotrexate 25 mg/wk

12 mo

Cotrimoxazole

1600 mg/d

…2 yrs 6-12 mo

WEGENT Pagnoux C, et al, NEJM 2008, 359: 2790

40

50

60

70

80

90

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Months from randomization

% S

urv

ivin

g w

ith

ou

t re

lap

se

Relapse-free survival curves

Relapse-free survival at 18 mo: AZA 77.9% [66.9–89.0]; MTX 82.4% [72.4–92.3]

p = 0.36

AZA n = 55

MTX n = 59

Relapse-free survival at 24 mo: AZA 67.5% [53.9–81.0]; MTX 72.6% [60.0–85.2]

WEGENT Pagnoux C, et al, NEJM 2008

40

50

60

70

80

90

100

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Months from randomization

% S

urv

ivin

g w

ith

ou

t re

lap

se a

nd

wit

ho

ut

severe

ad

vers

e e

ven

t

Event-free survival curves

p = 0.73

AZA n = 55

MTX n = 59

Event-free survival at 18 mo: AZA 70.6% [58.5–82.8]; MTX 67.2% [55.1–79.4]

Event-free survival at 24 mo: AZA 61.9% [47.7–76.1]; MTX 57.9% [44.3–71.4]

WEGENT Pagnoux C, et al, NEJM 2008

Le mycophenolate mofetil n’est pas supérieur à l’ azathioprine pour diminuer le

risque de rechute des vascularites ANCA 0.0

00.2

50.5

00.7

51.0

0

Cu

mula

tive

Inci

de

nce

of R

ela

pse

0 1 2 3 4 5Time (years)

AZA MMF

JAMA 2010, 2381

Ce ne sont pas les corticoïdes ni les

médicaments cytotoxiques

Traitements qui ciblent des mécanismes pathogéniques plus ou moins sélectifs

TNF

Lymphocytes B et T

Anticorps

Que sont les biothérapies?

BIOTHERAPIES et VASCULARITES ANCA+

Echanges plasmatiques

Immunoglobulines

Anti-TNF

Anti-CD20

BIOTHERAPIES DANS LES VASCULARITES ANCA+

ECHANGES PLASMATIQUES

Guillevin, Arthritis Rheum 1995; 38: 1683

Comparaison des bolus de MPS aux EP dans les vascularites ANCA+ avec une créatinine > 500 mol/L

150 patients

Èchanges plasmatiques MEPEX

TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+

Jayne, JASN 2007

Survie et récupération de la

fonction rénale

Jayne, JASN 2007

Months from entry

121086420

Patie

nt s

urviv

al

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.1

0.0

Group

IV MeP

Pl Ex

Months from entry

14121086420

Re

na

l re

cove

ry

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

Group

IVMep

P Ex

TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+

Jayne, JASN 2007

0.0

00.2

50.5

00.7

51.0

0

0 1 2 3 4 5analysis time

PLEX IV MeP

0.0

00

.25

0.5

00

.75

1.0

0

0 1 2 3 4 5Time (years)

PLEX IV MeP

Hazard ratio for ESRD: 1.53 (95% CI 0.90 to 2.6; p=0.12) Hazard ratio for ESRD or Death: 1.29 (95% CI 0.84 to 1.97; p=0.25)

MEPEX Long-term Follow-up

TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+

IMMUNOGLOBULINES

Étude randomisée

Une seule perfusion d’Ig

Traitement additionnel, progression de la maladie

17 IgIV, 17 placebo

14 réponses avec IgIV, 7 avec placebo

Efficacité clinique, pas d’effet sur les ANCA, ni la CRP

Durée: 3 mois Jayne, QJM 2000, 93: 933

TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+

Étude ouverte, prospective, non

randomisée chez les patients rechutant de vascularites ANCA+

Perfusions mensuelles d’IV Ig pendant 6 mois puis traitement libre

Objectifs: 20% RC ou 50% RP

21 patients inclus.

