Troubles du métabolisme phospho-calcique · Le Diagnostic est confirmé par l’étude génétique...

Troubles du métabolisme phospho-calcique

A. BENSMAN

Services de Néphrologie Pédiatrique

Hôpital Necker-Enfants Malades Hôpital Robert Debré

Garçon de 4 ans venant d’Afrique du Nord

Trouble de la croissance (taille = 87 cm)

Jambes arquées

Cas N°1

Adressé en consultation à Paris pour « rachitisme vitamino résistant » car les troubles persistent malgré de fortes doses de vitamine D.

Calcémie : 1,95 mmol/l

Phosphorémie : 2,95 mmol/l

Phosphatases alcalines : 750 UI/l

Il ne peut pas s’agir d’un rachitisme { fonction rénale normale car il existe une hyperphosphorémie avec des Phosphatases alcalines élevées.

Créatinine sanguine : 270 µmol/l

Echographie rénale :

• Reins petits et hyperechogènes

• Dilatation uréteropyélo calicielle bilatérale

CAKUT (Congenital abnormalities of the kidney and the urinary tract)

Si réduction néphronique majeure

Pas assez de 1 Hydroxylase

Stimulation de la PTH par 2 mécanismes différents

VDR (1-25 OH D3)

Ca Sensor

PTH

Insuffisance rénale

Stimulation FGF 23

Hypophosphorémiante inhibe la 1 hydroxylase

Cas N° 2 Garçon de 5 ans

Troubles de la croissance

Jambes arquées

Calcémie : 1,98 mmol/l

Phosphorémie : 0,80 mmol/l

Phosphatases alcalines : 850 UI/l

Créatinine Sanguine : 35 µmol/l

1ere question { poser aux parents…

Est ce que l’enfant prend régulièrement de la vitamine D

Réponse : OUI

Signes de rachitisme malgré

Fonction rénale normale

Prise régulière de vitamine D

Vitamine D

Absorption Intestinale

25 OH D3 (Foie)

1-25 OH D3 (Rein)

Dégradation (CYP 24 A1)

• Prise de médicaments dégradation de la vitamine D ?

• (Gardénal – médicaments antiepileptiques)

• Réponse NON

• Signes de malabsorption : Réponse NON

• -Vitamine K normale

• - pas d’hypoalbuminémie

• Teint carotinemique.

Taux 25 OH D3 Normal

Existe-t-il un déficit en 1 hydroxylase ?

• Tubulopathie proximale ?

• Insuffisance rénale ?

• Il n’existe pas d’insuffisance rénale

• Existe –t’il une tubulopathie proximale ?

cystinose

S. de Dent

Cytopathie mitochondriale

• Comment l’évoquer simplement au lit du malade ?

Réponse : mise en évidence d’une glucosurie à la bandelette urinaire (alors que le dextro est normal)

Exemple : Rachitisme vitaminorésistant chez un enfant ayant un syndrome de Dent

Chez cet enfant il n’existe aucun signe de tubulopaphie proximale

Autre hypothèse

Car il peut exister un déficit en 1 hydroxylase en absence - d’une insuffisance rénale

- Tubulopathie proximale

Déficit en 1 hydroxylase par mutation du gène codant pour la 1 hydroxylase

le diagnostic est évoqué par le dosage de la 1-25 OH D3

MAIS le taux de 1-25 OH D3 est normal

Comment expliquer un rachitisme alors que la vitamine D active (1-25 OH D3) est à un taux normal ?

La 1-25 OH D3 doit être considérée comme une véritable hormone.

Comme toute hormone elle a besoin d’un récepteur

1-25 OH D3

Récepteur

Action

Un récepteur anormal ne permet pas une action normale de la 1-25 OH D3

Le Diagnostic est confirmé par l’étude génétique

qui montre la mutation du gène codant pour ce récepteur .

Il s’agit d’une forme très rare mais très grave de rachistisme vitamino résistant

Cette mutation empêche l’absorption intestinale du calcium malgré de fortes doses de Cacium per os et de vitamine D active.

