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RVU AGM – Physiologie de l'equilibre phosphocalcique et anomalies du bilan phosphocalcique

23/03/2016NAVARRE Noémie L3CR : Julie ChaponReins et Voies Urinaires – Appareil Génital MasculinDr Noémie JOURDE-CHICHE18 pages

Physiologie de l'equilibre phosphocalcique et anomalies du bilan phosphocalcique

Seuls les chiffres en gras (valeurs de base de chaque acteur de l'equilibre phosphocalcique dans le sang et dans les urines) sont a apprendre.

A. Physiologie de l'equilibre phosphocalcique

Les acteurs de l'equilibre phosphocalcique sont :

• le calcium

• le phosphore

• la vitamine D

• la parathormone (PTH)

• le FGF 23 (fibroblast growth factor 23) et son corécepteur Klotho

• la calcitonine

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Plan

A. Physiologie de l'équilibre phosphocalcique I. Calcium II. Phosphore III. Vitamine D IV. Parathormone (PTH) V. Calcitonine VI.FGF23 (et Klotho) VII. Régulation physiologique phosphocalcique

B. Anomalies du bilan phosphocalcique I. Hypocalcémie II. Hypercalcémie III. Hypophosphatémie IV. Hyperphosphatémie V. Carence en vitamine D VI.Hypervitaminose D VII. Hyperparathyroïdie primitive VIII. Hyperparathyroïdie secondaire IX.Excès de FGF23 : rachitisme hypophosphatémique X. Insuffisance rénale chronique


I. Calcium

Le calcium est apporte par l'alimentation via le lait, les laitages et l'eau. L'apport moyen chez l'adulte est d'environ 1 g/jour.

Il est absorbe dans l'intestin principalement dans le jejunum (35%) et l'ileon (65%) sous l'effet de la 1-25(OH)2 vitamine D3 qui est la forme active de la vitamine D. L'absorption digestive est d'environ 10 mmol/j de calcium (400 mg/j). En meme temps que ce flux d'absorption digestive, il y a aussi un flux de secretion digestive de 5 mmol/j selon le gradient de concentration entre le plasma et la lumiere digestive (donc on absorbe plus qu'on en secrete).

Au total 20% de la quantite de calcium ingeree est absorbee (soit 5 mmol/j net, soit 200 mg/j).

Le calcium est stocke dans l'os. Un adulte de 70 kg a environ 1 kg de calcium dans le corps : 99% dans l'os et 1% dans les cellules. Il est stocke sous 2 formes :

• majoritairement sous forme de phosphate de calcium (85%) = hydroxyapatite impliquee dans l'equilibre de la calcemie (qui permet la mineralisation et la solidite osseuse)

• ou de carbonate de calcium (15%) qui correspond dans l'equilibre acide-base au « tampon osseux » en liberant du carbonate donc du bicarbonate.

La vitamine D favorise la mineralisation osseuse, c'est-a-dire la fixation de calcium dans l'os (par la fabrication de tissu osseux par les ostéoblastes) tandis que la PTH favorise le catabolisme osseux, c'est-a-dire la liberation du calcium a partir de l'os (osteoclastes). La calcitonine inhibe la résorption osseuse c'est-à-dire qu'elle empêche les ostéoclastes d'aller lyser de l'os.

La calcémie ionisée est finement regulee dans le plasma. On dose dans le plasma la calcemie totale qui est d'environ 2,4 mmol/l (la normale : 2,2 - 2,6 mmol/l).

Or une partie du calcium est liee à l'albumine (1 mmol/l) = calcemie liee a l'albumine. Et une autre petite partieest complexee au citrate, au phosphate ou au bicarbonate (0,2 mmol/l) dans la circulation.

Enfin on a le calcium libre = calcium ionise = Ca2+ (1,2 mmol/L) qui correspond au calcium utilisable dont la

valeur est finement regulee.

Du fait qu'une partie du calcium soit liee aux proteines plasmatiques, quelques fois dans les bilans biologiques,on fait d'abord une calcemie totale puis on precise la calcemie corrigee pour des patients qui ont des troubles de l'albuminemie. Ce calcul est dependant de la concentration en albumine car si on en a moins, on a moins de calcium total mais le calcium ionise reste normal. Ainsi chez des personnes hypoalbuminemiques, il ne faut pasles considerer a tort comme hypocalcemiques.

Sa concentration est tres faible dans les cellules de l'ordre de 0,1 μmol/l. Le calcium est contenu principalement dans les mitochondries et le reticulum endoplasmique (99%), il y en a quasiment pas dans le cytosol.

Les pompes Ca/K-ATPase et Ca-ATPase maintiennent ce gradient (entre mitochondrie, RE et cytosol) en permanence en laissant le calcium hors de la cellule. C'est le cas par exemple lors de l'activation des myocytes : le flux calcique avec l'entree de calcium dans la cellule permet de declencher leur contraction. Le calcium est ensuite regulierement rejete hors de la cellule. Ainsi le flux de calcium intracellulaire regule des fonctions cellulaires comme la contractilite des cellules musculaires (ex : cellules myocardiques). Mais meme dans les cellules du systeme immunitaire, le flux calcique est un signe d'activation de ces dernieres. Donc des anomaliesde la calcémie peuvent amener à des anomalies cardiaques.

