Bernuau Hepatites A Virus Peu Hepatotropes

Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes

Jacques Bernuau

Hôpital Beaujon, Clichy

Virus non ou peu hépatotropes : quels virus ?

• non - A

• non - B ( non - D)

• non - C

• non - E

Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes

• physiopathologie

• herpes virus

• virus non herpétiques

Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie Ia

• virus très cytopathogènes

Herpesvirus (très) cytopathogèneset maladies hépatiques aiguës

+(+)

+

nécrose H

nécrose H

+ / ++

+ / ++

VZV

Adenovirus

+++nécrose H+++HSV2

+++nécrose H+++HSV1

IHAlésions hépatiques

tropismehépatocytaire

virus

Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie Ib

• virus très cytopathogènes

• infection infra-clinique très fréquente

• manifestations cliniques initialesnon spécifiques (+++ fièvre)

• manifestations hépatiques inconstantes,le plus souvent infra-cliniques

• exceptionnellement, hépatite aiguë sévère, voire insuffisance hépatique aiguë

Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie II

• virus faiblement cytopathog ènes

• infection infra-clinique très fréquente

• manifestations cliniques initialesnon spécifiques (+++ fièvre)

• manifestations hépatiques inconstantes,le plus souvent infra-cliniques

• exceptionnellement, hépatite aiguë sévère, voire insuffisance hépatique aiguë

Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope et faiblement cytopathogène :

physiopathologie III

Question : comment une h épatite aigu ë sévère ou une insuffisance hépatique aigu ë peut-elle se développer au cours d ’une infection par un virus peu ou pas hépatotrope et faiblement cytopathog ène ?

Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie IV

cofacteurs d’agression hépatique aiguë

. effet cytopathogène par de lamultiplication virale (immunosuppresseurs, autres ??) (HSV, VZV, adenovirus)

. syndrome d’activation des macrophages .

. ischémie hépatique par envahissement sinusoïdal par des cellules malignes viro-induites(lymphomes EBV induits)

. hépatotoxicité des médicaments (contemporains)

Rôles possibles des médicaments dans les hépatites aiguës dues à un virus non ou peu

hépatotrope : physiopathologie V

. aspirine, AINS inhibition mitochondriale (Σ Reye)

. immunosuppresseurs augmentation de lamultiplication virale

. paracétamol *, AINS, hépatocytoxicitéherbes m édicinales

* même à doses normales, mais prolongées (> 5-7 jours) , etsurtout chez les consommateurs chroniques d’alcoo l

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Watkins, P. B. et al. JAMA 2006;296:87-93.

Serum Alanine Transferase vs Time on Study

Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes

• physiopathologie

• herpes virus

• virus non herpétiques

Herpesvirus : classification et tropisme cellulaire

B+++ (ORL)• EBV

B?� HHV8

T CD4?� HHV7

T CD4+� HHV6

• herpes virus humains

++++• CMV

non+++� VZV

non+++� HSV2

non+++� HSV1

• Herpes simplex

lymphocytesCellules épithélialesvirus

Herpesvirus et maladies hépatiques

±inflammation-EBV

???HHV8

???HHV7

+nécrose H+HHV6

?inflammation+CMV

+nécrose H+ / ++VZV

++nécrose H+++HSV2

++nécrose H+++HSV1

IHAlésions hép.tropisme hépatiquevirus

Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2

• rarissime (par rapport à VHA et VHB) , mais curable

• maladie due à l’effet cytopathogène viral, donc sensible au traitement antiviral

• malades objectivement immunodéprimés ou « normaux » !!

• primo-infection ou réactivation

• mauvais pronostic si IHA

Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2

• symptômes:

� terrain : immunodéprimé (chimiothérapie, corticoïdes..), femme enceinte, nouveau-né,

sujet en apparence normal

� fièvre > 38°5 C (malgré antipyrétiques) (90%)

� transaminases > 50 N, bilirubine < 100 µmol/L

� leucopénie inconstante

� éruption vésiculeuse très inconstante

Diagnostic� la suspicion clinique * suffit pour traiter

� sérologies : non (peu) contributives

� isolement viral (sang, foie) : PCR

� histologie h épatique� nécrose hépatocytaire focale non systématisée

� noyau globuleux, inclusions

� infiltration inflammatoire variable (+++ modérée ou absente si nécrose étendue )

