l e c o u r r i e r d u s p é c i a l i s t e

Société éditrice : EDIMARK SASCPPAP : 0418 T 81251 – ISSN : 0761-5027

PÉRIODIQUE DE FORMATIONEN LANGUE FRANÇAISE

Hors-série Mai 2014

H O R S - S É R I E

Sous l’égide de

Avec le soutien institutionnel de

Bon usage de la vitamine DÉvaluation du statut vitaminique D

Rédacteur :Dr Valérie Barberot

Avec la participation du :

Pr P. Fardellone

Dr J.C. Souberbielle

Dr F. Trémollieres

F. Trémollieres – Le statut vitaminique D est défi ni de façon consensuelle par la concentration sérique de 25(OH) D et non par celle de son métabolite actif, le calcitriol (1,25[OH]2D) [1, 2, 4, 5]. Pouvez-vous nous en rappeler la raison ?

J.C. Souberbielle – Qu’elle soit synthétisée par la peau ou apportée par l’alimenta-tion ou la supplémentation, la vitamine D (D2 ou D3) est transportée dans le sang par une protéine porteuse (la Vitamin D-Binding Protein), puis elle doit subir 2 hydroxy-lations pour devenir active : une première dans le foie, qui la transforme en 25(OH)D inactive, et une seconde dans le rein, qui transforme la 25(OH) D en calcitriol (fi gure) [1, 4, 5]. Contrairement à l’hydroxyla-tion hépatique, l’hydroxy lation rénale est très étroitement régulée par les hormones du métabolisme phospho-calcique, dont la parathormone (PTH)  [1, 4, 5]. Ainsi, en cas d’insuf fi sance en vitamine D, il peut exister une augmentation de la concentration de PTH, ce qui stimule l’hydroxy lation rénale de la 25(OH)D et, par conséquent, tend à élever la concentration plasmatique de calcitriol (1, 4, 5). C’est donc bien

la 25(OH)D, et surtout pas le calcitriol, qui doit être dosée pour évaluer le statut vitaminique D des patients (1, 4, 5).

Figure. Métabolisme de la vitamine D (5).

Vitamine D3 (cholécalciférol)

25(OH)D(D2 ou D3)

1,25(OH)2Dou calcitriol (D2 ou D3)

24,25(OH)2D

Vitamine D2 (ergocalciférol)

Prévitamine D3

FoieRein

Peu de sources alimentaires

MédicamentsUVB (290-315 nm) Apports alimentaires (champignons…)

Tube digestififif

FGF23Apports calciques↑1,25(OH)2D

PTHApports calciques↓IGF1

–+Muscle, cellules endothéliales vasculaires, macrophages, lymphocytes T et B, prostate,

cerveau, cellules β-pancréatiques, adipocytes, nombreuses cellules tumorales, etc.

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Autres effets

AVANT-PROPOSL’évaluation du statut vitaminique D peut aisément être réalisée par le dosage de la 25(OH)D sérique (1), avec, en pratique clinique, plusieurs objectifs.

Dans les situations justifi ant d’atteindre une concentration cible de 25(OH)D, notamment chez les patients ayant une ostéoporose avérée ou porteurs d’une maladie favorisant l’ostéoporose, connaître la valeur sérique initiale permettra de décider d’une éventuelle supplémentation et d’en adapter les modalités (2).

Dans d’autres cas, le dosage initial sera pratiqué à visée diagnostique, par exemple, pour différencier une ostéomalacie d’une ostéoporose, ou dans le cadre d’un bilan biologique phosphocalcique destiné à dépister une cause d’ostéoporose secondaire (3). Parfois encore, il s’agira de surveiller l’effi cacité du traitement supplétif (4).

Pour que les informations fournies soient utiles, le clinicien doit garder à l’esprit, comme pour toute mesure biologique, les principes essentiels sous-tendant la prescription du dosage et l’interprétation des résultats rendus par le laboratoire d’analyses.

