View
105
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Définition Sélection de variants viraux portant des substitutions
amino acidiques responsables d’une diminution d’efficacité antivirale de la molécule par altération de sa cible
Conséquences Echecs thérapeutiques
. Primaires (non-réponse)
. Secondaires (échappements virologiques)
Pawlotsky et al., Gastroenterology 2008, 134: 405-15.
RésistanceRésistance
Durée du traitement
ADN
du V
HB (L
og10
UI/m
L)
0
1
2
3
4
5
6
ALAT (UI/L)
1 Log10
20
100
180
260
Analogues nucléos(t)idique
RésistanceGénotypique
Pawlotsky et al., Gastroenterology 2008, 134: 405-15.
Echap
pemen
t Viro
logiqu
e
Echap
pemen
t Bioc
himiqu
e
Chronologie d’Evolution de la RésistanceChronologie d’Evolution de la Résistance
Rép
licat
ion
vir
ale
Temps
Début du traitement
Variants résistants
Variants viraux sensibles (sauvages)
Zoulim & Locarnini., Gastroenterology 2009, 1371593-1608.
Emergence de la Résistance au Cours du Traitement
Emergence de la Résistance au Cours du Traitement
Variants viraux sensibles (sauvages)
Rép
licat
ion
vir
ale
Temps
Début du traitement
Zoulim & Locarnini., Gastroenterology 2009, 1371593-1608.
Emergence de la Résistance au Cours du TraitementEmergence de la Résistance au Cours du Traitement
Variants résistants
Peut-on détecter des mutants Peut-on détecter des mutants minoritaires avant et pendant le minoritaires avant et pendant le
traitement ?traitement ?
Le pyroséquençage permet de détecter des mutants minoritaires
• Mutants représentant 0.1% de la population virale
• Signification clinique:- Initiation du traitement ?- Adaptation thérapeutique +++- Nécessité d’études prospectives
Facteurs Viraux
Niveau de réplicationImpact des mutations sur le “fitness”
Quasi-espèce viraleDemi-vie des hépatocytes infectés
Facteurs Viraux
Niveau de réplicationImpact des mutations sur le “fitness”
Quasi-espèce viraleDemi-vie des hépatocytes infectés
Facteurs d’Hôte
ObservanceSystème immunitaireEspace de réplication
Activité des protéines kinasesTransporteurs de nucléosides
Facteurs d’Hôte
ObservanceSystème immunitaireEspace de réplication
Activité des protéines kinasesTransporteurs de nucléosides
Facteurs Pharmacologiques
Efficacité antiviraleBarrière génétiquePharmacocinétique
Facteurs Pharmacologiques
Efficacité antiviraleBarrière génétiquePharmacocinétique
RésistanceRésistanceRésistanceRésistance
Zoulim F., Antiviral Res 2004, 64(1): 1-15; Soriano et al., J Antimicrob Chemother 2008, 62(1): 1-4.
Facteurs Influençant la Sélection de Variants Viraux Résistants
Facteurs Influençant la Sélection de Variants Viraux Résistants
Non- ou Faible Observance ThérapeutiqueNon- ou Faible Observance Thérapeutique
• Une des principales causes d’échecs thérapeutiques secondaires
• Responsable de 30% à 50% des échappement virologiques chez les patients infectés par le VHB traités par analogues nucléos(t)idiques dans les essais cliniques
Degertekin and Lok., J Hepatol 2008, 48: 892-894
Fitness ViralFitness Viral
• Définition– Capacité d’une souche virale à se propager dans son environnement
• Résulte de plusieurs facteurs– Capacité intrinsèque du virus de se répliquer– Capacité du virus d’échapper aux défenses de l’hôte– Espace de réplication (hépatocytes dans le cas du VHB)
Ghany and Doo., Hepatology 2009, 49(5): S174-S184.
Impact des Mutations sur le FitnessImpact des Mutations sur le Fitness
Virus sauvage
Virus LAM-résistant (V173L, L180M, M204V)
Virus ETV-résistant(I169T, V173L, L180M, M204V, M250V)
2 3 4 5 60
1
2
3
4
5
pg
AD
N d
u V
HB
/RL
U (
106 )
Jours post-transfection
Tenney et al., Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48:3498–507.
Niveaux de Réplication et RésistanceNiveaux de Réplication et Résistance
Richman, DD. Antiviral Res 1996, 29(1): 31-33; Locarnini et al., Antivir Ther 2004, 9: 679-693.
Déterminer la réponse antivirale Déterminer la réponse antivirale
Les concentrations intracellulaires moyennes d’entécavir tri-phosphate sont environ 50 fois plus élevées que l’IC50 du VHB sauvage1.