* surtout si contexte herpétique ( partenaire, enfant )

Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2

• Si hépatite herp étique suspectée� acyclovir IV en urgence

• diagnostic différentiel : hépatite A• si diagnostic écarté , arrêt de l’acyclovir• si diagnostic confirmé

� efficacité possible: guérison sans séquelles� mortalité élevée (50%) si forme sévère

– insuffisance hépatique– terrain

� transplantation urgente : rarissime (et mauvais résultats)

Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2

Hépatite aiguë due à VZV I

• chez l’adulte, rarissime (par rapport à VHA et VHB) , mais curable

• maladie due à l’effet cytopathogène viral, donc sensible au traitement antiviral

• même raisonnement que pour HSV

• absence possible de toute éruption +++++

• mauvais pronostic si IHA

Hépatite aiguë due à VZV II

• diagnostic précoce +++

- contexte contaminant (enfant malade)

- fièvre > 38°5 C + douleur épigastrique sans cause

• consommation fréquente de paracétamol

• hôpital (vite) , acyclovir IV

• Beaujon (en 10 ans) : 5 cas, 2 DC

Hépatites à CMV: immunocompétents

< 5 %Ictère

15-20 %Hépatomégalie

30 %Splénomégalie

20 %Éruption cutanée

30 %Pharyngite70 %Adénopathies30-50 %Myalgies

> 95 %Fièvre

Formes asymptomatiques > 95%

Hépatites à CMV: immunocompétents

< 1%Prothrombine �

15%Bilirubine �

75%Gamma GT > N

60%Phosphatases alc. > N

90%Aminotranférases > N

> 95% Prévalence

Hépatites à CMV: immunocompétents

+• lésions des cellules biliaires

±– inclusions virales

+– nécrose

• lésions hépatocytaires

++• granulomes

+++• infiltrats mononucléés

Lésions hépatiques

Hépatites à CMV : diagnostic s

±� immunohistochimie

non indispensable� histologie hépatique

• Hépatite à CMV

( > 48 heures )� ( virémie CMV )

� PCR

• Infection active

• prévalence élevée : 30-70%• 3 problèmes particuliers

1. réplication asymptomatique2. diagnostic des lésions tissulaires

3. prévention chez les séronégatifs

Hépatites à CMV : immunodéprimés (sujets allogreffés)

1. virémies asymptomatiques2. fièvre, anomalies des tests hépatiques3. date de survenue

• > 10 jours

4. facteurs de risque• donneur CMV + / receveur CMV –• sérum anti-lymphocytaire

5. association à un rejet chronique (relation de causalité incertaine)

6. prévention : valaciclovir / ganciclovir7. traitement curatif : ganciclovir

Hépatites à CMV: immunodéprimés

Hépatite à EBV: manifestations

EBNA +

PCR sérum et foie

étendue (50%)

cause du DC (40%)

10MNI fatale

EBNA +discrète12-25MNI aiguëbénigne

DiagnosticNécrose hépatocytaire

Âge moyen

maladie

Markin RS, Liver 1994;

Foie et EBV : syndromes lymphoprolifératifs (SLP) liés à EBV

+possible *lymphome malin non hodgkinien

+rareSLP post -transplantation

+oui(DC 50%)

SLP lié à l’X

génome

EBV

nécrose hépatique

maladie

* infiltration massive du foie par des lymphocytes, ischémie

Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes

• physiopathologie

• herpes virus

• virus non herp étiques

Virus non herpétiques à ADN

• Adénovirus

� hépatite clinique exceptionnelle

� enfants après greffe de mo ëlle

� IHA rarissime (ribavirine ?)