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Le calcium est elimine dans les urines. La calciurie a l'equilibre, c'est-a-dire la quantite de calcium elimine parjour, correspond a la quantite ingeree nette (= absorption digestive nette) qui est de 5 mmol/j (avec stock de calcium stable). 98% du calcium filtre est reabsorbe :

• principalement dans le tube contourne proximal (60%) par voie paracellulaire

• dans la branche ascendante de l'anse de Henle (20-30%)

• dans le tube contourne distal (voie transcellulaire) ou se fait une reabsorption active et regulee grâce a un Calcium Sensing Receptor tubulaire (CSR) : quand il sent que la calcémie monte, il inhibe l'ATPasequi permet la réabsorption du calcium donc le calcium est moins réabsorbé et plus éliminé dans les urines donc la calcémie a tendance à monter.

Il y a au niveau du canal collecteur un CSR qui va inhiber l'effet de l'ADH. C'est elle qui va commander la mise à la membrane des aquaporines pour permettre la réabsorption d'eau au niveau du canal collecteur. Quand on a une hypercalcémie, on inhibe cette ADH donc on va avoir une polyurie avec un diabète insipide (perte d'eau + perte concentration des urines).

La PTH et la 1-25(OH)2 vitamine D3 favorisent la reabsorption tubulaire calcemique.

Quant aux diuretiques, ils agissent de maniere differente :

• les diuretiques de l'anse (branche ascendante large de Henlé) inhibent la reabsorption de calcium.

• les diuretiques thiazidiques (tube contourné distal) augmentent la reabsorption de calcium.

Au total, on a :

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• via l'alimentation, un apport de calcium de 25 mmol/j

• on en elimine 20 mmol/j et on en absorbe 5 mmol/j qui vont partir au niveau de l'excretion urinaire

• on a environ 20 mmol de calcium dans le milieu extra-cellulaire ou il y a des echanges permanents

avec le squelette qui contient 30 Mol soit 1 kg de calcium (99% du calcium total)

• la calcemie est finement regulee, en particulier la calcemie ionisee.

II. Phosphore

Les mots « phosphore » et « phosphate » ont ete indifferemment utilises par la prof. On peut utiliser « Phosphore » ou « phosphate inorganique »(Pi) lorsqu'il n'est pas lié aux protéines.

Le phosphore est apporte par l'alimentation en particulier via les proteines animales et vegetales, le lait, les laitages, la viande et le chocolat. Les apports moyens chez l'adulte sont entre 0,8 et 2 g/j. Les apports de phosphore comme pour le calcium dependent de la viande et des laitages.

Il est absorbe dans l'intestin (75% d'absorption dans tube digestif) surtout dans le duodenum et jejunum avec :

• un flux passif non saturable qui depend des apports : plus on mange du phosphore, plus on en absorbe

• un flux actif saturable qui utilise un co-transporteur sodium/phosphore (Na/Pi), est preponderant lors d'apports alimentaires reduits en phosphore et depend de la vitamine D.

La vitamine D permet non seulement l'absorption du calcium et mais aussi celle du phosphore, en particulier l'absorption active. 35% du phosphore n'est pas absorbe, il est secrete dans les selles. Lorsqu'on mange en meme temps du calcium et du phosphore, par exemple dans les laitages, une partie de ces elements n'est pas absorbee car il y a formation de complexes calcium-phosphore qui sont peu absorbables. Ainsi l'absorption est diminuee si l'alimentation est riche en calcium.

← Valeurs donnees a titre indicatif

Les aliments les plus riches en phosphore sont le lait et le yaourt. On a ensuite les œufs, les viandes, le chocolat puis de facon moindre les proteines vegetales.

Le phosphore est stocke dans l'os, un adulte de 70 kg a 700g de phosphore dans le corps avec :

• 90% dans l'os sous forme de phosphate de calcium (hydroxyapatite),

• 9% dans les cellules des tissus mous,

• 1% dans le secteur extra-cellulaire.

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Le phosphore est elimine dans les urines. La phosphaturie a l'equilibre corresponda l'absorption digestive nette, c'est-a-dire environ 29 mmol/j. Elle depend beaucoupde l'alimentation. 80% du Pi filtre est reabsorbe au niveau tubulaire :principalement dans le tube contourne proximal (75%) par plusieurscotransporteurs transportant le sodium et le phosphore en meme temps appelesNa/Pi.

Npt2a en particulier est regule par la PTH egalement dans le tube distal (5%).

La reabsorption est caracterisee par un seuil maximal appele Tm du phosphate (TmPi). La PTH diminue l'expression de Npt2a et inhibe donc la reabsorptiontubulaire du Pi. On dit alors que la PTH est phosphaturiante.