IGANCA

Martinez..Guillevin Arthritis Rheum 2008, january

TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+

RÉSULTATS

21 patients

20/21 réponses initiales

à 9 mois : 13 RC, 1 RP, 7 rechutes

à 24 mois

7 RC + 10 RP

2 RP

2 rechutes Martinez..Guillevin Arthritis Rheum 2008, january

TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+

ANTI-TNF

PR3 IL-8, IL-1ß

TNF-

Antigène primaire

I nj ur y

En d o t h e l i a l l e s i o n s b y a c t i v a t e d n e u t r o p h i l s a n d i n s i t u i m m u n e c o m p l e x f o r m a t i o n

A c t i v a t e d n e u t r o p h i l

C o m p l e m e n t a c t i v a t i o n

S e n s i t i z e d T c e l l s ( g r a n u lo m a f o r m a t io n )

O x y g e n r a d ic a ls

P r o t e a s e s

C

10 patients (7 GW, 2 vascularites de la PR, 1 cryo)

10 réponse, 5 RC, 5 RP

1 arrêt de traitement pour allergie

Infliximab

Bartolucci, Guillevin, Rheumatology 2002

TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+

Fig 1. Individual BVAS on days 0 and 42, and at 6 months

0

2

4

6

8

10

12

14

16

d 0 d 42 6 mo

Ind

ivid

ual B

VA

S

1

2

3 4

5

6 7

8 9

1

TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+

À long terme

parmi les répondeurs, 70% de rechutes

conclusion: traitement suspensif

Josselin, Mahr..Guillevin Ann Rheum Dis 2008

TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+

Objectif: maintenir la

rémission

rémission chez 72.4 % des

patients, mai 49% rechutes

pas de différence

significative

Taux élevé de cancers dans

le groupe étanercept

TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+ ETANERCEPT, ESSAI WGET

ANTICORPS ANTI-CD20

MPO-/-

MPO

Rag2-/-

IgG anti-MPO purifiées

Souris MPO-/- avec ANCA anti-MPO

Immunisation

Souris Rag2-/- avec ANCA anti-MPO

GN pauci-immune

Xiao et al, JCI,2002, 110:955

LES ANCA INDUISENT UNE GLOMÉRULONÉPHRITE CHEZ LA SOURIS

ANTI-CD20 MONOCLONAL (RITUXIMAB)

WG : RC à 11 mois, disparition des ANCA (Specks, 2001)

Vascularites ANCA+ réfractaires (n = 10) 100% RC (Keogh, 2005)

RAVE Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis

CYC oral vs AntiCD20 pendant 3-6 mois

1 to 3 pulses MPS

CS+CYC oral, 3 to 6 mois

RTX 375 X 4 + CS + placebo CYC

CROSS OVER SI BESOIN

RAVE

AZA 12-15 mois Placebo AZA

Stone, NEJM 2010, 15 July

RAVE: résultats

Objectif principal (BVAS=0, stop CS à 6 mois)

atteint par:

63/99 patients dans le groupe rituximab 64%

52/98 dans le groupe contrôle 53%

La différence de 11% entre les groupes remplit les

conditions de la non-infériorité (P<0.001)

RAVE: Results

Objectif secondaire (BVAS 0, < 10 mg CS, à 6

mois) atteints par:

70 patients sous rituximab 71%

61 patients du groupe contrôle 62%, P = 0.10

RAVE: Résultats

Effets secondaires:

Pas de différence significative entre les groupes

Événements conduisant à l’arrêt du

traitement :

14 patients dans le groupe rituximab 14%

17 dans le groupe contrôle 17%

RITUXVAS: Résultats

Rémission

25/33 patients sous rituximab 76%

9/11 patients du groupe contrôle 82%

Différence absolue (rituximab vs.

cyclophosphamide) était −6% (95% CI, −33 à

21; P = 0.68)

RITUXVAS

Effets secondaires

14/33 patients sous rituximab 42%

4/11 patients du groupe contrôle 36%

RITUXVAS

Infections

12/33 patients sous rituximab 36% (total de 19

infections)