• Parvovirus B19

� pas de multiplication intra-hépatocytaire

� hépatite clinique et IHA exceptionnelles

� anémie aplastique possible

Hépatites fulminantes et parvovirus B19

9 - ??9 - ??4 - ???fièvre-paracétamol

4 / 05 / 0-. après TH

1 / 41 / 34 / 0 *survie / décès

. sans TH

37246154bilirubine (µmol/L)

107415317170ALAT

9/99/93/4encéphalopathie

6/97/90ictère

174122âge moyen (mois)

Autres(n=9)

VHA(n=9)

Parvo B19(n=4)

manifestations

Sokal et al: Lancet 1998 * tous listés pour TH urgente

Virus non herpétiques à ARN

H. cellules géantes ?

oui• paramyxovirus

oui

non *exceptionnelle

oui

peu (seul)pas/peu (seul)

• flavivirus - fièvre jaune- dengue

• alphavirus - chikungunya

exceptionnelle?• coxsackie

IHANécrose hépatocytaire

virus

* défaillance multiviscérale souvent associée

Hépatites aiguës associées aux infections par Arbovirus (ARN) Ia

• Dengue ( flavivirus )

� maladie du voyageur

� traitement recommand é (OMS) : paracétamol

� cause fréquente d ’IHA (Asie, Antilles) ( NAC)

Acute severe hepatitis and IgM + antibody to dengue fever virus

28 year woman, 6 days afterreturning from India ; fever

(40°C) and headaches ; paracetamol, 3 g daily, 4 days

on admission, serumALT > 100xN , factor V 50%, no clinicalencephalopathy ; IgManti-dengue virus +

IV N-acetylcysteinerecovery

Hépatites aiguës associées aux infections par Arbovirus (ARN) Ib

• Dengue

• Chikungunya (alphavirus)

• Fièvre jaune (vaccination préventive))

� jungle, mais aussi banlieues (Asie, Amér. Sud)

� paracétamol (et alcool …)

� IHA et Insuffisance rénale aiguë

Chikungunya virus epidemic in Saint Benoit, La Réunion Island : an epidemiologic study of a

cluster of acute liver diseases

J. Bernuau 1, W. Rakotoarivonina 2, M. Weber 2,Y. Jacques-Antoine 2, M. Lemarinel 2, F. Binois 3,

S. Massoulier 4, Asselah T 1, A. Abergel 4

1. Liver Unit, Hopital Beaujon, Clichy, France 2. Saint Benoit Clinic, Saint Benoit, La Réunion, Fra nce

3. CH, Saint Benoit, La Réunion, France4. Hepatogatroenterology, Clermont- Ferrand, France

In : Liver International, 2006 (abstract)

Taux Taux Taux Taux éééélevlevlevlevéééés des des des de

. alcoolisme. alcoolisme. alcoolisme. alcoolisme

. diab. diab. diab. diabèèèètetetete

. ob. ob. ob. obéééésitsitsitsitéééé

. HTA. HTA. HTA. HTA

800 000800 000800 000800 000habitantshabitantshabitantshabitants

The Saint Benoit study : patients withs-AT > 20 N (Jan. – Feb. 2006) I

• mean age, 60 ; males (13 / 24) 54 %• CHIK infection (13/16) 76 %• recent ingestion of paracetamol 70 %

(therapeutic doses prior to admissionfor several days, overdose in few )

• chronic alcohol drinkers 41 % • chronic cardiovascular disease 41 %

The Saint Benoit study : acute hepatic failure and deaths (Jan. – Feb. 2006) II

• 6/24 (clinical encephalopathy, 25 %s-AT > 4 000 U/L, Pro. Ratio < 40%)

• shock , 5/6 21 %• fatality rate , 11/24 46 %• fatal acute hepatic failure, 4/6 * 66 %• fatalities with Chik infection, 3/10 33 %

* cirrhosis, 1 / 6

Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes

Conclusion I

Toute maladie virale aiguëinitialement fébrile, est « traitée »par hydratation (parfois insuffisante) et antipyrétique,

avant tout le paracétamol.

Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes

Conclusion II

Quand une hépatite aiguë sévère, voire une insuffisance hépatique aiguë avec encéphalopathie clinique, complique une infection par un virus non ou peu hépatotrope, la responsabilité du paracétamol doit toujours être envisagée et conduire à l’administration , par voie IV, de N-acétylcystéïne .

Hépatites fulminantes de cause indéterminée : rôle des herpesvirus*

10%4%EBV

00HHV6

13%6%CMV

00VZV

00HSV2

00HSV1

TransplantésHF non A-non E(n = 50)

Présence de génome viral dans le foie

* Mason et al. Hepatology 1996; 24: 1361-65