Contrairement au calcium qui se trouve majoritairement dans les os puis dans le plasma (donc tres peu dans les cellules), le phosphore est principalement osseux puis intracellulaire.

Le taux de phosphore est variable dans le plasma et il se trouve sous 2 formes :

• Phosphate inorganique (Pi) qui correspond a celui dose lorsqu'on effectue une phosphoremie et une phosphatemie, il est non lie au carbone.

• Phosphate organique qui est lie au carbone des composes organiques et non-dose.

La phosphatemie totale est de 1 mmol/l (norme entre 0,80 et 1,5 ). Elle est variable au cours de la vie et elle est beaucoup moins finement regulee que la calcemie. Son taux est eleve au debut de la vie en periode de croissance ou les besoins en phosphore sont beaucoup plus importants. Elle est aussi variable au cours de la journee : plus basse le matin et pic la nuit. Elle depend enfin de transferts entre les milieux intracellulaire et extra-cellulaire selon les moments de l'alimentation ou de la secretion d'insuline (diminue la phosphatemie).

Sa concentration est elevee dans les cellules (80 mmol/l) : on a beaucoup de phosphore dans les cellules comme pour le potassium. Le phosphate est indispensable aux mécanismes des cellules : par exemple lors d'unelyse cellulaire (=rhabdomyolyse) avec liberation d'elements, le risque majeur est l'hyperkaliemie mais aussi l'hyperphosphatemie. A l'interieur des cellules, le phosphate participe :

• au metabolisme energetique des cellules via l'ATP et l'ADP

• a la synthese de l'ADN

• aux cascades de signalisation intracellulaire : pour fonctionner, une proteine kinase a besoin d'etre phosphorylee/dephosphorylee pour ensuite transmettre le signal.

→ Globalement :

• on a un apport alimentaire de phosphore de 45 mmol/j

• une grande partie va etre absorbee et une petite partie secretee

• on a un stockage via le liquide interstitiel au niveau de l'os avec quelques echanges

• quelques echanges avec les cellules des tissus mous

• une elimination d'environ egale a ce qui a ete absorbe chaque jour

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Il faut savoir les normes de la calcémie et de la phosphorémie ainsi que leurs éléments de régulation.

III. Vitamine D

Il y a plusieurs etapes concernant la vitamine D :

1. Elle est synthetisee par la peau sous l'effet des rayons UV. Son apport par l'alimentation est très faible (poisson, legumes, cereales) et insuffisant aux besoins.

2. La synthèse cutanée de la vitamine D se fait à partir du cholestérol (déoxycholestérol) et permet d'obtenir une vitamine D inactive.

3. Elle est ensuite hydroxylee en 25 par le foie par la 25(OH) hydroxylase, permettant d'avoir un premier niveau d'activation et donnant ainsi de la 25(OH) vitamine D.

4. Pour etre completement active, elle est hydroxylee en 1α par le rein par la 1α-hydroxylase qui est une enzyme des cellules tubulaires proximales renales.

5. Cette etape permet la formation de la 1-25(OH)2 vitamine D appelee « vitamine D active » ou calcitriol. C'est cette vitamine D qui permet l'absorption au niveau digestif du calcium et stimule l'absorption active du phosphate.

6. Elle va etre enfin catabolisee par la 24-hydroxylase.

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La vitamine D a des effets :

– HYPERcalcemiant : augmente l'absorption intestinale de calcium

– HYPERphosphatemiant : elle a une action non seulement intestinale en stimulant l'expression des transporteurs actifs Npt2b des enterocytes (augmentation du flux actif de Pi et donc de son absorption intestinale) mais elle stimule aussi la reabsorption tubulaire de Pi. Elle retient donc le phosphore. En d'autres termes, elle a une action digestive sur le calcium et le phosphore et au niveau renal une action uniquement sur le phosphore. C'est le contraire de la PTH au niveau du phosphore : en effet elle fait uriner le phosphore.

La synthese de vitamine D est regulee. Il existe une boucle de regulation :

• Inhibition :

• plus le taux de calcitriol augmente, plus la synthese de vitamine D est freinee. C'est l'autoregulation.

• le FGF23 inhibe la 1α-hydroxylase qui permet normalement d'avoir de la vitamine D active et

stimule la 24-hydroxylase qui detruit la vitamine D.

• Stimulation de la synthèse de vitamine D se fait par :

• la PTH qui stimule la 1α-hydroxylase et inhibe la degradation de la vitamine D (par la 24-hydroxylase)

• l'hypocalcemie, l'hypophosphoremie et l'hypomagnesemie

La vitamine D a differents effets endocrines. Elle a des effets endocrines classiques au niveau :

• des parathyroides en freinant la secretion de PTH,

• de l'intestin en stimulant l'absorption de calcium et de phosphore,

• de l'os en favorisant la mineralisation osseuse (fixation sur l'os de calcium et de phosphore),

• du rein en freinant la 1α-hydroxylase.

