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La maladie de Parkinson représente la seconde cause d’atteinte neurodégénérative de l’adulte derrière la maladie d’Alzheimer. Malgré les progrès des connaissances accomplis au cours des dernières années, ceux-ci restent insuffisants par rapport aux attentes des patients et des professionnels de la santé dans plusieurs domaines : identification de ses causes, fiabilité du diagnostic précoce, prise en charge clinique, et l’efficacité des voies thérapeutiques. Dans cet exposé, nous examinerons comment les dernières avancées médicales et scientifiques, respectivement dans le domaine de la neuroimagerie et des cellules souches pluripotentes humaines, permettront d’apporter des réponses pertinentes à ces attentes.
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Quoi de neuf, Docteur ?
Laurence BORGS, GIGA-Neurosciences Gaëtan GARRAUX, Centre de Recherches du Cyclotron
La maladie de Parkinson : avancées médicales et scientifiques
Avec le soutien de :
Nouveaux marqueurs neuroradiologiques
de la maladie de Parkinson
Gaëtan Garraux
MoVeRe www.movere.org
Epidém(iolog)ie de la maladie de Parkinson
Prévisions du nombre de pa@ents dans 40 ans
Bach et al. Mov Disorders 2011
Lang & Lozano (1998) N Engl J Med. 339:1044-‐53
Perte de neurones pigmentés (locus niger)
Agrégats protéiques intracellulaires
Phosphoryla@on Ubiqui@na@on N-‐Term Acetyla@on Sumoyla@on
Nitra@on Glycosyla@on
Interac/ng proteins PTM
Source: S. Wislet
Stades de propaga@on des agrégats (α-‐synucléine)
1) Psychologiques & cognitifs: ex: troubles planification, dépression, anhédonie, anxiété
2) Troubles du sommeil et de l’éveil:
ex: insomnie, RBD, fatigue, accès de somnolence diurne 3) Troubles dysautonomiques:
impuissance érectile, hypotension artérielle constipation
4) Troubles sensitifs et sensoriels:
douleurs musculaires, ostéoarticulaires (épaule gelée), paresthésies, hyposmie
Symptômes non-moteurs
1) Critères d’inclusion = Parkinsonisme = Bradykinésie + rigidité ou tremblement ou troubles de la posture
2) Pas de d’autre cause décelée à l’anamnèse, à l’examen médical ni lors des éventuels examens complémentaires 3) Au moins 3 des éléments suivants:
tremblement de repos, symptômes progressifs, début unilatéral, asymétrie des signes cliniques, bonne réponse aux médicaments (L-‐dopa) > 5ans, dyskinésies induites les médicaments (L-‐dopa), évolu@on > 10 ans
Critères diagnostiques (UKPDSBB)
Incertitude diagnostique (1)
15 % des pa@ents chez qui un médecin avait diagnos@qué la maladie ne remplissent pas en réalité les critères UKPDSSB 19 % de pa@ents qui ont déjà consulté un médecin et qui ont la maladie de Parkinson selon les critères UKPDSSB n’ont pas été diagnos@qués
Schrag et al. 2002 JNNP 73 529
Incertitude diagnostique (2)
Durée moyenne d’évolu@on entre symptômes d’appel et diagnos@c ini@al: 1,5 ans (0-‐7 ans) 100 pa@ents consécu@fs pour lesquels le diagnos@c final est une maladie de Parkinson selon UKPDSBB è 10 diagnos@cs erronés (6 MSA, 2 PSP, 1 PEP, 1 VP) à l’examen post-‐mortem (meilleur scénario). Diagnos@c ini@al de maladie de Parkinson chez 36% des pa@ents chez lesquels le diagnos@c final n’est pas la maladie de Parkinson. Chez ces pa@ents, révision du diagnos@c après 5 ans ½ d’évolu@on en moyenne (parfois après > 10 ans d’évolu@on) Hughes et al. 2001 Neurology 57: 1497
Hughes et al. 2002 Brain 125: 862-870.
1. Aide au diagnos@c 2. Aide au diagnos@c différen@el
Objec@fs de l’imagerie médicale
Visualisa@on de l’aneinte nigro-‐striée:
1. Dénerva@on dopaminergique progressive du striatum
2. Perte neuronale au niveau du locus niger
Objectif 1: aide au diagnostic
Tomographie à émission de positons
N MP
TEP à la 18F-DOPA
N, TE, … Maladie de Parkinson
TEP (« PET scan ») à la 18F-DOPA
Jokinen et al. 2009. J Nucl Med 50:893–899
TEP à la 18F-‐DOPA: parkinson vs. N
PD MSA CBD CBD
TEP à la 18F-‐DOPA -‐ parkinsonisme
Visualisa@on de l’aneinte nigro-‐striée:
1. Dénerva@on dopaminergique progressive du striatum
2. Perte neuronale au niveau du locus niger
Objectif 1: aide au diagnostic
Perte de neurones pigmentés (locus niger)
1
1
IRM conven@onnelle MP: normale
a b c d
SN
RN
SN
10 mm
SN
IRM anatomique haute résolution
IRM anatomique haute résolution (matière grise)
Sans transfert de magné@sa@on
Avec transfert de magné@sa@on
IRM "neuromélanine": individu N
IRM "neuromélanine": H (1937) tbt main droite
1. Aide au diagnos@c 2. Aide au diagnos@c différen@el
Objec@fs de l’imagerie médicale
Olanow et al. 2009 Neurology 72 (Suppl 4): S1-‐S136
PD MSA CBD CBD
TEP à la 18F-‐DOPA -‐ Parkinsonisme
MP MSA-‐P
TEP au 18F-‐tropapride
Bakay et al. 2011
TEP au 18FDG: anomalies cor@cales
TEP au 18FDG: anomalies sous-‐cor@cales
TEP au 18FDG: anomalies sous-‐cor@cales
TEP au 18F-‐FDG: anomalies cor@co-‐sous-‐cor@cales
z=0 z=20 z=40 x=0
PD v
s. A
PS
L
Classifica@on automa@que des PET scans
Garraux et al. en révision
Classifica@on automa@que des PET scans
Classifica@on
automa@que
Diagnos@c final
PD APS
PD 39 (93) 13 (17)
APS 3 (7) 65 (83)
Garraux et al. en révision
Classifica@on
visuelle
Diagnos@c final
PD APS
PD 27 (64) 3 (4)
APS 15 (36) 75 (96)
Classifica@on automa@que des PET scans
Garraux et al. en révision
IRM fonc@onnelle: mesure non-‐invasive du débit
Conclusions
Nouvelle lecture neuroradiologique des anomalies cérébrales: -‐étape d’acquisi@on des images : u@lisa@on nouvelles modalités d’imagerie visualisa@on du locus niger par IRM (aide au diagnos@c) -‐étape analyse des images: reconnaissance de nouveaux mo@fs « discriminants »
Futur:
Combinaison avec des informa@ons clinimétriques quan@@a@ves biologiques (géné@que, protéomique,…)
Combinaison de plusieurs modalités d’imagerie (IRM)
Valida@on ?
Stades moteurs
Stade « prémoteur »
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