3/11 patients du groupe contrôle 27% (total de 7

infections)

RITUXIMAB

LES QUESTIONS SANS RÉPONSES

Éditorial Falk & Jennette. New Engl J Med 2010

Rituximab might be considered as an option for

first-line therapy for induction of remission of

ANCA-associated disease (depuis cet éditorial,

le rituximab est approuvé aux USA (FDA)) The 6-month follow-up of the RAVE trial does

not provide an answer (…) whether anti−B-cell

therapy (…) will result in a sustained remission

Éditorial Falk & Jennette. NEJM 2010

The important unanswered question is

whether anti−B-cell therapy will (…) (permit)

the discontinuation or reduction of therapy

to maintain remission

A 18 mois (ACR 2011), autant de rechutes dans les deux groupes. Ceci montre qu’un traitement “court” de rituximab ne prévient pas les rechutes et qu’un traitement préventif est nécessaire

Relapses are frequent in ANCA-associated

vasculitides

RAVE

At 18 months, 32% with RTX and 29% with AZA

CYCAZAREM1

At 18 months: 15.5% with AZA vs 13.7% with CYC

WEGENT2

At 28 months: 36% with AZA and 33% with MTX

1 Jayne, D., 2003 N Engl J Med 349(1): 36-44.

2 Pagnoux, C…. Guillevin L. (2008). N Engl J Med 359(26): 2790-2803.

TRAITEMENT D’ENTRETIEN

MAINRITSAN

MAINtenance of remission using RITuximab in Systemic ANCA associated

vasculitides

Systemic WG or MPA with FFS 1

Newly diagnosed or after a relapse treated with CS-CYC

3-6 mo

6-10

Induction

IV CYC D1-15-30 then /3 sem

21-24 mo

Entretien

CS

MP bolus D1 - 3

+/- Plasmaphérèse

5 mo

Azathioprine 2 mg/kg/j

10 mg/j

RITUXIMAB 0.5 g tous les 6 mois

18 mo

MAINRITSAN

Resultats

117 patients: 66 hommes (56.4%) et 51 femmes

(43.6%)

59 Azathioprine

47 1ère poussée et 12 rechutes

58 Rituximab

46 1ère poussée et 12 rechutes

Sorties du groupe azathioprine *

21/59 (35.6%)

15 rechutes majeures (25.4%)

4 ont eu plusieurs EIG (6.7%)

7 arrêts de traitements pour d’autres raisons,

essentiellement personnelles (11.8%)

* Plusieurs causes chez quelques malades

Sorties du groupe rituximab *

6/58 (10.3%)

3 rechutes majeures (5.2%)

3 arrêts pour d’autres raisons, personnelles dans

un cas

* Several causes for the same patient

Faut-il prescrire des immunoglobulines chez les malades traités par rituximab

Les malades sous rituximab abaissent leurs gammaglobulines, principalement IgM, puis IgG

Les hypogammaglobulinémies favorisent les infections

Il faut appliquer les règles de prescription pour les déficits immunitaires secondaires. La prescription systématique n’est pas justifiée.

* Several causes for the same patient

Une amélioration de la survie est la conséquence de l’optimisation des traitements conventionnels mais aussi de la large diffusion de nouvelles modalités de traitement.

La “minimisation” des traitements et la prophylaxie des infections, la prévention de la fertilité, limiter les thérapeutiques inductrices de cancers est essentielle

CONCLUSION

Les biotherapies peuvent être proposées en traitement additionnel aux agents cytotoxiques.

Le rituximab peut se substituer au cyclophosphamide

CONCLUSION

L’impact médico-économique des biotherapies doit être étudié.

De nouvelles études sont indispensables, notamment pour étudier les meilleules modalités d’administration des médicaments et la durée optimale de leur prescription.

CONCLUSION

www.vascularites.org

Hôpital Cochin, Paris

Centre de référence pour les Maladies Autoimmunes Rares

www.maladiesautoimmunes-cochin.fr