Elle a d'autres effets multiples moins prouves : immunomodulateur , anti-inflammatoire , anti-proliferant , cardioprotecteur...

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Le calcitriol va aller se fixer sur un recepteur de la vitamine D (le VDR) qui va former un dimere avec le retinoide X recepteur (RXR). Ce dimere va se fixer sur un promoteur de plusieurs genes (sequence en amont d'un gène et sous l'effet d'une activation, va déclencher l'expression de ce gène), le VDRE (Vitamin D ResponseElement) et declencher la transcription de certains genes (genes Na/Pi, certains impliques dans le metabolisme osseux, tubulaire ou la PTH).

IV. Parathormone (PTH)

La PTH une hormone HYPERcalcemiante et HYPOphosphatemiante.

C'est un peptide de 84 acides amines synthetise par les cellules principales des glandes parathyroides au nombrede 4 et situees de part et d'autre de la glande thyroide. Elle est initialement synthetisee sous forme de pre-proPTH puis pro-PTH puis PTH mature qui va etre stockee dans des granules.

La liberation des granules donc de PTH dans le sang est regulee par un recepteur (decouvert recemment) sensible au calcium (CaSR= calcium sensing receptor) : Quand le taux de calcium monte, il se fixe a son recepteur qui va declencher l'inhibition de la secretion de PTH. Lorsqu'on manque de calcium, l'inhibition n'est pas activee et on relâche du PTH.

Il existe un lien étroit entre la calcémie ionisée sanguineet la PTH :

Dès qu'on voir la calcémie ionisée monte => la PTHs'effondre immédiatement (½ vie courte).

Dès que la calcémie ionisée baisse, très vite la PTHaugmente.

La synthèse de PTH est inhibee par :

• le calcium ionise via le CaSR

• la vitamine D active qui augmente l'expression de CaSR

• le FGF 23 qui diminue l'expression du gene de la PTH.

Elle est stimulee par :

• l'hypocalcemie

• l'hyperphosphatemie par exemple dans le cadre de l'insuffisance renale chronique.

Le calcium Sensing receptor (CaSR) est present a la surface des cellules parathyroidiennes et detecte le calcium ionise plasmatique.

Lorsque ce calcium ionise se fixe au CaSR, il y a inhibition de la secretion de PTH et inhibition de la proliferation des cellules parathyroidiennes.

Si on a une baisse du calcium ionise, on a une stimulation de la secretion de PTH et proliferation des cellules parathyroidiennes.

Le calcitriol quant a lui stimule l'expression du CaSR en activant le promoteur du gene du CaSR (VDRE)

Ce mecanisme est d'autant plus regule que la 1⁄2 vie plasmatique de la PTH est tres courte : 20 min. Cela permet ainsi une adaptation rapide aux moindres variations de calcium ionise.

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Les recepteurs a la PTH se trouvent dans :

• le tubule renal

• les osteocytes ou osteoblastes (cellules qui fabriquent de l'os) RANK ligand

• le duodenum et le jejunum

La PTH a une action sur le rein en :

- stimulant l'activite de la 1α-hydroxylase dans les cellules tubulaires renales → augmentation de la synthese de vitamine D active (hypercalcémie)

- inhibant l'expression du cotransporteur Npt2a donc inhibition de la reabsorption active du Pi au niveau renal → augmentation de l'elimination urinaire de Pi (hypophosphatémie).

La PTH agit aussi sur l'os en :

- stimulant la differenciation des macrophages en osteoclastes qui vont lyser de l'os et libérer le calcium de l'os

- augmente l'expression par les ostéoblaste d'un récepteur quis'appelle : RANK ligand. Il est exprimé à la surface desostéoblastes et sous l'effet de la PTH va permettre aux précurseursdes ostéoclastes de s'activer et devenir des ostéoclastes actifs.

→ Donc la PTH ne commande pas directement les ostéoclastesmais elle commande la différenciation des macrophages ou desprécurseurs en ostéoclastes.

V. Calcitonine

La calcitonine est une hormone moins puissante que la PTH. Elle est HYPOcalcemiante et HYPOphosphatemiante. C'est un petit peptide de 32 acides amines produit par les cellules parafolliculaires dela thyroïde. Elle n'agit que sur l'os et sur le rein. Elle s'oppose aux effets de la PTH sur le calcium de l'os en inhibant les osteoclastes et en stimulant les osteoblastes. Elle inhibe aussi l'activation de la vitamine D et diminue la reabsorption tubulaire renale du calcium.

En cas d'augmentation de la calcémie ionisée, la calcitonine va augmenter pour venir inhiber les ostéoclastes.

VI. FGF 23 et son cofacteur Klotho

FGF 23 signifie Fibroblast Growth Factor. Il est synthetise par les osteocytes majoritairement (cellules residentes de l'os qui ne fabriquent pas ni ne detruisent l'os) et un peu par les osteoblastes (participent a la formation osseuse). Il a des proprietes phosphaturiantes (= elimination du phosphate dans les urines) sous forme de «phosphatonine » et il est clive en 2 peptides inactifs.