J.C. Souberbielle

Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson

Rédacteur en chef : B. Combe

Rédacteurs en chef adjoints : J. Sibilia – D. Wendling

Comité de rédaction C. Bailly - X. Chevalier - B. Fautrel P. Guggenbuhl - C. Hudry - P. Le Goux S. Perrot - S. Poiraudeau - P. Ravaud C. Richez - C. Roux - A. Saraux - T. Thomas

Conseillers scientifi ques B. Mazières - P. Orcel

Comité de lectureProfesseurs et docteurs : M. Audran - B. Bannwarth - F. Berenbaum P. Bourgeois - A. Cantagrel I. Chary-Valckenaere - P. Chazerain P. Claudepierre - V. Devauchelle M. Dougados - F. Duriez - L. Euller-Ziegler R.M. Flipo - B. Fournié - P. Goupille C. Job-Deslandre - P. Lafforgue J.D. Laredo - E. Legrand - X. Le Loët M. Lequesne - D. Lœuille - J.F. Maillefert C. Marcelli - X. Mariette - M. Marty C. Miceli-Richard - J. Morel - T. Pham J.M. Pouillès - J. Roudier - T. Schaeverbeke J. Tebib - R. Trèves - O. Vittecoq

Société éditrice : EDIMARK SAS

Président : Claudie Damour-TerrassonTél. : 01 46 67 63 00 - Fax : 01 46 67 63 10

2, rue Sainte-Marie, 92418 Courbevoie CedexTél. : 01 46 67 63 00 Fax : 01 46 67 63 10E-mail : contacts@edimark.frSite Internet : www.edimark.fr

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F. Trémollieres – Plusieurs textes de recommandations insistent sur la nécessité d’un dosage de la 25(OH) D mesurant à la fois la 25(OH)D2 et la 25(OH)D3 (2, 4). Avec les techniques actuelles de mesure, cette précision doit-elle être mentionnée sur l’ordonnance ?

J.C. Souberbielle – Il est effectivement important que la technique de dosage mesure les 2 formes (D2 et D3), notamment parce que, en France, certains médicaments sont de la vitamine D2 et d’autres de la vitamine D3 et qu’il n’est pas toujours facile de savoir ce que les patients ont pris (2, 4). Actuelle-ment, la majorité des laboratoires français utilisent des techniques immunologiques de dosage permet-tant la mesure de la 25(OH)D totale (par un système dans lequel la 25(OH)D et un traceur marqué entrent en compétition pour la reconnaissance d’un site de

fi xation), mais certains font appel à des techniques physiques (chromatographie en phase liquide à haute performance ou spectrométrie de masse), qui rendent des concentrations séparées pour la 25(OH) D2 et la 25(OH) D3 [6-8]. Pour éviter toute erreur d’interprétation des résultats si une technique non immunologique est utilisée, il reste donc impor-tant d’indiquer sur l’ordonnance “dosage de 25(OH)D [D2 + D3]” (2, 9). Il faut en outre vérifi er que la somme des 2 formes D2 et D3 a bien été calculée et qu’elle apparaît clairement sur la feuille des résultats (2).

P. Fardellone – En juillet 2013, une note d’information de la Société française de rhumato-logie précisait qu’il serait important de mentionner dans les comptes-rendus des laboratoires d’analyse les valeurs “souhaitables” de 25(OH)D plutôt que les valeurs “normales” (10). Pourquoi ce terme de valeurs “souhaitables” ?

J.C. Souberbielle – Habituellement, les valeurs de référence d’une variable biologique sont établies en la mesurant chez un grand nombre de sujets en bonne santé, représentatifs de la population générale, et en calculant l’intervalle dans lequel on retrouve 95 % des valeurs mesurées (1, 7). Cette approche ne s’applique pas à la vitamine D, car ses taux fl uctuent en fonction de divers paramètres comme, par exemple, le lieu d’habitation, la saison, l’exposition aux ultraviolets, l’âge ou la pigmentation de la peau, y compris en supposant que la même technique de dosage soit

utilisée partout (1, 7, 10). Pour contourner cette diffi culté, il a donc été proposé de déterminer les valeurs de référence de la 25(OH) D en se fondant sur les concentrations sériques en deçà desquelles des effets délétères sur la santé sont observés, en particulier en termes de santé osseuse, ou sur celles au-delà desquelles des effets bénéfi ques ont pu être observés dans les études d’inter vention (1, 7). Compte tenu de cette approche, il est donc logique de parler de valeurs souhaitables ou recommandées plutôt que de valeurs normales (1, 4).

P. Fardellone – De façon concordante avec une majorité des experts, le Groupe de recherche et d'information sur les ostéoporoses (GRIO) a recommandé un seuil de 30 ng/ml comme l’objectif à atteindre dans les situations où un dosage est préconisé (ostéoporose avérée, maladie favorisant l’ostéoporose, etc.) [2, 4, 6, 9]. Comment ce seuil a-t-il été défi ni ?