Nécessité d’apporter le Ca par voie Intra Veineuse

Cas N°3 Garçon de 12 mois

Hospitalisé en urgence pour une crise convulsive

Calcémie : 1,85 mmol/l

Phosphorémie : 2,80 mmol/l

Phosphatases alcalines : 60 UI/l

Créatinine Sanguine : 30 µmol/l

S’agit-il d’un rachitisme carentiel

Ou

vitaminoresistant ?

Réponse :

NON car chez cet enfant qui a une fonction rénale normale en cas de rachitisme

Hypocalcémie

Hyper PTH

Hypophosphorémie

VDR (1-25 OH D3)

Ca Sensor

PTH

Dans la mesure où un rachitisme est éliminé quelle est votre hypothèse diagnostique ?

En présence

• Hypocalcémie

• Hyper phosphorémie

• Phosphatases alcalines basses

Hypo PTH

• 1er mécanisme possible : Pas de parathyroïdes (ex. syndrome de Di Georges)

• 2eme mécanisme possible : Mutation du récepteur VDR ou Calcium Sensor

VDR (1-25 OH D3)

Ca Sensor

PTH

Chez cet enfant il s’agissait d’une hypo PTH due { une mutation du gène du Calcium Sensor

Cas N°4 Enfant de 2 ans • Douleurs osseuses • Signes de rachitisme avec jambes arquées • Ostéopenie

• Fonction rénale normale • Vitamine D et récepteur de la vitamine D Normaux • PTH : taux normal • Calcemie est normale MAIS Phosphorémie : 0,50 mmol/l avec hyperphosphaturie

Diagnostic Rachitisme hypophosphorémique

Le mécanisme ? À longtemps été inconnu

Hypothèses :

Fuite du phosphore non expliqué par hyper PTH

Tubulophatie ?

Synthèse insuffisante de 1 – 25 OH D3 par déficit en 1 hydroxylase mal expliqué

Traitement du Rachistisme hypophosphorémique

Supplémentation en

Phosphore

1 α OH D3

Danger de ce traitement : Néphrocalcinose car les doses

importantes de 1 α OH D3 hypercalciurie

Mécanisme exact

du Rachitisme hypophosphorémique

hypersécrétion inapproprié e de FGF 23

Sécrétion excessive de FGF 23

Hypophosphorémiante inhibe la 1 hydroxylase

Protocole en cours

Traitement du rachitisme hypophorémique

Utilisation d’anticorps anti FGF23

Cas N°5 Enfant de 3 ans

Hospitalisé pour une crise de colique néphrétique.

Echographie rénale :

Lithiase coraliforme droite

néphrocalcinose

Bilan étiologique Hypercalciurie

Calcémie élevée

Hyperphosphorémie

PTH abaissée

Malgré l’hypho PTH et l’hyperphosphorémie ce ne peut être une hypoparathyroïdie qui entraine une

hypocalcémie

Ca

Immobilisation

Acidose

Hyper PTH

Metastases

Hypophosphatasie (Phosphatases alcalines effondrées)

Ca

Ca

Elle entraine une ostéopénie

Mais cet enfant à un os normalement minéralisé

Tubulopathies

S de Dent

Hypocitraturie

Na => Ca

Ca

Vitamine D

25 OHD3

1-25 OHD3

Récepteur

Action

Ca

24 hydroxylase CYP24 A1

Elle entraine une absorption augmenté de Ca par le tube digestif

• Hypercalcémie

• Hypercalciurie

• Hypo PTH hyperphophorémie

L’enfant { pris 1200 UI/j de vitamine D de la naissance { l’age de 18 mois

Puis 1200 UI/j pendant les 3 mois d’hiver

Il existe une symptomatologie d’intoxication { la vitamine D alors que les doses n’étaient pas excessives

Hyper sensibilité à la vitamine D par mutation du gène CYP24 A1

Vitamine D

25 OHD3

1-25 OHD3

Récepteur

Action

Ca

24 hydroxylase CYP24 A1

• Grands progrès dans la compréhension du métabolisme phosphocalcique

• Grace entre autres aux progrès de la génétique

mutations :

- du récepteur de 1 – 25 OH D3

- des gènes responsables de la dégradation de la vitamine D

- du gène du Vitamine D receptor ( VDR)

- du gène du Calcium Sensor