Cliniquement, ceci traduit son potentiel antiviral.Réduction du niveau d’ADN VHB2
Patients naïfs de nucléoside AgHBe(+) et AgHBe(-)
1010 1111
1010 99
1010 88
1010 77
1010 66
1010 55
1010 44
1010 1010
Me
dia
n H
BV
DN
A (
Co
pie
s/m
L)
Me
dia
n H
BV
DN
A (
Co
pie
s/m
L)
1010 33
1010 22
2424 3636 4848 727200
n=13
n=27
n=82
n=97
n=144
n=151
n=40
n=87 1010 1111
1010 99
1010 88
1010 77
1010 66
1010 55
101010 44
1010 1010
)
1010 33
1010 22
< 300 copies/mL
Semaines de traitement
2424 3636 4848 727200
n=13
n=27
n=82
n=97
n=144
n=151
n=40
n=87
1. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:902–911.2. Colonno R. ISVHLD 2006; Oral presentation O200
Réd
ucti
on
méd
ian
e d
’AD
N V
HB
(cop
ies/m
L)
Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement par Analogues*
Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement par Analogues*
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
ADV1
10 mgADV2
30 mgLAM3 LdT3 ETV4 TDF5
-3,5
-4,8-5,5
-6,5 -6,9-6,4
*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)
Patients AgHBe-positifs
1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.
Réd
uct
ion
de
l’AD
N d
u V
HB
à 1
an (
Lo
g10
)
Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement par Analogues*
Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement par Analogues*
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
ADV1
10 mgLAM2 LdT3 ETV4 TDF5
-3,7
-4,0
-5,2 -5,0-4,7
*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)
Patients AgHBe-négatifs
1Hepsera [RCP]; 2Sebivio [RCP]; 3Baraclude [RCP]. 4Marcellin et al., AASLD 2007, abstract LB2; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.
Réd
uct
ion
de
l’AD
N d
u V
HB
à 1
an (
Lo
g10
)
Barrière GénétiqueBarrière Génétique
• Définition (stricto sensu)– Nombre de substitutions amino acidiques nécessaires
pour conférer une résistance au médicament
• Classification des analogues nucléos(t)idiques– Molécules à faible barrière génétique– Molécules à haute barrière génétique
Barrière GénétiqueBarrière Génétique
Virus sauvage (sensible)
Virus ADV-résistant
Virus ETV-résistant
Virus LAM- ou LdT-résistant
TDF ???
204 ± 180LAM1
236 +/or 181ADV3
204 ± 80LdT2
1Locarnini et al. J Hepatology. 2006;44:422–31; 3Hepasera [RCP] 3. Lee Y-S, et al. Hepatology. 2006;43:1385–91; 4Guo et al., Antiviral Res 2008, 81(2):180-3; 5Baraclude® [RCP]; Zoulim and Locarnini, Gastroenterology 2009, 137: 1593-1608.
ETV4, 5 204 ± 180 184 or 202 or 250
Profils de RésistanceProfils de Résistance
Résistance à la LAM
Résistance à l’ETV
Résistance à l’ADV rtA181V/T rtN236T
rtV173L rtM204V/I/S
rtM250I/VrtT184S/A/I/L
rtL180M
rtS202G/CrtM204V/I
Résistance à la LdT rtL180M rtM204I/V
rtL80V/I
rtL80V/I
rtL180M
Résistance au TDF rtA181V/T ? rtN236T ?
845 a.a.
Protéine terminale TRANSCRIPTASE INVERSE RNAse H
A B C ED
1 183 349 (rt1) 692 (rt344)
YMDDGVGLSPFLLA
I(G) II(F)
Espaceur
2571 37 47 75 91 163 189 200 210 230 241 24724
rtA181V/T
rtA181V/T
Allen et al. Hepatology. 1998;27:1670-1677. Qi et al. J Hepatol. 2004;40(suppl 1):20-21. Tenney et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-3507. Telbivudine product insert. Lai et al. Gastroenterology. 2005;129:528-536. Schildgen et al. N Engl J Med. 2006;354:1807-1812.
Incidences CumuléesIncidences Cumulées
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1 2 3 4 5
Lai et al., N Eng J Med 1998, 339: 61-68; Lok et al., Gastroenterology 2003, 125: 1714-1722; Zoulim and Locarnini, Gastroenterology 2009, 1593-1608; Marcellin P et al., Hepatology 2009, 50(4): 532A; Heathcote et al., Hepatology 2009, 50(4): 533A.
23%
46%
55%
71%80%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1 2
4%
17%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1 2 3 4 5
0% 3%
11%18%
29%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1 2 3
0% 0%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1 2 3 4 5 6
0,26%
0,5
15%
1,2
46%
1,2
36%
1,2
51%57%
1,2
Patients AgHBe-positifs LAM-R
Po
urc
enta
ge
de
pat
ien
ts
Patients LdT-R Patients AgHBe-négatifs ADV-R
Patients TDF-R Patients ETV-R
Patients naïfsPatients LAM-R
Po
urc
enta
ge
de
pat
ien
ts
0%
Résistances CroiséesRésistances Croisées
LAM LdT ETV ADV TDF
Virus sauvage S S S S S
L180M + M204V R R I S S
M204I R R I S S
A181T/V I/R R S R I
N236T S S S R I
L180M + M204V/I ± T184G ± S202I/G ± M250V
R R R S S
EASL CPG, J Hepatol. 2009, 50(2):227-42; Gastroenterol Clin Biol 2009, 33(6-7):539-54; Zoulim & Locarnini., Gastroenterology 2009, 137: 1593-1608.