Il est regule par le phosphate et la vitamine D :

• lors d'apports augmentes en phosphate (Pi), il y a une augmentation de la synthese de FGF 23 au niveau osseux pour pouvoir eliminer plus de Pi dans les urines

• en cas de regime pauvre en Pi, il y a une baisse de FGF 23 pour ne plus eliminer de Pi dans les urines

• la vitamine D active = calcitriol permet l'augmentation du FGF 23 (le recepteur de la vitamine D se

fixe sur le promoteur du gene FGF 23).

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Le FGF 23 permet l'elimination du phosphore dans les urines via 2 actions sur le tubule proximal renal :

• inhibition de l'hydroxylation de la vitamine D en inhibant le 1α-hydroxylase (donc diminution de la vitamine D active)

• inhibition des cotransporteurs Na/Pi du tubule renal, Npt2a et Npt2c, permettant la diminution de la reabsorption tubulaire de phosphate

Il agit aussi sur les parathyroides en inhibant la synthese de PTH.

Son cofacteur Klotho est necessaire pour activer le signal FGF et existe sous forme de proteine transmembranaire (Recepteur FGF23) ou soluble. Ainsi FGF 23 ne peut fonctionner (en se fixant a son recepteur) qu'avec Klotho.

Kloth est une protéine impliquée dans le vieillissement cellulaire (quand le rein vieillit on n'est plus capable d'utiliser Klotho donc on n'écoute plus le signal FGF23 qui nous demande d'éliminer le phosphate=> rétentionrénale de phosphate). Il est exprimé dans des organes cibles :

• les glandes parathyroides avec inhibition de la PTH

• le tubule distal du rein avec inhibition de la reabsorption du phosphore

• les plexus choroides dans le cerveau

• par cellules germinales des organes reproducteurs.

→ En resume : le FGF 23 peut :

• avoir un effet phosphaturiant

• inhiber la 1α-hydroxylase

• il est stimule par le phosphore et la vitamine D.

Quel est l'effet de la vitamine D sur FGF23 et sur Klotho ?

La vitamine D active augmente la synthèse de FGF23 etl'absorption intestinale du phosphate et donc aurait tendanceà faire monter le taux de phosphate mais en même temps lavitamine D augmente la synthèse de Klotho par le rein doncfait baisser la réabsorption tubulaire de phosphate doncaugmente l'expression urinaire de phosphore et fait baisser laphosphatémie.

VII- Régulation physiologique phosphocalcique

La calcémie est finement régulée par la PTH et la vitamine D.

Lorsque la calcémie ionisée baisse, on a une stimulation de la sécrétion de PTH par les glandes parathyroïdes

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=> la PTH va agir sur l'os en faisant augmenter la résorption osseuse et donc la libération de calcium de l'os. Mais la PTH va aussi agir sur la 1α hydroxylase au niveau tubulaire rénal en formant du calcitriol qui va augmenter l'absorption intestinale de calcium et phosphore et normaliser la calcémie qui avait eu tendance à augmenter.

La phosphatémie est plus finement régulée par le FGF23 et son corécepteur Klotho.

Quand il y a une augmentation de la phosphatémie : il y a stimulation de FGF23 qui va inhiber la synthèse de PTH ainsi que l'1α hydroxylase (donc pas d'activation de la vitamine D) et inhibition des cotransporteurs pour réabsorber du phosphate => perte phosphate.

B. Anomalies du bilan phosphocalcique

I. Hypocalcemie Ca < 2,2 mmol/L

ATTENTION : Une hypoalbuminémie (en cas de syndrome néphrotique par exemple) peut causer une fausse hypocalcémie (calcium total mesuré) alors que le taux de calcium ionisé (régulé) est normal !

Ca(corrigee )= Ca(mesuree) + 0,025 (40 - albuminemie)

Les signes cliniques sont :

– la tetanie musculaire ++ (mains et pieds) → Signe de Trousseau = « signe de la main d'accoucheur » :c'est une tetanie musculaire du membre superieur avec les mains qui s'enroulent (contraction spastique des flechisseurs du carpe, des phalanges et du muscle extenseur des doigts), c'est pathognomonique d'une hypercalcemie. CR : le signe peut s'aggraver ou apparaître en gonflant le brassard à tension.

– des paresthesies ++ (péribuccales) → Signe de Chvostek : c'est une paresthesie peri-buccale. En percutant le coin de la mandibule, on observe une deviation de la bouche (contraction de la joue et de lapartie mediane de la levre superieure).