J.C. Souberbielle – La valeur seuil de 30  ng/ ml (75  nmol/ l) a été initialement établie en étudiant, dans des populations apparemment en bonne santé, la relation entre les concentrations sériques de 25(OH)D et de PTH et en déterminant celle au-dessous de laquelle la PTH commence à aug-menter (1, 5). Secondairement, d’autres études ont montré que cette valeur de 25(OH)D corres-

pond également au seuil au-dessous duquel la PTH diminue chez des patients recevant une supplémen-tation vitaminique D (1, 5, 6). Enfi n, dans les études d’intervention, cette valeur de 30  ng/ ml s’est révélée compatible avec les concentrations sériques per-mettant d’obser ver un effet positif de la vitamine D par rapport à un placebo pour diminuer le risque relatif de fractures ou le risque de chutes (1, 5, 6).

Bon usage de la vitamine DÉvaluation du statut vitaminique D

P. Fardellone – Pour le clinicien, la fi abilité des dosages est importante, car elle conditionne la justesse d’un éventuel diagnostic d’insuffi sance vitaminique D et les décisions thérapeutiques qui en découlent. Qu’en est-il avec les méthodes de dosage actuellement disponibles ?

J.C. Souberbielle – Jusqu’à récemment, il n’exis-tait pas de méthode de référence ni de standard international pour le dosage de la 25(OH)D, avec, en corollaire, une certaine variabilité interméthodes et interlaboratoires des mesures (21,4 % selon le contrôle de qualité externe réalisé en 2012 par l’ANSM) [2, 6-8]. Ce contexte est en train d’évoluer, grâce à la mise au point par le National Institute of Standards and Technology (NIST) d’un matériau de référence présentant des valeurs certifi ées de 25(OH)D2 et 25(OH)D3, développé en utilisant une technique de mesure en spectrométrie de masse couplée à une chromatographie en phase liquide (LC-MS/ MS) [6, 7]. Jointe à la participation des laboratoires d’analyse à des contrôles de qualité proposant de vrais sérums (comme le programme anglais DEQAS), la généralisation de l’utilisation du

standard NIST devrait permettre une harmonisation des résultats des dosages de la 25(OH)D, garante de leur fi abilité pour les cliniciens. Il existe par ailleurs depuis peu une méthode de référence consensuelle fondée sur la dilution isotopique et la mesure en spectrométrie de masse en tandem (11). Il s’agit d’une méthode trop lourde pour être utilisée en routine. Elle est pratiquée dans quelques laboratoires de référence et a pour vocation de permettre la cali-bration des différentes techniques de dosage et, au fi nal, l’harmonisation des résultats dans le cadre d’un programme international de standardisation connu sous l’acronyme VDSP (pour Vitamin D Standardiza-tion Program) [12]. En attendant que l’harmonisation des dosages soit effective, il reste utile d’effectuer le suivi des patients dans le même laboratoire, avec une seule et même méthode analytique (13).

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Le Dr V. Barberot déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. Le Pr P. Fardellone déclare avoir des liens d’intérêts : ponctuels (en tant qu’expert ou orateur) avec les laboratoires Amgen, Candia, IPRAD, MSD, Novartis, Roche, Servier, UCB, Lilly ; indirects (programmes de recherche) avec les laboratoires Abbvie, Roche-Chugai ; directs avec Familiaux Servier. Le Dr J.C. Souberbielle déclare ne pas avoir de liens d’intérêts directs en rapport avec ce texte. Il a écrit un livre sur la vitamine D commandé par la société DiaSorin (fabricant de réactifs pour dosages de métabolites de la vitamine D) et a effectué des prestations ponctuelles (EPU, conférences) pour les laboratoires Roche Diagnostics, DiaSorin, Abbott, Novartis santé famille, Rottapharm, Effi k, Shire, Amgen, Lilly, MSD. Aucune promotion des produits commercialisés par ces différents sponsors n’est apparue, ni dans ce livre, ni dans aucune des prestations ponctuelles déclarées. Le Dr F. Trémollieres déclare avoir des liens d’intérêts potentiels avec Amgen, Ipsen, Lilly France, MSD, Rottapharm et TEVA/Théramex (conférences).

BioRhumatoOutil d’aide à l’interprétationdu métabolisme phosphocalcique

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Références bibliographiques