Mesure de la charge virale (ADN VHB)
À la semaine 12 puis. Toutes les 12 semaines jusqu’à indétectabilité de l’ADN. Puis toutes les 12 à 24 semaines
À l’aide d’une méthode de PCR en temps réel (seuil de détection < 10 à 15 UI/mL)
Evaluation de la Réponse au TraitementEvaluation de la Réponse au Traitement
Lok et al., Hepatology 2007, 46(1): 254-265; Pawlotsky et al., Gastroenterology 2008, 134: 405-415. EASL Guidelines for management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009; GCB 2009; Ghany and Doo., hepatology 2009, 49(5): S174-S184
EASL Guidelines for management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009; GCB 2009.
Réponse VirologiqueADN du VHB indétectable par une méthode de PCR en temps réel 48 semaines après le début du traitement
Non-réponse primaireDiminution de <1 Log10 de l’ADN du VHB 12 semaines après le début du traitement
Réponse virologique partielleDiminution >1 Log10 de l’ADN du VHB mais >10-15 UI/mL 24 ou 48 semaines après le début du traitement
Echappement virologiqueAugmentation confirmée >1 Log10 de l’ADN du VHB par rapport au nadir ou un ADN du VHB détectable
Résistance génotypique
Sélection de variants viraux portant des substitutions amino acidiques responsables d’une diminution d’efficacité antivirale de la molécule par altération de sa cible
Définitions
Indications Eventuelles Patients avec une réponse virologique partielle
. ADN du VHB >10 - 15 UI/mL 24 semaines après le début du traitement par analogues modérément puissants ou avec une faible barrière génétique (LAM, LdT)
. ADN du VHB >10 - 15 UI/mL 48 semaines après le début du traitement par analogues puissants ou avec une barrière génétique élevée (ETV, TDF) ou avec une émergence retardée de la résistance (ADV)
Patients avec un échappement virologique
Tests de Résistance GénotypiqueTests de Résistance Génotypique
EASL Guidelines for management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009; GCB 2009.
Prise en Charge de la RésistancePrise en Charge de la Résistance
Résistance Options thérapeutiques
Lamivudine Ajouter TDF (ou ADV si TDF non disponible)
Adéfovir
Remplacer par TDF et ajout d’un second traitement sans résistance croisée
- Si présence de la substitution N236T, ajouter LAM, Ldt ou ETV ou remplacer par TDF+FTC (Truvada®)
- Si présence de la substitution A181T/V, ajouter ETV ou remplacer par TDF+FTC (Truvada®)
Entécavir Ajouter TDF
Telbivudine Ajouter TDF
Ténofovir
La résistance au ténofovir n’a pas encore été décrite.
Il est recommandé d’effectuer un génotypage et un phénotypage dans un laboratoire spécialisé pour déterminer le profil de résistance croisée.
ETV, Ldt, LAM ou FTC pourraient être ajoutés
EASL Guidelines for management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009; GCB 2009.
Prise en Charge de la RésistancePrise en Charge de la Résistance
– En cas de résistance avérée, l’addition d’une seconde molécule sans résistance croisée avec la première est la seule option thérapeutique (stratégie "Add-on")
– La tolérance à long terme n’est pas connue pour toutes les combinaisons
EASL Guidelines for management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009; GCB 2009.
Prévention de la RésistancePrévention de la Résistance
• La résistance du VHB peut être retardée ou évitée– En utilisant en première intention une molécule puissante avec une barrière génétique à la résistance élevée
. Entecavir
. Tenofovir
– En optimisant l’observance
– En mesurant tous les 3 à 6 mois la charge virale par une méthode sensible (PCR en temps réel, LLOD 10 - 15 UI/mL)
– En utilisant une combinaison thérapeutique si la charge virale ne se négative pas à S48
EASL Guidelines for management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009; GCB 2009.
ConclusionsConclusions
Analyse de la charge virale sérique par PCR quantitative Tests sensibles, seuil de détection à 10 UI/mL Tests avec une gamme étendue de détection Surveillance tous les trois mois
Effet antiviral initial Efficacité antivirale
Viro-suppression complète Détection d’une viro-suppression insuffisante Détection précoce d’un échappement virologique
Tests génotypiques En cas d’échappement virologique Permettent d’adapter le traitement au variant majoritaire
Adaptation précoce des traitements En fonction du profil de résistance croisée des molécules antivirales
Recommended