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– (hypersuadtion, bronchospames, colique hépatique)

– des constipations : les cellules musculaires lisses de l'intestin deviennent plus « paresseuses »

– des crises convulsives partielles/généralisées

– des troubles psychiques (anxiété, dépression, hallucinations)

– hypotension artérielle, insuffisance cardiaque

– œdème papillaire

– Signes de l'ECG : un allongement du segment ST et de l'intervalle QT (dépend de la fréquence cardiaque), des troubles du rythme ventriculaire (en particulier risque de torsade de pointe).

Les etiologies des hypocalcemies sont :

- un deficit en PTH qui est generalement rare mais peut arriver dans le cadre d'une hypoparathyroidie :

• En post opératoire : apres une chirurgie de la thyroide ou d'un adenome parathyroidien +++ ou une parathyroidite auto-immune qui est extremement rare.

Ex: si une parathyroide qui fonctionnait particulierement fort est enlevee, les autres glandes etaient potentiellement mises au repos et donc ne fonctionnent pas fortement juste apres l'operation. On est alors en hypoparathyroidie temporairement.

• auto-immune

• une pseudo-hypoparathyroidie (resistance renale a l'action de la PTH)

• hypocalcémie autosomique dominante (mutation CaSR)

• une hypomagnesemie qui freine la synthese de PTH

• Iatrogène : calcimimétiques : médicaments qui se fixent sur CSR en mimant le calcium donc sont comme des freins pour la PTH => hypocalcémie.

- PTH élevée (adaptée) :

→ un deficit en vitamine D due a

• une carence d'apport/de synthèse surtout de soleil

• carence d'absorption de la vitamine D

• une insuffisance renale avec defaut d'hydroxylation

→ une chelation du calcium : d'un seul coup, il va se precipiter et se chelater, en particulier lors d'une pancreatite aigue ou une lyse tumorale.

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→ iatrogenes : ce sont les traitements par biphosphonates (medicaments donnes contre l'osteoporose toxiques pour les ostéoclastes) ou bien un nouvel anti-ostéoporotique : Dénosumab (Anticorps monoclonal anti-RANK-L). Ils sont contre les ostéoclastes. Ou encore par l'anticoagulation des circuits d'aphérèse (don de plasma ou plaquettes) : on donne du citrate qui va chélater le calcium pour empêcher la coagulation dans les tubulures et à la fin on restitue au patient en lui rapportant du calcium (si on ne redonne pas assez de calcium cela peu causer une hypocalcémie).

II. Hypercalcemie Ca > 2,6mmol/L

Les signes cliniques de l'hypercalcemie sont :

• le plus souvent des troubles digestifs comme l'anorexie, les nausees, les vomissements, constipation (hypomobilité intestinale), pancréatite aiguë

• des troubles musculaires et osseux (faiblesse musculaire, douleurs osseuses)

• des troubles neuro-psychiques tels que l'asthenie, une confusion, le coma. Aux urgences, chez un patient confus ou qui a convulse, il est important de penser a la calcemie.

• Des troubles rénaux : dysfonction tubulaire : l'hypercalcemie peut induire un diabete insipide nephrogenique (syndrome polyuro-polydipsique) on perd beaucoup d'eau en raison de l'effet du CaSR du canal collecteur (voir début cours). Mais ça peut aussi donner une hypovolémie ou une Insuffisance Rénale Aiguë fonctionnelle, lithiase calcique, néphrocalcinose...

• des troubles cardiaques comme l'hypertension arterielle, bradycardie, calcification valvulaires et vasculaires.

• Au niveau ECG : QT raccourci, des troubles du rythme supraventriculaires ou ventriculaires, ascension point J, absence du segment ST , onde T large.

Les etiologies sont :

- Résorption osseuse augmentée :

• Hyperparathyroidie primaire, c'est-a-dire lorsqu'une des parathyroides est devenue adenomateuse ou hyperplasique. Elle n'ecoute plus le signal du CSR et continue a produire du PTH quelque soit la calcemie ionisee.

• Hyperparathyroïdie tertiaire : pendant longtemps le patient a été déficient en vitamine D, hyperphosphatémique , hypocalcémique et a déclenché une hyperparathyroïdie secondaire donc la PTH s'autonomise. Lorsque la calcémie redevient normale mais on ne peut plus freiner cette sécrétion de PTH (IRC).

• Myélome multiple : maladie de la moelle osseuse où un clone de plasmocyte devient cancéreux, se multiplie et fait des trous dans l'os (augmentation de la lyse osseuse)

• Métastases osseuses de cancers solides (ostéolyse)

• Synthèse paranéoplasique de « PTH-related peptide » (PTHrp)

• Thyrotoxicose

• Immobilisation prolongée (résorption osseuse continue mais formation osseuse pas stimulée)

• Maladie de Paget augmente résorption osseuse

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- Absorption digestive de calcium :

• Intoxication iatrogene par la vitamine D ou le calcium

• Hyperproduction endogene de 1-25(OH)2vitD : lymphome, granulomatose (=macrophages peuvent se mettre à avoir une activité 1-alpha-hydroxylase=> auto-intoxication par la vitamine D active)

• Syndrome des buveurs de lait (milk-alcali syndrome) = consommation importante de carbonates de calcium (=alcalin+calcium) ce qui entraîne une charge importante en calcium au niveau digestif et du fait de l'alcalose une baisse de l’excrétion urinaire de calcium.

- Autres causes iatrogenes :

• diurétiques thiazidiques utilisés pour l'HTA (baisse de calciurie)

• lithium (favorise une hyperparathyroïdie)

• L'hypercalcemie hypocalciurique familiale : elle est due à une mutation du CSR par conséquent il n'envoie de messages de freinage de la sécrétion de PTH que pour une calcémie ionisée plus haute que la normale (il est donc moins sensible). C'est une transmission autosomique dominante , la calciurie est basse et c'est une maladie bénigne, mais ATTENTION pour la grossesse : chez le fœtus, risque d'hypocalcémie sévère à la naissance en cas de CaSR non muté (car il a toujours été exposé à une calcémie élevée durant la grossesse).

III. Hypophosphoremie P<0,8 mmol/L

Les signes cliniques de l'hypophosphoremie sont : (rarement symptomatiques)

• le rachitisme si on manque de phosphore chroniquement (défaut minéralisation osseuse)

• une tetanie musculaire, polyneuropathie

• des troubles neurologiques : confusion, crise convulsive

• des troubles musculaires en particulier l'insuffisance cardiaque, les troubles du rythme

• une hemolyse

CR : ces signes cliniques se rapprochent de ceux de l'hypocalcémie mais l'hypophosphorémie est moins vite symptomatique.

Les etiologies sont :

• l'hyperparathyroidie

• une maladie tubulaire proximale renale a l'origine d'une moins bonne reabsorption du phosphate et d'une fuite urinaire de phosphore.

• la denutrition (chez des patients atteints de cancer, d'infection chronique, ayant eu une depression graveet qui n'ont pas mange pendant longtemps avec un manque d'apport de phosphore...) , ou le syndrome de renutrition chez des patients qui ont manque de phosphore et qui ont ete renutris d'un coup (il y a consommation du phosphore par les cellules qui refont du muscle), ou les apports glucoses importantsavec transferts intracellulaires du phosphore : l'insuline fait rentrer le phosphore dans les cellules et peut provoquer une hypophosphoremie.

• iatrogene : lors de la prise de diuretiques, d'anti-acides qui peuvent provoquer une chelation du phosphore dans le tube digestif et empecher son absorption, de medicaments toxiques pour le tubule proximal comme les antiviraux.

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IV. Hyperphosphoremie P > 1,5 mmol/L

Les signes cliniques de l'hyperphosphoremie :

• elle est souvent asymptomatique

• les patients se plaignent parfois de prurit

• le risque ++ en aigu, quand l'hyperphosphoremie est severe, est la precipitation de phosphate de calcium (calciphylaxie) dans les tissus mous et les vaisseaux (en particulier dans la paroi des arteres). Elle se voit aussi en chronique typiquement chez les insuffisants renaux chroniques qui eliminent mal le phosphore dans les urines et sont donc hyperphosphoremiques chroniques. Ils rigidifient et calcifient leurs arteres comme des tuyaux de plomb via le phosphate de calcium.

Elle peut etre liee a :

• une insuffisance renale chronique ou aigue

• une liberation brutale de phosphore qui etait contenu dans les cellules comme lors de :

- syndrome de lyse tumorale

- rhabdomyolyse

- hemolyse

• une hypoparathyroidie

• une cause iatrogene lors d'un surdosage en vitamine D

V. Carence en vitamine D

La carence en vitamine D entraine une hypophosphoremie et une hypocalcemie qui ont pour consequence chez l'enfant le rachitisme, c'est-a-dire des os mal calcifies, mous et deformes.

Chez l'adulte, elle donne l'osteomalacie (deformations moins graves que chez l'enfant) ou « l'os mou » ou la matrice est insuffisamment phospho-calcifiee (augmentation du risque fracturaire chez l'adulte)

VI. Hypervitaminose D (intoxication à la vitamine D)

Il existe 2 facons d'etre intoxique a la vitamine D :

• cause iatrogene lors d'un surdosage en vitamine D par exemple lors d'un traitement par de la vitamineD.

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Stries de Looser-Milkman sur la diaphyse fémorale (adulte)


Cela engendre :

• hypercalciurie (possible lithiase calcique)

• hypercalcémie

• hyperphosphatemie

• auto-intoxication a la vitamine D en particulier dans certaines maladies granulomateuses (sarcoidose, tuberculose) ou les macrophages dans les granulomes se mettent a avoir une activite 1α- hydroxylase comme les cellules tubulaires renales mais de facon non regulee. Cela entraine la fabrication de vitamineD active.

VII. Hyperparathyroidie primitive

L'hyperparathyroidie primitive peut venir d'un adenome ou hyperplasie parathyroidienne (on se met à sécréter trop de PTH sans écouter la calcémie ionisée).

Elle entraine :

• une hypercalciurie : a force de resorber le calcium de l'os, meme si la secretion tubulaire est diminuee ily a toujours beaucoup de calcium dans les urines a l'origine de lithiases calciques. On peut donc classiquement decouvrir des hyperparathyroidies primaires sur des patients qui font des coliques nephretiques a repetition.

• il n'y a pas toujours d'hypercalcemie

• une hypophosphoremie

• une demineralisation osseuse

• la PTH est haute ou anormale par rapport à l'hypercalcemie

Si j'ai une PTH élevée avec une calcémie qui reste dans les valeurs normales ça s'appelle une hyperparathyroïdie.

Le traitement principal consiste en une parathyroidectomie, c'est-a-dire retirer l'adenome parathyroidien avec comme risque post-operatoire immediat l'hypocalcemie. Les patients sont alors bien surveilles et supplementes en calcium quelques jours, le temps que les autres glandes se reveillent et prennent le relais. L'autre solution, par exemple lorsque le patient n'est pas operable dans l'immediat, est de freiner sa secretion en PTH via des «calcimimetiques», des medicaments qui font croire aux CaSR que la calcemie ionisee est tres haute (fixation sur le CaSR et freinage de la PTH).

VIII. Hyperparathyroidie secondaire

On parle d'hyperparathyroidie secondaire quand il y a une cause a cette hyperparathyroidie :

• une hypocalcemie : inhibition de CaSR et favorise la synthèse de la PTH et la prolifération des cellules PTH,

• une carence en vitamine D : le calcitriol ne stimule plus la synthèse de CaSR,

• une hyperphosphatemie (Insuffisance Rénale Chronique) : il y a une rétention de phosphate lié au fait que le rein vieillit et ne répond plus à Klotho.

→ tout cela stimule la sécrétion de PTH.

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Ces anomalies vont stimuler les glandes parathyroides, augmenter le renouvellement osseux, favoriser la demineralisation osseuse et diminuer réabsorption tubulaire du phosphate.

Le traitement consiste a supplementer en calcium ou en vitamine D.

Cas particulier : l'hyperparathyroidie tertiaire (hyperplasie ou adenome autonomises) qu'on observe lors de l'insuffisance renale chronique. On peut eventuellement essayer de la freiner avec des calcimimetiques.

IX. Exces de FGF 23 : rachitisme hypophosphatemique

S'il y a une mutation de FGF 23 ou de genes regulant FGF 23, on a une augmentation du FGF 23 et une hypophophatémie par un diabète phosphaté (fuite urinaire de phosphate). Cela stimule la phosphaturie pour conduire de facon chronique a une hypophosphatemie. Cela a pour consequence un rachitisme hypophosphatemique d'origine genetique.

X. Insuffisance renale chronique (IRC)

Dans l'IRC, lorsque le rein s’abime et vieillit, Klotho (cofacteur indispensable a l'action de FGF 23) s'exprime moins bien. De plus le phosphore est moins bien elimine dans les urines comme pour le sel, le potassium...

L’augmentation du Pi stimule la secretion de FGF23 (phosphaturiant) → inhibe la 1αhydroxylase. Par consequent, la carence en calcitriol active entraine une hypocalcemie et hyperparathyroidie secondaire. Cette progression de l’IRC conduit a une hyperphosphatemie qui va stimuler encore la croissance des cellules parathyroides et la production de PTH. De plus, le FGF23 n’arrive plus a freiner la PTH (du fait d’une diminution de son cofacteur Klotho).

A force, les insuffisants renaux chroniques developpent tous une hyperparathyroidie secondaire et meme quelques fois des adenomes parathyroidiens qui vont s'autonomiser et provoquer une hyperparathyroidie tertiaire. Cette derniere va favoriser la demineralisation de l'os (ostéodystrophie rénale) et la calcification des vaisseaux (médiacalcose vasculaire). Cela participe a la fois au risque de fractures et au risque de maladies cardiovasculaires dues a la calcification vasculaire au niveau des valves, de l'aorte, des axes iliaques.

Durant ce cours, meme si ca semble lassant, la prof a beaucoup beaucoup beaucoup repete certains passages pour qu'on puisse mieux les comprendre et les retenir.

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Place à ma dernière dédicace !!

Petite pub pour le panier bio : venez vous inscrire c'est bon et c'est bio !

De gros bisous à tous les péruviens, au 5V, à l'Asie, aux chocolats de Pâques, à mon tommy, aux raisins lisbonnais, au carpache, à la betterave bio (thomas-victor!), au ski et à toutes ces bonnes choses qui égaillent ma vie ! (non mais cette CM Développement Durable est tellement chtarbée … ^^)

CR : Point culture : dans la mythologie grecque, la déesse Klotho (Κλωθώ signifiant « fileuse ») est une des divinites du destin chargee de tisser le fil de la vie, en effet le gene Klotho est considere actuellement comme undes gènes assurant la longévité...

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